Penyakit konjungtiva alergi (allergic conjunctival disease: ACD) didefinisikan sebagai “penyakit inflamasi konjungtiva yang terutama didasari reaksi alergi tipe I, disertai gejala subjektif dan tanda objektif yang dipicu oleh antigen”1). Diagnosis ACD tidak ditegakkan hanya berdasarkan adanya predisposisi alergi; diperlukan gejala subjektif seperti gatal, sensasi benda asing, sekret mata, dan lakrimasi, serta perubahan inflamasi konjungtiva untuk menegakkan diagnosis ACD.
Pedoman Praktik Klinis untuk Penyakit Konjungtiva Alergi Edisi ke-3 (selanjutnya disebut pedoman ini) dari Perhimpunan Alergi Oftalmologi Jepang mengklasifikasikan tipe penyakit berdasarkan ada tidaknya perubahan proliferatif konjungtiva (hipertrofi papiler konjungtiva tarsal, papila raksasa, pembengkakan konjungtiva limbal atau elevasi seperti tanggul), ada tidaknya komorbid dermatitis atopik, dan ada tidaknya stimulus mekanis akibat benda asing1).
Survei nasional yang dipimpin oleh dokter mata meliputi Survei Penyakit Mata Alergi Perhimpunan Dokter Mata Jepang (1993-1995), Survei Lapangan Kementerian Kesehatan (1993), dan Survei Prevalensi Perhimpunan Penelitian Alergi Mata Jepang (2017)1, 4).Survei prevalensi tahun 2017 melaporkan prevalensi, distribusi menurut tipe penyakit, dan distribusi usia sebagai berikut.
| Indikator | Hasil survei |
|---|---|
| Prevalensi ACD secara keseluruhan | 48.7%（peningkatan signifikan dari 15-20% pada tahun 1993） |
| SAC akibat serbuk sari sugi/hinoki | 37.4% |
| Konjungtivitis alergi sepanjang tahun（PAC） | 14.0% |
| SAC akibat alergen selain sugi/hinoki | 8.0% |
| Keratokonjungtivitis atopik（AKC） | 5.3% |
| Konjungtivitis vernal（VKC） | 1.2% |
| Konjungtivitis papilar raksasa（GPC） | 0.6% |
| Distribusi usia keseluruhan ACD | Puncak pada usia 40-an, puncak kecil pada usia 10-an |
| Distribusi regional SAC yang tidak merata | Nilai tinggi di wilayah metropolitan Tokyo dan daerah Chubu |
Sumber: Komite Penyusunan Pedoman Praktik Klinis Perhimpunan Oftalmologi Alergi Jepang, “Pedoman Praktik Klinis Penyakit Konjungtiva Alergi Edisi ke-3” 1) serta Okamoto dkk., “Survei 2017 Perhimpunan Oftalmologi Alergi Jepang tentang Penyakit Konjungtiva Alergi” 4).
PAC memiliki dua puncak pada usia 10-an dan 40-an, sementara SAC prevalensinya meningkat seiring bertambahnya usia sejak masa kanak-kanak. Pada SAC, komorbiditas rinitis alergi mencapai 65–70%1). AKC diperkirakan terjadi pada 25–40% pasien dermatitis atopik5).
Pedoman praktik klinis edisi ke-3 dari Perhimpunan Oftalmologi Alergi Jepang mengklasifikasikan penyakit konjungtiva alergi menjadi 4 jenis berdasarkan ada tidaknya perubahan proliferatif konjungtiva, komorbiditas dermatitis atopik, dan ada tidaknya rangsangan mekanis. Yang tidak memiliki perubahan proliferatif adalah konjungtivitis alergi (diperinci menjadi SAC musiman dan PAC tahunan), yang disertai dermatitis atopik wajah adalah keratokonjungtivitis atopik (AKC), yang disertai perubahan proliferatif dan lesi kornea berat adalah keratokonjungtivitis vernal (VKC), dan yang disebabkan oleh rangsangan mekanis seperti lensa kontak atau mata prostetik adalah konjungtivitis papilar raksasa (GPC).
