Pemfigoid membran mukosa okular (ocular mucous membrane pemphigoid, disingkat OCP) adalah penyakit autoimun bulosa kronis progresif yang disebabkan oleh autoantibodi terhadap komponen adhesi membran basal epitel mukosa termasuk konjungtiva. Pemfigoid membran mukosa (mucous membrane pemphigoid, MMP) adalah kelompok penyakit sistemik yang menyerang beberapa mukosa seperti mulut, permukaan mata, nasofaring, laring, esofagus, dan genitalia, dan yang memiliki lesi mata disebut pemfigoid okular atau pemfigoid sikatrikial okular (ocular cicatricial pemphigoid). Kasus tanpa lesi kulit tidak jarang.
Dalam oftalmologi, OCP dianggap sebagai penyakit representatif dari epiteliopati korneokonjungtiva sikatrikial dengan penipisan sel punca epitel kornea, dan mengalami perkembangan bertahap dari konjungtivitis kronis menjadi perlekatan palpebra ke bola mata, dan akhirnya keratinisasi kornea.
Penyakit ini jarang. Survei pengawasan di Inggris melaporkan insidensi tahunan konjungtivitis sikatrikial sekitar 1,3 per juta orang, dan prevalensi OCP diperkirakan sekitar 1 per 10.000 hingga 50.000 orang 5). Sering terjadi pada lansia usia 60–80 tahun, rasio pria:wanita sekitar 1:2, lebih banyak pada wanita 5). Frekuensi lesi mukosa terbanyak adalah mulut sekitar 85%, mata sekitar 65%, dan sekitar 50% pasien OCP memiliki lesi ekstraokular seperti mulut dan kulit 2).
Penyakit ini dimulai secara tersembunyi sebagai konjungtivitis kronis bilateral, dan periode sakit sering berlangsung dari beberapa tahun hingga lebih dari satu dekade. Pada tahap awal, hanya gejala konjungtivitis non-spesifik yang muncul, sehingga sering diobati dalam jangka panjang sebagai konjungtivitis alergi, konjungtivitis kronis, atau mata kering. Anamnesis yang cermat dengan mempertimbangkan penyakit ini dan evaluasi temuan slit-lamp sangat penting untuk diagnosis dini dan perbaikan prognosis fungsi visual.
Gambaran Umum Pemfigoid Membran Mukosa (MMP)
Organ target: Mukosa dengan epitel skuamosa berlapis di seluruh tubuh, seperti mulut, permukaan mata, nasofaring, laring, esofagus, dan genitalia
Lesi kulit: Sering tidak menyertai. Erosi dan jaringan parut lebih menonjol daripada bula
Usia onset: 60-80 tahun. Dominasi wanita
Komplikasi sistemik: Disfagia akibat stenosis esofagus, stenosis laring dapat mempengaruhi prognosis hidup 2)
Karakteristik Pemfigoid Membran Mukosa Okular (OCP)
Esensi lesi mata: Konjungtivitis kronis bilateral dan jaringan parut konjungtiva progresif
Tujuan patologis: Sumbek, penipisan sel punca epitel kornea, dan keratinisasi permukaan mata
Keterlibatan ekstraokular: Sekitar 50% disertai keterlibatan lokasi lain seperti mulut dan kulit 2)
Perkembangan tersembunyi: Sering tanpa gejala dalam waktu lama, dan dapat ditemukan saat penurunan penglihatan 2)
Pemfigoid Membran Mukosa (MMP) adalah istilah umum untuk penyakit bula autoimun yang menyerang beberapa mukosa seperti mulut, mata, nasofaring, laring, esofagus, dan vulva. Yang memiliki lesi mata disebut Pemfigoid Okular (Pemfigoid Sikatrik Okular, OCP). OCP dapat terbatas pada mata saja atau disertai lesi ekstraokular seperti mulut dan kulit, dengan sekitar 50% kasus memiliki lesi ekstraokular 2). Karena lesi kulit sering tidak mencolok, dokter mata sering kali yang pertama mencapai diagnosis.
