Penyakit konjungtiva alergi (allergic conjunctival disease, ACD) didefinisikan sebagai “penyakit inflamasi konjungtiva yang terutama didasari oleh reaksi alergi tipe I, disertai gejala subjektif dan tanda objektif yang dipicu oleh antigen”1). Diagnosis ACD tidak ditegakkan hanya berdasarkan adanya predisposisi alergi, melainkan memerlukan adanya gejala subjektif seperti gatal, sensasi benda asing, sekret mata, dan lakrimasi, serta perubahan inflamasi konjungtiva secara bersamaan.
“Pedoman Praktik Klinis Penyakit Konjungtiva Alergi Edisi ke-3” dari Japanese Ophthalmological Allergy Society mengklasifikasikan subtipe penyakit berdasarkan ada tidaknya perubahan proliferatif konjungtiva (hipertrofi papiler konjungtiva palpebra, papila raksasa, pembengkakan konjungtiva limbal atau elevasi seperti tanggul), adanya dermatitis atopik, dan adanya iritasi mekanis akibat benda asing1).
Survei nasional yang dipimpin oleh dokter mata meliputi Survei Penyakit Mata Alergi oleh Japan Ophthalmologists Association tahun 1993–1995, Survei Lapangan Kementerian Kesehatan tahun 1993, dan Survei Prevalensi oleh Japan Ocular Allergy Society tahun 20171, 4). Survei prevalensi tahun 2017 melaporkan prevalensi, distribusi tipe penyakit, dan distribusi usia sebagai berikut.
| Indikator | Hasil Survei |
|---|---|
| Prevalensi ACD secara keseluruhan | 48,7% (meningkat signifikan dari 15–20% pada tahun 1993) |
| SAC akibat sugi dan hinoki | 37,4% |
| Konjungtivitis alergi perenial (PAC) | 14,0% |
| SAC akibat selain sugi dan hinoki | 8,0% |
| Keratokonjungtivitis atopik (AKC) | 5,3% |
| Keratokonjungtivitis vernal (VKC) | 1,2% |
| Konjungtivitis papiler raksasa (GPC) | 0,6% |
| Distribusi usia seluruh ACD | Puncak pada usia 40-an, puncak kecil pada usia 10-an |
| Ketidakmerataan regional SAC | Tinggi di wilayah metropolitan Tokyo dan Chubu |
Sumber: Komite Penyusun Pedoman Praktik Klinis Perhimpunan Alergi Mata Jepang “Pedoman Praktik Klinis Penyakit Konjungtiva Alergi Edisi ke-3” 1) dan Okamoto dkk. “Survei Aktual Penyakit Konjungtiva Alergi 2017 oleh Perhimpunan Alergi Mata Jepang” 4).
PAC memiliki puncak bimodal pada usia 10-an dan 40-an, sedangkan SAC meningkat prevalensinya seiring bertambahnya usia dari masa kanak-kanak. Pada SAC, komorbiditas rinitis alergi tinggi yaitu 65–70% 1). AKC diperkirakan terjadi pada 25–40% pasien dermatitis atopik 5).
Dalam Pedoman Praktik Klinis Edisi ke-3 dari Perhimpunan Alergi Mata Jepang, penyakit konjungtiva alergi diklasifikasikan menjadi empat jenis berdasarkan ada tidaknya perubahan proliferatif konjungtiva, komorbiditas dermatitis atopik, dan ada tidaknya rangsangan mekanis. Yang tanpa perubahan proliferatif adalah konjungtivitis alergi (dibagi lagi menjadi SAC musiman dan PAC tahunan), yang disertai dermatitis atopik wajah adalah keratokonjungtivitis atopik (AKC), yang disertai perubahan proliferatif dan lesi kornea berat adalah keratokonjungtivitis vernal (VKC), dan yang disebabkan oleh rangsangan mekanis seperti lensa kontak atau mata palsu adalah konjungtivitis papiler raksasa (GPC).
Gejala subjektif yang khas pada ACD adalah rasa gatal, sensasi benda asing, dan sekret mata. Di antaranya, rasa gatal pada mata merupakan gejala dengan spesifisitas tertinggi1).