Gejala subjektif yang khas pada ACD adalah gatal, sensasi benda asing, dan sekret mata, di mana gatal mata merupakan gejala dengan spesifisitas tertinggi1).
Pedoman ini menetapkan kriteria penilaian tingkat keparahan untuk setiap area: konjungtiva palpebra, konjungtiva bulbar, limbus, dan kornea1). Berikut adalah item-item yang representatif.
| Area | Item | Panduan tingkat keparahan |
|---|---|---|
| Konjungtiva palpebra | Hiperemia | Ringan: beberapa pembuluh, Sedang: banyak pembuluh, Berat: pembuluh tidak dapat dibedakan |
| Konjungtiva palpebra | Papila | Ringan 0.1–0.2 mm, Sedang 0.3–0.5 mm, Berat ≥0.6 mm |
| Konjungtiva palpebra | Papila raksasa | Diameter ≥1 mm. Sedang jika <1/2 konjungtiva palpebra superior, berat jika ≥1/2 |
| Konjungtiva bulbar | Edema | Fokal=ringan, difus=sedang, vesikular=berat |
| Limbus | Bercak Trantas | 1-4=ringan, 5-8=sedang, ≥9=berat |
| Kornea | Gangguan epitel | Keratitis superfisial punctata→Keratitis superfisial punctata deskuamatif→Ulkus shield |
Sumber: Dibuat berdasarkan Tabel 2-2 pedoman ini1).
KA musiman dan tahunan
Hiperemia dan edema konjungtiva: Hiperemia ringan bilateral dan pembengkakan konjungtiva.
Tanpa perubahan proliferatif: Tidak ditemukan papila raksasa atau proliferasi limbus.
Tanpa komplikasi kornea: pada dasarnya tidak disertai lesi kornea.
Konjungtivitis vernal tipe palpebral
Papila raksasa seperti batu kali: papila keras tersusun seperti batu kali di konjungtiva palpebra superior1).
Sekret mata mukoid: disertai sekret mata seperti benang dan mukoid dalam jumlah banyak.
Komplikasi kornea: keratitis superfisial punctata, keratitis superfisial punctata deskuamatif, ulkus perisai (shield ulcer), plak kornea1, 14).
Konjungtivitis vernal tipe limbal
Penonjolan seperti tanggul: membentuk penonjolan seperti gelatin di limbus kornea.
Bercak Trantas: penonjolan putih kecil akibat kumpulan epitel konjungtiva yang mengalami degenerasi dan eosinofil1).
Arkus senilis palsu: kekeruhan seperti arkus senilis yang tersisa setelah peradangan limbal yang berat1).
Keratokonjungtivitis atopik
Blefaritis eczematosa: berkelanjutan dengan dermatitis atopik wajah. Disertai penebalan palpebra, trikiasis, dan madarosis.
Pigmentasi konjungtiva dan sinekia palpebra: perjalanan panjang menyebabkan pemendekan forniks konjungtiva dan sinekia palpebra1, 12).
Komplikasi kornea: dapat berkembang dari keratitis superfisial punctata menjadi defek epitel persisten dan ulkus kornea.
Konjungtivitis papiler raksasa
Papila yang khas: bulat, batas jelas, permukaan halus, tidak menyatu, dan elevasi rendah. Berbeda secara morfologis dari papila raksasa pada keratokonjungtivitis vernal1).
Komplikasi kornea jarang: penyebab utamanya adalah iritasi mekanis, dan peradangan biasanya tetap ringan.
Tingkat positif IgE rendah: keterlibatan alergi tipe I tidak selalu jelas1).