Pada tahap awal, keluhan utama adalah kongesti konjungtiva kronis, rasa kering, sensasi benda asing, rasa terbakar, dan lakrimasi. Gejala-gejala ini resisten terhadap terapi mata kering biasa, dan jika berlangsung lama, menjadi petunjuk untuk mencurigai penyakit ini 1). Pada kasus lanjut, ditambahkan gangguan gerakan mata akibat symblepharon, ketidakmampuan menutup kelopak sepenuhnya, gejala iritasi kornea akibat trikiasis, serta penurunan visus akibat kekeruhan kornea atau invasi epitel konjungtiva.
Perjalanan penyakit ini bersifat insidious, dapat berlangsung tanpa gejala dalam waktu lama, dan kadang baru ditemukan saat terjadi penurunan visus 2).
Untuk menilai derajat keparahan, digunakan klasifikasi Foster (klasifikasi Tauber-Foster modifikasi). Dimulai dari konjungtivitis kronis stadium I, pemendekan forniks inferior stadium II, symblepharon dan invasi vaskular kornea stadium III, serta keratinisasi permukaan okular stadium IV 2).
| Stadium | Temuan Utama |
|---|---|
| Stadium I | Konjungtivitis kronis, Rose bengal positif (gangguan musin), fibrosis subepitel konjungtiva |
| Stadium II | Pemendekan forniks inferior (A-D: penilaian progresi dalam kelipatan 25%) |
| Stadium III | Symblepharon, invasi vaskular ke kornea, trikiasis, penurunan sekresi air mata |
| Stadium IV | Keratinisasi permukaan okular, ankiloblefaron, kekeringan berat, perubahan kulit pada kornea |
Pada tahap awal, bekas luka berupa garis atau bercak putih seperti jaringan tendon diamati pada konjungtiva palpebra. Seiring perkembangan penyakit, terjadi pemendekan forniks konjungtiva, hilangnya Palisades of Vogt (POV), invasi epitel konjungtiva ke kornea, obstruksi duktus lakrimalis, hilangnya sel goblet konjungtiva, dan mata kering berat akibat hilangnya kelenjar Meibom. Selama eksaserbasi akut, dapat terjadi defek epitel persisten yang luas.
Secara histologis, ditemukan fibrosis stroma konjungtiva, hilangnya sel goblet sepenuhnya, dan metaplasia skuamosa 1). Hilangnya sel goblet berarti hilangnya fungsi sekresi musin konjungtiva, yang secara signifikan mengganggu stabilitas lapisan air mata. Selain itu, destruksi kelenjar Meibom menyebabkan hilangnya lapisan lipid, meningkatkan penguapan air mata dan menghasilkan mata kering evaporatif berat.
Sebagai komplikasi mukosa sistemik, perlu dievaluasi lesi mulut seperti gingivitis deskuamatif dan lesi bulosa, lesi esofagus yang menyebabkan disfagia, serta lesi laring dan trakea yang menyebabkan suara serak dan kesulitan bernapas. Stenosis laring merupakan faktor penentu prognosis yang memerlukan pengamanan jalan napas, dan koordinasi darurat dengan THT diperlukan pada pasien dengan gejala pernapasan 2). Stenosis esofagus menyebabkan disfagia dan malnutrisi, dan evaluasi endoskopi oleh gastroenterologi serta dilatasi balon jika perlu dipertimbangkan. Lesi kulit sering muncul sebagai eritema sikatrik atau perubahan atrofi daripada bula, dan cenderung terjadi di kepala, wajah, dan leher.
Pemfigoid mukosa mata adalah penyakit autoimun (rincian patofisiologi di bagian 6). Faktor risiko termasuk usia lanjut, jenis kelamin perempuan, dan riwayat penyakit autoimun lain. Pemicu pasti belum diidentifikasi, namun infeksi atau paparan obat didiskusikan berperan dalam memecah toleransi imun. Asosiasi dengan HLA-DQB1*0301 telah dilaporkan dalam studi luar negeri, menunjukkan kontribusi predisposisi genetik.
Secara klinis, penting untuk membedakan penyakit lain yang menyebabkan konjungtivitis sikatrik. Karena penyakit yang tercantum di bawah berbeda dalam patofisiologi dan pengobatan, penyebab harus dipersempit pada kunjungan pertama.