Penilaian keparahan dilakukan dengan mengamati secara terpisah konjungtiva palpebra, konjungtiva bulbar, limbus, dan kornea1). Item representatif ditunjukkan di bawah ini.
| Lokasi | Item | Patokan Keparahan |
|---|---|---|
| Konjungtiva palpebra | Hiperemia | Ringan: beberapa pembuluh, Sedang: banyak, Berat: pembuluh tidak dapat dibedakan |
| Konjungtiva palpebra | Papil | Ringan 0,1–0,2 mm, Sedang 0,3–0,5 mm, Berat ≥0,6 mm |
| Konjungtiva palpebra | Papil raksasa | Diameter ≥1 mm. Sedang jika <1/2 konjungtiva palpebra superior, Berat jika ≥1/2 |
| Konjungtiva bulbi | Edema | Parsial = ringan, Difus = sedang, Vesikular = berat |
| Limbus | Bercak Trantas | 1–4 = ringan, 5–8 = sedang, ≥9 = berat |
| Kornea | Gangguan epitel | Keratitis superfisial punctata → Keratitis superfisial punctata deskuamasi → Ulkus shield |
Sumber: Dibuat berdasarkan penilaian keparahan dari “Pedoman Praktik Klinis untuk Penyakit Konjungtiva Alergi Edisi ke-3” oleh Japanese Society of Ophthalmic Allergy 1).
AK Musiman/Perennial
Hiperemia dan edema konjungtiva: Hiperemia ringan bilateral dan pembengkakan konjungtiva.
Tidak ada perubahan proliferatif: Tidak ditemukan papila raksasa atau proliferasi limbal.
Tidak ada komplikasi kornea: Pada dasarnya tidak disertai lesi kornea.
Keratokonjungtivitis Vernal Tipe Palpebra
Papila raksasa seperti batu bata: Papila keras seperti batu bata berjejer di konjungtiva palpebra superior 1).
Sekresi mukus: Disertai sekresi mukus yang banyak, seperti benang.
Komplikasi kornea: Menyebabkan keratitis superfisial punctata, keratitis superfisial punctata deskuamasi, ulkus shield (ulkus perisai), dan plak kornea 1, 14).
Keratokonjungtivitis Vernal Tipe Limbal
Penonjolan seperti tanggul: Membentuk penonjolan seperti gelatin di limbus kornea.
Bintik Trantas: Tonjolan putih kecil akibat degenerasi epitel konjungtiva dan akumulasi eosinofil1).
Arkus senilis palsu: Kekeruhan seperti arkus senilis yang tersisa setelah peradangan limbal berat1).
Keratokonjungtivitis atopik
Blefaritis ekzematosa: Berkesinambungan dengan dermatitis atopik wajah. Disertai penebalan kelopak mata, trikiasis, dan madarosis.
Pigmentasi konjungtiva dan simblefaron: Dalam perjalanan panjang, dapat menyebabkan pemendekan forniks konjungtiva dan simblefaron1, 12).
Komplikasi kornea: Dapat berkembang dari keratitis epitelial punctata menjadi defek epitel persisten dan ulkus kornea.
Konjungtivitis papiler raksasa
Papila khas: Bulat, batas tegas, permukaan halus, tidak menyatu, dan elevasi rendah. Berbeda morfologi dari papila raksasa pada keratokonjungtivitis vernal1).
Komplikasi kornea jarang: Terutama disebabkan oleh iritasi mekanis, peradangan seringkali ringan.
Rasio IgE positif rendah: Keterlibatan alergi tipe I tidak selalu jelas1).
Distribusi antigen penyebab sangat bervariasi antar subtipe. Pada pengukuran IgE spesifik antigen serum, “set PAC” yang mencakup tungau, debu rumah, alder, sugi, hinoki, rumput halus, rumput orkid, mugwort, ragweed, Candida, Alternaria, epitel kucing, dan epitel anjing digunakan sebagai item yang ditanggung asuransi1).