Distribusi antigen penyebab sangat bervariasi menurut jenis penyakit. Pedoman ini menyebutkan «PAC set» yang mencakup tungau, debu rumah, alder, sugi, hinoki, rumput vernal, rumput dactylis, mugwort, ragweed, candida, alternaria, epitel kucing, dan epitel anjing, sebagai item yang dicakup asuransi untuk pengukuran antibodi IgE spesifik antigen serum1).
| Jenis penyakit | Antigen penyebab utama | Musiman |
|---|---|---|
| Konjungtivitis alergi musiman (SAC) | Sugi・Hinoki (musim semi), Dactylis glomerata・Phleum pratense dll. Poaceae (awal musim panas), Ambrosia・Artemisia dll. Asteraceae (musim gugur) | Ada |
| Konjungtivitis alergi perenial (PAC) | Tungau・debu rumah, jamur, epitel hewan peliharaan | Tidak ada |
| Keratokonjungtivitis atopik (AKC) | Multi-sensitisasi (tungau・debu rumah・serbuk sari・makanan dll.), predisposisi atopik | Kronis |
| Keratokonjungtivitis vernal (VKC) | Debu rumah・tungau paling sering, tetapi juga bereaksi terhadap banyak antigen seperti serbuk sari dan ketombe hewan | Ada eksaserbasi |
| Konjungtivitis papilar raksasa (GPC) | Bahan lensa kontak, deposit pada lensa, mata prostetik, jahitan terbuka | Tidak ada |
Pedoman dari Perhimpunan Alergi Mata Jepang merekomendasikan: memakai kacamata pelindung atau kacamata biasa, menghentikan pemakaian lensa kontak dan beralih ke kacamata bila memungkinkan, membilas mata dengan air mata buatan tanpa bahan pengawet (air keran tidak boleh digunakan karena dapat merusak kornea), memakai jaket berbahan halus saat keluar dan melepasnya di pintu masuk, mencuci muka dan berkumur setelah pulang. Selain itu, ‘terapi awal’ dengan memulai obat tetes mata anti-alergi sekitar 2 minggu sebelum perkiraan tanggal penyebaran serbuk sari juga efektif.
Diagnosis dilakukan dalam 3 tahap berdasarkan 3 elemen: gejala klinis, diatesis alergi tipe I, dan reaksi alergi tipe I lokal di mata1).
A: terdapat gejala klinis / B: terdapat diatesis alergi tipe I / C: terdapat reaksi alergi tipe I di konjungtiva.
Pedoman ini mengklasifikasikan gejala subjektif dan temuan objektif berdasarkan “spesifisitas: tinggi/sedang/rendah”, dan pruritus okular berat, papila raksasa, proliferasi limbal, dan ulkus perisai dianggap sebagai temuan dengan spesifisitas tertinggi1).
Dalam diagram alir diagnosis klinis Gambar 2-40 dari pedoman ini, kasus dengan keluhan utama gatal mata atau hiperemia diklasifikasikan terlebih dahulu berdasarkan ada tidaknya perubahan proliferatif konjungtiva. Bila tidak ada perubahan proliferatif, SAC/PAC ditentukan berdasarkan ada tidaknya faktor musiman. Bila ada perubahan proliferatif, jika pasien menggunakan lensa kontak, didiagnosis sebagai GPC; jika tidak menggunakan lensa kontak, dibedakan antara AKC/VKC berdasarkan ada tidaknya dermatitis atopik1).
Pedoman ini mencantumkan penyakit-penyakit berikut sebagai diagnosis banding1).
Jika rasa gatal mata berat, bilateral, sekret putih serosa atau mukosa mendominasi, dan terdapat faktor alergi (riwayat rinitis alergi atau dermatitis, riwayat keluarga), curigai konjungtivitis alergi. Di sisi lain, jika onset akut dimulai dari satu mata, disertai sekret mukopurulen atau kuning, pembengkakan kelenjar getah bening preaurikular, demam atau nyeri tenggorokan, pertimbangkan konjungtivitis infeksius dan lakukan tes cepat adenovirus atau pemeriksaan kerokan konjungtiva. Kriteria diagnosis kedua kondisi tersebut dijelaskan secara rinci dalam pedoman edisi ke-3 dari Perhimpunan Alergi Oftalmologi Jepang.