Penyakit Autoimun dan Inflamasi yang Perlu Dibedakan
Sindrom Stevens-Johnson / Nekrolisis Epidermal Toksik: Gangguan mukokutan akut akibat reaksi obat. Dibedakan berdasarkan riwayat demam dan ruam kulit generalisata.
Penyakit Graft-versus-Host (GVHD): Terjadi setelah transplantasi sel punca hematopoietik. Pada kasus sinekia berat dan progresif, pertimbangkan kemungkinan OCP 4).
Sarkoidosis: Konjungtivitis granulomatosa non-kaseosa yang dapat menyebabkan sikatrik. Telah dilaporkan sebagai penyakit yang meniru OCP 3).
Liken planus / Penyakit kulit bulosa IgA linear: Memerlukan evaluasi dermatologis.
Penyakit Eksogen yang Perlu Dibedakan
Pemfigoid okular pseudodrug-induced: Penggunaan jangka panjang obat glaukoma (misalnya latanoprost, timolol, brinzolamid) adalah contoh tipikal. Membaik dengan penghentian obat 7).
Trauma kimia dan luka bakar: Trauma alkali sangat parah.
Infeksi: Trakoma adalah penyebab utama di negara berkembang. Di negara maju, kasus berat keratokonjungtivitis adenovirus.
Iatrogenik: Riwayat operasi mata dengan insisi konjungtiva
Temuan peradangan kronis pada epitel kornea dan konjungtiva bilateral yang berkembang perlahan menjadi jaringan parut sangat menunjukkan OCP. Terutama pada lansia, khususnya wanita, jika ditemukan trikiasis atau entropion, evaluasi dengan cermat adanya pemendekan forniks konjungtiva dan simblefaron.
Pada anamnesis, tanyakan secara rinci riwayat trauma mata, infeksi mata, serta riwayat penggunaan obat tetes mata dan obat oral saat ini dan sebelumnya. Selain itu, lakukan tinjauan sistemik terhadap lesi mukosa mulut, nasofaring, laring, esofagus, dan kulit, dan jika perlu, lakukan koordinasi dengan departemen dermatologi, THT, gastroenterologi, dan reumatologi 2).
Pilar diagnosis definitif adalah biopsi konjungtiva. Sampel diambil dari konjungtiva bulbar inferior, dan dilakukan pemeriksaan histopatologi pada spesimen yang difiksasi formalin serta imunofluoresensi langsung (DIF) pada spesimen yang difiksasi dengan larutan Michel secara bersamaan 5).
Temuan DIF positif untuk OCP adalah deposisi linier IgG, IgA, IgM, dan komplemen C3 di sepanjang membran basal epitel konjungtiva 5). Namun, DIF tidak jarang memberikan hasil negatif palsu. Penyebabnya dapat berupa fase istirahat penyakit, hilangnya membran basal sepenuhnya pada stadium akhir, ketidaktepatan lokasi pengambilan sampel, atau variasi lokal respons imun. Pada kasus yang secara klinis sangat dicurigai OCP, penyakit tidak boleh dikesampingkan meskipun DIF negatif, dan sensitivitas dapat ditingkatkan dengan biopsi berulang termasuk biopsi ulang dari mata kontralateral 4,5).
| Penyakit | Kunci diagnosis banding |
|---|---|
| Pemfigoid sikatrikial okular (OCP) | Bilateral, progresi lambat, deposisi linear imunoglobulin pada membran basal di DIF, positif antibodi anti-BP180/laminin 332. |
| Sindrom Stevens-Johnson | Awitan akut akibat reaksi obat, riwayat demam dan ruam sistemik. |
| OCP semu akibat obat | Riwayat penggunaan jangka panjang obat toksik epitel seperti tetes mata antiglaukoma. Membaik setelah penghentian obat penyebab 7). |
| Penyakit graft-versus-host kronis (cGVHD) | Riwayat transplantasi sel punca hematopoietik. Namun, pada kasus perlengketan berat, perhatikan kemungkinan koinsidensi dengan OCP 4). |
| Sarkoidosis | Bahkan dengan ACE/lisozim normal, sarkoidosis tetap dalam diagnosis banding, dan imunofluoresensi negatif berguna untuk menyingkirkan OCP 3). |
Pemeriksaan DIF tidak sepenuhnya sensitif, dan ada beberapa faktor yang menyebabkan hasil negatif palsu. Penyebab utamanya meliputi: fase tidak aktif penyakit, kasus di mana membran basal telah hilang sepenuhnya pada tahap akhir, area pengambilan sampel yang memiliki aktivitas rendah, dan variasi distribusi lokal deposit imun. Telah dilaporkan kasus dengan hasil berbeda antara mata kanan dan kiri 5). Jika temuan klinis sangat mendukung OCP, biopsi ulang dari mata kontralateral atau lokasi lain, termasuk beberapa kali pemeriksaan, meningkatkan sensitivitas 4). Deteksi antibodi serum anti-BP180 dan anti-laminin 332 juga berguna sebagai bantuan diagnostik.