| Subtipe | Antigen penyebab utama | Musiman |
|---|---|---|
| Konjungtivitis Alergi Musiman (SAC) | Sugi/Hinoki (musim semi), rumput-rumputan seperti Dactylis glomerata/Alopecurus aequalis (awal musim panas), Asteraceae seperti Ambrosia/Artemisia (musim gugur) | Ada |
| Konjungtivitis Alergi Perennial (PAC) | Tungau debu rumah, jamur, epitel hewan peliharaan | Tidak ada |
| Keratokonjungtivitis Atopik (AKC) | Multi-sensitisasi (tungau debu rumah, serbuk sari, makanan, dll.), predisposisi atopik | Kronis |
| Katarak Musim Semi (VKC) | Terutama debu rumah dan tungau, tetapi juga bereaksi terhadap banyak antigen seperti serbuk sari dan ketombe hewan | Ada eksaserbasi |
| Konjungtivitis Papiler Raksasa (GPC) | Bahan lensa kontak, deposit lensa, mata palsu, jahitan yang terbuka | Tidak ada |
Langkah menghadapi serbuk sari meliputi: memakai kacamata pelindung atau kacamata biasa, jika memungkinkan hentikan lensa kontak dan beralih ke kacamata, membilas mata dengan air mata buatan tanpa pengawet (air keran tidak boleh karena merusak kornea), mengenakan mantel berbahan licin saat keluar dan melepasnya di pintu masuk, serta mencuci muka dan berkumur setelah pulang. Selain itu, terapi awal dengan obat tetes mata antialergi yang dimulai sekitar 2 minggu sebelum perkiraan puncak serbuk sari efektif.
Diagnosis dilakukan dalam tiga tahap berdasarkan tiga elemen: gejala klinis, predisposisi alergi tipe I, dan reaksi alergi tipe I lokal di mata 1).
A: Ada gejala klinis / B: Ada predisposisi alergi tipe I / C: Ada reaksi alergi tipe I di konjungtiva.
Di antara gejala subjektif dan temuan objektif, gatal mata hebat, papila raksasa, proliferasi limbal, dan ulkus shield dianggap sebagai temuan dengan spesifisitas tinggi 1).
Pada diagnosis klinis, kasus dengan keluhan utama gatal mata dan kemerahan pertama-tama dipilah berdasarkan ada tidaknya perubahan proliferatif konjungtiva. Jika tidak ada perubahan proliferatif, SAC/PAC dinilai berdasarkan musiman; jika ada perubahan proliferatif, GPC, AKC, dan VKC dibedakan berdasarkan ada tidaknya penggunaan lensa kontak dan dermatitis atopik1).
Pada diagnosis banding, penyakit berikut perlu dikonfirmasi secara khusus1).
Jika rasa gatal mata kuat, bilateral, dengan sekret mata putih serosa atau mukoid yang dominan, dan terdapat faktor alergi (riwayat rinitis alergi atau dermatitis, riwayat keluarga), curigai konjungtivitis alergi. Sebaliknya, jika onset akut, dimulai dari satu mata, dengan sekret mukopurulen atau kuning, pembesaran kelenjar getah bening preaurikuler, demam, atau nyeri tenggorokan, pikirkan konjungtivitis infeksius, dan lakukan diagnostik cepat adenovirus atau pemeriksaan kerokan konjungtiva. Kriteria diagnosis keduanya dirinci dalam Pedoman Perhimpunan Alergi Mata Jepang edisi ke-3.
Pilihan pertama terapi untuk semua jenis penyakit adalah tetes mata antialergi, dan sesuai dengan tingkat keparahan, ditambahkan tetes mata steroid atau tetes mata imunosupresan1). Pada kasus berat yang refrakter, terapi sistemik steroid oral, injeksi steroid subkonjungtiva palpebra, atau tindakan bedah seperti reseksi papila konjungtiva juga menjadi pilihan.
Tetes mata antialergi dibagi menjadi dua golongan berdasarkan mekanisme kerjanya1, 13).
Obat-obatan yang representatif dirangkum dalam tabel di bawah.
| Klasifikasi | Nama generik | Nama dagang representatif | Konsentrasi & dosis |
|---|---|---|---|
| Obat penghambat pelepasan mediator | Pemirolast kalium | Tetes mata Alegysal | 0,1% 2 kali sehari |
| Obat penghambat pelepasan mediator | Tranilast | Tetes mata Rizaben | 0,5% 4 kali sehari |
| Obat penghambat pelepasan mediator | Ibudilast | Tetes mata Ketas | 0,01% 4 kali sehari |
| Obat penghambat pelepasan mediator | Asitazanlast hidrat | Tetes mata Zepelin | 0,1% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Ketotifen fumarat | Tetes mata Zaditen | 0,05% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Levocabastin hidroklorida | Tetes mata Livostin | 0,025% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Olopatadin hidroklorida | Tetes mata Patanol | 0,1% 4 kali sehari |
| Antagonis reseptor H₁ | Epinastin hidroklorida | Tetes mata Alesion / Tetes mata Alesion LX | 0,05% 4 kali sehari / 0,1% 2 kali sehari |
Sumber: Dibuat berdasarkan daftar obat tetes mata anti-alergi dari “Pedoman Praktik Klinis untuk Penyakit Konjungtiva Alergi Edisi ke-3” oleh Japanese Society of Ophthalmic Allergy1).