Pedoman ini menyatakan bahwa terapi lini pertama untuk semua jenis penyakit adalah tetes mata antialergi, dan tetes mata steroid serta tetes mata imunosupresan dapat ditambahkan sesuai tingkat keparahan1). Pada kasus berat yang refrakter, pilihan terapi meliputi steroid oral, injeksi steroid subkonjungtiva kelopak mata, dan tindakan bedah seperti reseksi papila konjungtiva.
Tetes mata antialergi secara umum dibagi menjadi 2 golongan berdasarkan mekanisme kerjanya1, 13).
Obat-obatan yang mewakili dirangkum dalam tabel di bawah ini.
| Klasifikasi | Nama generik | Nama dagang perwakilan | Konsentrasi dan cara penggunaan |
|---|---|---|---|
| Penghambat pelepasan mediator | Pemirolast kalium | Tetes mata Alegysal | 0.1% 2 kali sehari |
| Inhibitor pelepasan mediator | Tranilast | Tetes mata Rizaben | 0.5% 4 kali sehari |
| Inhibitor pelepasan mediator | Ibudilast | Tetes mata Ketas | 0.01% 4 kali sehari |
| Inhibitor pelepasan mediator | Acitazanolast hidrat | Tetes mata Zepelin | 0.1% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Ketotifen fumarat | Tetes mata Zaditen | 0.05% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Levokabastin hidroklorida | Tetes mata Livostin | 0.025% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Olopatadin hidroklorida | Tetes mata Patanol | 0.1% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Epinastin hidroklorida | Tetes mata Alegion／Tetes mata Alegion LX | 0.05% 4 kali sehari／0.1% 2 kali sehari |
Sumber: Tabel 2-6 pedoman ini1).
Ketotifen, olopatadin, dan epinastin selain memiliki efek antagonis reseptor histamin H₁, juga telah dikonfirmasi memiliki efek penghambatan pelepasan mediator secara in vitro. Alegion LX tidak mengandung bahan pengawet, sehingga mudah diresepkan kepada pengguna lensa kontak.
Pedoman ini merekomendasikan terapi awal, yaitu memulai pemberian obat tetes mata anti-alergi sekitar 2 minggu sebelum tanggal prediksi penyebaran serbuk sari, atau segera setelah gejala muncul sekecil apapun1). Hal ini mengurangi gejala pada puncak penyebaran serbuk sari, dan beberapa laporan menyatakan bahwa terapi ini menekan timbulnya gejala alergi serbuk sari itu sendiri pada sekitar 30% pasien. Pada konjungtivitis alergi sepanjang tahun, inhibitor pelepasan mediator juga efektif untuk mempertahankan stabilisasi membran sel mast sepanjang tahun.
Memperkuat terapi secara bertahap sesuai dengan alur terapi pedoman ini (Gambar 2-42)1, 7).
Terapi proaktif: ketika masa remisi memanjang, tetes mata imunosupresif dikurangi secara bertahap dari 2 kali sehari → 1 kali sehari → 2 kali seminggu, dan akhirnya dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan rendah. Dosis disesuaikan berdasarkan gejala untuk mencegah kekambuhan1).
Tetes mata siklosporin
Nama dagang: Papilock Mini tetes mata 0,1%1)
Penggunaan: 3 kali sehari tetes mata
Karakteristik: obat imunosupresif yang menghambat jalur kalsineurin pada sel T. Kombinasi dengan tetes mata antialergi dan steroid memungkinkan pengurangan steroid secara bertahap1, 9). Efektif untuk VKC tipe limbal. Membutuhkan waktu agak lama untuk menunjukkan efek.
Rekomendasi pedoman ini: direkomendasikan lemah untuk penggunaan pada VKC di CQ4, dan direkomendasikan bersyarat untuk kombinasi pada perubahan proliferatif konjungtiva di CQ61).
Tetes mata takrolimus
Nama dagang: Tacrolimus tetes mata 0.1%1)
Penggunaan: 2 kali sehari tetes mata
Karakteristik: Memiliki efek imunosupresif yang lebih kuat daripada siklosporin, dan efektif sebagai monoterapi bahkan pada kasus berat yang resisten terhadap steroid1, 8). Juga bermanfaat pada pasien dengan dermatitis atopik penyerta.