Tujuan pengobatan adalah menghentikan jaringan parut progresif, mencegah dan memperbaiki komplikasi kornea dan kelopak mata, serta meredakan gejala. Penyakit ini adalah penyakit autoimun sistemik, dan terapi lokal saja tidak dapat mengendalikan progresinya. Pilar pengobatan adalah terapi imunosupresif sistemik, dan kolaborasi dengan dokter kulit dan reumatologi sangat dianjurkan 2).
Obat dipilih secara bertahap sesuai dengan aktivitas penyakit dan inflamasi. Semuanya memerlukan pemantauan efek samping dan pemeriksaan darah rutin 2,5).
Terapi Sistemik: Pemilihan Bertahap
Ringan hingga Sedang: Dapson (diaminodifenilsulfon) 50-200 mg/hari adalah pilihan pertama. Pengecualian defisiensi G6PD dan pemantauan anemia serta methemoglobinemia wajib dilakukan 5)
Tidak responsif terhadap dapson/sedang: Eskalasi ke mikofenolat mofetil 1-3 g/hari, azatioprin 1-2 mg/kg/hari, atau metotreksat 7,5-25 mg/minggu 2)
Berat/Eksaserbasi Akut: Siklofosfamid 1-2 mg/kg/hari dikombinasikan dengan prednisolon dosis tinggi jangka pendek 5)
Kasus Refrakter: Rituksimab (antibodi monoklonal anti-CD20), terapi imunoglobulin intravena (IVIG) 2)
Terapi Lokal dan Bedah
Terapi Simtomatik: Tetes mata steroid konsentrasi rendah untuk anti-inflamasi, air mata buatan tanpa pengawet untuk manajemen mata kering, pencabutan bulu mata untuk mengurangi iritasi kornea
Rekonstruksi Sinekia Palpebra-Bulbi: Setelah inflamasi mereda, pelepasan sinekia, transplantasi membran amnion atau transplantasi mukosa mulut untuk rekonstruksi 2)
Kasus Glaukoma Komorbid: Perubahan ke tetes mata bebas pengawet adalah dasar. Ada laporan kasus tentang operasi glaukoma minimal invasif (misalnya, stent gel XEN) 6)
Tahap akhir: Transplantasi epitel mukosa yang dikultur untuk rekonstruksi epitel kornea, prostesis kornea (Boston KPro tipe 2, OOKP) untuk kasus berat
Sebagian besar obat tidak ditanggung asuransi untuk penyakit ini, dan diperlukan penjelasan yang cukup kepada pasien serta pertimbangan etis sebelum memulai. Perlu diperhatikan bahwa siklosporin dan siklofosfamid oral juga tidak memiliki indikasi untuk penyakit ini. Dapson dapat menyebabkan hemolisis eritrosit dan methemoglobinemia, sehingga perlu diukur aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) sebelum pemberian untuk menyingkirkan defisiensi. Setelah memulai, lakukan evaluasi hitung darah lengkap, fungsi hati, dan fungsi ginjal secara teratur, serta tingkatkan dosis secara bertahap. Mikofenolat mofetil relatif dapat ditoleransi dengan baik dan cocok untuk penggunaan jangka panjang, tetapi risiko infeksi oportunistik harus dipertimbangkan dengan melakukan skrining infeksi. Siklofosfamid adalah imunosupresan kuat untuk kasus berat, tetapi memiliki risiko supresi sumsum tulang, sistitis hemoragik, dan risiko karsinogenesis jangka panjang, sehingga total dosis harus dikelola. Rituksimab, sebagai antibodi monoklonal anti-CD20, diposisikan sebagai terapi penyelamatan untuk OCP refrakter, dan penilaian risiko reaktivasi virus hepatitis B sebelum pemberian sangat penting 2).