Rekomendasi pedoman ini: Sangat direkomendasikan penggunaannya untuk VKC dan AKC di CQ7 (AKC tidak ditanggung asuransi), dan direkomendasikan dengan syarat penggunaan kombinasi untuk perubahan proliferatif konjungtiva berat di CQ91).
Kedua obat dapat menimbulkan sensasi perih atau rasa panas saat diteteskan, dan selama penggunaan perlu diperhatikan komplikasi infeksi seperti keratitis herpes. Baik anak-anak maupun dewasa memiliki indikasi untuk VKC1).
Komplikasi yang timbul selama perjalanan AKC mungkin memerlukan tindakan bedah masing-masing5).
Pedoman edisi ke-3 ini menjelaskan bahwa selain reaksi alergi tipe I, sel Th2 (sel T helper tipe 2) berperan penting dalam patogenesis keratokonjungtivitis musim semi dan keratokonjungtivitis atopik. Terdapat kasus yang sulit dikendalikan hanya dengan tetes mata anti-alergi konvensional yang tidak dapat mengatur sel T. Tetes mata imunosupresan seperti siklosporin dan takrolimus menekan aktivasi sel T, memperbaiki infiltrasi eosinofil, perubahan proliferatif, dan kerusakan epitel kornea. Pada CQ7, penggunaan tetes mata takrolimus sangat direkomendasikan.
Pedoman ini menetapkan bahwa tetes mata steroid hanya digunakan sebagai tambahan jangka pendek pada kasus yang tidak dapat dikendalikan dengan tetes mata anti-alergi, dan bukan merupakan pilihan pertama. Terdapat risiko peningkatan tekanan intraokular, pembentukan katarak, dan induksi infeksi, terutama pada anak-anak di mana frekuensi peningkatan tekanan intraokular lebih tinggi, sehingga tekanan intraokular perlu diukur secara teratur selama penggunaan. Pada keratokonjungtivitis vernal, steroid dapat dikurangi secara bertahap dengan penggunaan bersamaan tetes mata imunosupresif, sehingga prinsipnya adalah menghindari penggunaan steroid tunggal jangka panjang.
Mekanisme dasar konjungtivitis alergi adalah reaksi alergi tipe I (segera).
Fase segera (dalam waktu sekitar 15 menit setelah paparan antigen): ketika alergen yang mencapai konjungtiva berikatan silang dengan antibodi IgE pada permukaan sel mast konjungtiva yang tersensitisasi, sel mast mengalami degranulasi dan melepaskan secara serentak mediator kimia seperti histamin, triptase, leukotrien, dan prostaglandin10, 11). Histamin yang dilepaskan melalui reseptor H₁ menyebabkan dilatasi kapiler, peningkatan permeabilitas vaskular, stimulasi saraf sensorik, dan peningkatan sekresi mukus, yang bermanifestasi sebagai gatal mata, hiperemia konjungtiva, edema konjungtiva, dan lakrimasi.
Fase lambat (beberapa jam kemudian): ekspresi sitokin (IL-4, IL-5, IL-13, dll.) dan molekul adhesi (ICAM-1, VCAM-1, dll.) menyebabkan infiltrasi eosinofil, neutrofil, limfosit, dan basofil ke jaringan konjungtiva lokal10, 11). Protein perusak jaringan yang dilepaskan oleh eosinofil, seperti protein basa utama (MBP) dan protein kationik eosinofil (ECP), merusak epitel kornea dan konjungtiva, menyebabkan keratitis superfisial punctata, defek epitel kornea persisten, dan ulkus perisai14).