Terapi lokal penting sebagai terapi simtomatik tambahan untuk terapi sistemik. Tetes steroid konsentrasi rendah digunakan untuk mengurangi inflamasi permukaan mata, dan air mata buatan tanpa pengawet digunakan untuk mengelola mata kering. Intervensi bedah seperti penutupan punctum lakrimal harus dipertimbangkan dengan hati-hati karena dapat mempercepat jaringan parut.
Terapi bedah hanya dilakukan ketika inflamasi terkontrol sepenuhnya. Operasi pada inflamasi aktif dapat menyebabkan perkembangan cepat jaringan parut, perlengketan, dan keratinisasi 2).
Pada penyakit progresif bilateral seperti OCP berat, indikasi transplantasi sel punca limbal autolog (CLAu, CLET, SLET) terbatas. Karena banyak kasus bilateral tanpa mata donor yang sehat, transplantasi alogenik atau transplantasi epitel mukosa yang dikultur dipertimbangkan 9). Tinjauan sistematis transplantasi sel punca limbal autolog, dengan analisis 1023 mata (terutama untuk trauma kimia unilateral), melaporkan tingkat keberhasilan anatomis 69% dan fungsional 60%, tetapi bukan pilihan pertama pada penyakit autoimun bilateral seperti OCP 9).
Operasi pada kondisi inflamasi aktif merupakan faktor risiko utama yang mempercepat sinekia palpebra dan keratinisasi kornea. Saat merencanakan operasi, terapi imunosupresif sistemik (misalnya steroid, siklosporin, siklofosfamid) harus diberikan sejak hari operasi untuk menenangkan inflamasi sepenuhnya, meminimalkan kerusakan fisik pada permukaan mata selama operasi, dan melanjutkan imunosupresi pasca operasi. Jika operasi dilakukan dengan penenangan inflamasi yang tidak memadai sebelum operasi, terdapat risiko tinggi sinekia dan keratinisasi yang cepat setelah operasi. Pemilihan teknik operasi, manajemen sistemik, dan kolaborasi dengan dokter kulit dan reumatologi sangat penting 2).
OCP adalah penyakit autoimun tipe II (sitotoksik) yang ditandai dengan produksi autoantibodi terhadap komponen membran basal terkait hemidesmosom 5).
Ketika autoantibodi berikatan pada membran basal epitel konjungtiva, sistem komplemen diaktifkan dan sel inflamasi direkrut. Pada fase akut, eosinofil dan neutrofil menjadi dominan dalam inflamasi, sedangkan pada fase kronis, infiltrasi limfosit menjadi dominan 5). Sitokin dan protease yang dilepaskan mengaktifkan fibroblas di bawah epitel konjungtiva, mendorong produksi berlebih matriks ekstraseluler seperti kolagen, sehingga terjadi fibrosis dan jaringan parut konjungtiva. Sitokin tipe Th2 seperti transforming growth factor beta (TGF-β), interleukin-4 (IL-4), IL-5, dan IL-13 mengalami peningkatan ekspresi di daerah lesi dan dianggap sebagai pendorong utama fibrosis. Ketidakseimbangan antara matrix metalloproteinase (MMP-9) dan tissue inhibitor (TIMP) serta remodeling jaringan konjungtiva yang tidak terkendali juga merupakan ciri patologi.
Perkembangan bertahap jaringan parut konjungtiva sesuai dengan klasifikasi Foster. Dengan peradangan kronis yang berlanjut, terjadi fibrosis subkonjungtiva (stadium I), pemendekan forniks konjungtiva (stadium II), sinekia palpebra (stadium III), dan akhirnya Palisades of Vogt (POV) di limbus kornea menghilang 8). Karena POV mengandung sel punca epitel kornea, hilangnya POV berarti kegagalan regenerasi normal epitel kornea. Ketika sel punca epitel kornea habis, epitel konjungtiva menginvasi permukaan kornea (konjungtivalisasi), menyebabkan kekeruhan kornea, invasi pembuluh darah, dan akhirnya keratinisasi seperti kulit (stadium IV) 8).