SAC/PAC ringan terutama berfokus pada fase segera tipe I, sedangkan pada keratokonjungtivitis vernal dan keratokonjungtivitis atopik, sel Th2 (sel T helper tipe 2) memainkan peran sentral dalam patogenesis1, 13). Pada model hewan, reaksi alergi tipe I saja tidak menginduksi infiltrasi eosinofil konjungtiva yang kuat; infiltrasi eosinofil berat hanya dapat diinduksi ketika sel Th2 dilibatkan. Pada gambaran histopatologi papila raksasa keratokonjungtivitis vernal, terlihat infiltrasi eosinofil, proliferasi fibroblas, deposisi matriks ekstraseluler, serta infiltrasi banyak sel T. Jumlah eosinofil dalam cairan air mata dilaporkan berkorelasi dengan indikator keparahan kerusakan kornea13).
Pada jaringan konjungtiva AKC, selain reaksi hipersensitivitas tipe I, reaksi hipersensitivitas tipe IV (tipe lambat) yang ditandai dengan infiltrasi sel T, makrofag, dan sel dendritik juga berperan. Proliferasi sel goblet, infiltrasi eosinofil dan sel mast ke dalam epitel, serta infiltrasi sel mononuklear pada lamina propria merupakan ciri histologis. Penurunan sensasi kornea dan penurunan densitas sel goblet konjungtiva juga telah dilaporkan5, 14).
Serbuk sari sugi (Cryptomeria japonica) memiliki ukuran partikel yang besar dan tidak dapat langsung menembus epitel konjungtiva. Namun, ketika serbuk sari menyerap kelembapan dari air mata dan pecah (hatch-out), protein antigen (seperti Cry j 1, Cry j 2, dll.) larut dan menembus epitel konjungtiva, mencapai sel mast di lapisan dalam dan memulai reaksi alergi. Air mata buatan efektif untuk pencegahan karena mekanisme ini, yaitu mengencerkan air mata dan membersihkan serbuk sari.
Pada GPC, keterlibatan alergi tipe I tidak selalu jelas, dan stimulasi mekanis berulang akibat lensa kontak, depositnya, jahitan yang terbuka, serta reaksi imun terhadap bahan lensa dan protein yang mengendap dianggap sebagai penyebab utama1). Pada jaringan konjungtiva terlihat infiltrasi eosinofil, sel mast, dan basofil, namun tingkat positif antibodi IgE spesifik antigen serum dan tingkat positif eosinofil lebih rendah dibandingkan tipe penyakit lainnya1).
Mekanisme terjadinya komplikasi okular yang khas pada AKC dapat dirangkum sebagai berikut5, 12).
Omalizumab (antibodi monoklonal anti-IgE) adalah obat biologis yang digunakan untuk asma bronkial dan urtikaria kronis. Laporan kasus dan studi observasional skala kecil di luar negeri telah melaporkan efektivitasnya pada keratokonjungtivitis vernal refrakter dan keratokonjungtivitis atopik berat. Di Jepang, obat ini belum mendapatkan persetujuan asuransi untuk penyakit mata dan saat ini dianggap sebagai pilihan pada tahap penelitian11).
Inhibitor JAK (seperti upadacitinib, dll.): dengan menghambat selektif jalur JAK-STAT, obat ini menekan sinyal IL-4/IL-13 dan sedang diteliti kemungkinannya untuk memperbaiki gejala kulit dan mata sambil menghindari konjungtivitis terkait dupilumab.
Tetes mata yang menghambat komplemen C5 dan leukotrien B4 secara bersamaan (rVA576) sedang dalam uji klinis fase I, dan beberapa molekul baru yang menargetkan beberapa jalur sekaligus sedang dalam tahap pengembangan.
Probiotik: asupan probiotik sebelum dan sesudah kelahiran dilaporkan berpotensi menurunkan angka kejadian penyakit atopik hingga 30%, namun bukti konklusif belum terbentuk. Penggunaan antibiotik juga diduga dapat meningkatkan risiko penyakit atopik melalui perubahan mikrobiota usus.
Menyusui: menyusui, terutama dalam 3 bulan pertama setelah lahir, diduga merupakan faktor pelindung terhadap penyakit atopik. Mengenai suplemen vitamin dan mineral, belum ada bukti manfaat yang diperoleh.