Penyakit graft-versus-host okular kronis (oGVHD) setelah transplantasi sel punca hematopoietik umumnya menunjukkan peradangan kronis permukaan mata, mata kering, dan fibrosis konjungtiva ringan, namun pada kasus jaringan parut progresif cepat dan sinekia palpebra yang parah, perlu dipertimbangkan koinsidensi OCP 4). oGVHD dan OCP memiliki gambaran klinis yang mirip, namun strategi pengobatan berbeda, sehingga biopsi konjungtiva dan DIF penting untuk membedakan 4).
Di limbus kornea terdapat sel punca yang bertanggung jawab untuk regenerasi epitel kornea, yang dapat diamati sebagai Palisades of Vogt (POV). Pada OCP, peradangan kronis dan jaringan parut meluas ke limbus, menyebabkan hilangnya POV dan sel punca. Ketika sel punca habis, epitel konjungtiva menginvasi permukaan kornea (konjungtivalisasi), sehingga regenerasi epitel kornea normal menjadi tidak mungkin. Akibatnya terjadi kekeruhan kornea, invasi pembuluh darah, dan keratinisasi, menyebabkan gangguan penglihatan berat 8). Kondisi ini merupakan gambaran akhir penyakit permukaan mata berat yang umum terjadi setelah OCP, sindrom Stevens-Johnson, dan trauma kimia.
Efektivitas rituximab dan IVIG pada OCP refrakter telah ditunjukkan dalam studi kohort, dan keduanya mulai ditetapkan sebagai pilihan terapi untuk kasus yang resisten terhadap terapi imunosupresif konvensional 2). Pemberian rituximab menghilangkan sel B penghasil autoantibodi, dan telah dilaporkan kasus yang mencapai remisi klinis. IVIG memiliki efek anti-inflamasi dan imunomodulator, dan diposisikan sebagai terapi tambahan pada kasus berat atau resisten terhadap obat lain. Kemungkinan obat imunomodulator baru seperti inhibitor JAK juga sedang dibahas, dan karena dapat diberikan secara oral serta mudah dikelola secara rawat jalan, diharapkan aplikasi klinisnya di masa depan.
Di bidang rekonstruksi epitel kornea, transplantasi lembaran epitel kornea yang dikultur dan transplantasi lembaran epitel mukosa mulut autolog telah diterapkan secara klinis, dan sedang dikembangkan sebagai pengobatan canggih. Lembaran epitel kornea autolog dibuat menggunakan sel epitel kornea dari mata sehat, tetapi tidak dapat digunakan pada OCP bilateral, sehingga dipilih lembaran epitel kornea alogenik menggunakan kornea dari bank mata, atau lembaran epitel mukosa mulut autolog yang dibuat dari sel mukosa mulut pasien sendiri. Mukosa mulut autolog tidak memiliki risiko penolakan dan diharapkan dapat menstabilkan permukaan mata dalam jangka panjang. Bahan pembawa seperti amnion, lem fibrin, cawan kultur responsif suhu, dan membran polivinilidena fluorida (PVDF) telah dikembangkan, memperluas pilihan teknik bedah 8).
Untuk kasus dengan glaukoma, karena operasi filtrasi konvensional sulit dilakukan akibat jaringan parut konjungtiva, telah dilaporkan kasus keberhasilan operasi glaukoma invasif minimal (MIGS) dengan stent gel XEN. Setelah mengontrol inflamasi permukaan mata, stent dimasukkan secara ab interno, dan dilaporkan kasus yang mencapai kontrol tekanan intraokular tanpa tetes mata dan remisi inflamasi satu tahun pasca operasi, menarik perhatian sebagai pendekatan baru untuk glaukoma yang menyertai penyakit permukaan mata berat 6). Ke depan, diharapkan akumulasi hasil jangka panjang melalui studi kolaboratif multisenter dan evaluasi respons terapi menggunakan biomarker.