Ketotifen, olopatadin, dan epinastin, selain efek antagonis reseptor H₁ histamin, juga telah dikonfirmasi memiliki efek penghambatan pelepasan mediator secara in vitro. Alesion LX tidak mengandung pengawet, sehingga lebih mudah diresepkan untuk pengguna lensa kontak.
Pada konjungtivitis alergi musiman, terapi awal dengan obat tetes mata anti-alergi dianjurkan dimulai sekitar 2 minggu sebelum perkiraan awal penyebaran serbuk sari, atau segera setelah gejala muncul1). Terapi ini mengurangi gejala pada puncak penyebaran serbuk sari, dan beberapa laporan menunjukkan bahwa terapi ini menekan timbulnya gejala demam serbuk sari itu sendiri pada sekitar 30% pasien. Pada konjungtivitis alergi sepanjang tahun, obat penghambat pelepasan mediator efektif untuk mempertahankan stabilisasi membran sel mast sepanjang tahun.
Pada keratokonjungtivitis vernal, pengobatan ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan tingkat keparahan1, 7).
Terapi proaktif: Jika periode remisi berlangsung lama, kurangi obat tetes mata imunosupresan secara bertahap dari 2 kali sehari menjadi 1 kali sehari, lalu 2 kali seminggu, dan akhirnya lanjutkan dengan dosis pemeliharaan rendah. Sesuaikan dosis sambil memantau gejala untuk mencegah kekambuhan1).
Obat tetes mata siklosporin
Nama dagang: Papilock Mini Tetes Mata 0,1%1)
Penggunaan: 3 kali sehari tetes mata
Karakteristik: Obat imunosupresif yang menghambat jalur kalsineurin pada sel T. Dengan penggunaan bersamaan obat tetes mata anti-alergi dan steroid, penurunan dosis steroid dapat dilakukan1, 9). Efektif untuk VKC tipe limbal. Membutuhkan waktu agak lama untuk efek muncul.
Posisi klinis: Penggunaan untuk VKC direkomendasikan dengan syarat, dan untuk perubahan proliferatif konjungtiva, pertimbangkan penggunaan bersamaan dengan obat tetes mata steroid1).
Obat tetes mata takrolimus
Nama dagang: Talymus Tetes Mata 0,1%1)
Penggunaan: 2 kali sehari tetes mata
Karakteristik: Memiliki efek imunosupresif yang lebih kuat daripada siklosporin, dan efektif sebagai monoterapi bahkan pada kasus berat yang resisten steroid1, 8). Juga berguna pada kasus dengan komplikasi dermatitis atopik.
Posisi klinis: Menjadi pilihan terapi penting pada VKC dan AKC, tetapi AKC tidak termasuk dalam indikasi asuransi. Pada perubahan proliferatif konjungtiva berat, pertimbangkan penggunaan bersamaan dengan obat tetes mata steroid1).
Kedua obat dapat menyebabkan sensasi perih atau panas saat diteteskan, dan selama penggunaan perlu diwaspadai timbulnya infeksi penyerta seperti keratitis herpes. Baik pada anak-anak maupun dewasa, obat ini diindikasikan untuk VKC1).
Komplikasi yang timbul selama perjalanan AKC terkadang memerlukan tindakan bedah masing-masing5).
Pada konjungtivitis vernal dan keratokonjungtivitis atopik, selain reaksi alergi tipe I, sel Th2 (sel T helper tipe 2) berperan penting dalam patogenesis. Ada kasus yang sulit dikontrol hanya dengan obat tetes mata anti-alergi biasa yang tidak dapat mengendalikan sel T; obat tetes mata imunosupresif seperti siklosporin dan takrolimus menekan aktivasi sel T dan memperbaiki infiltrasi eosinofil, perubahan proliferatif, dan kerusakan epitel kornea. Khususnya, obat tetes mata takrolimus menjadi pilihan pengobatan penting pada kasus berat.
Obat tetes mata steroid pada dasarnya digunakan dalam jangka pendek untuk kasus yang tidak dapat dikontrol dengan obat tetes mata anti-alergi, dan bukan merupakan pilihan pertama. Ada risiko peningkatan tekanan intraokular, pembentukan katarak, dan induksi infeksi; terutama pada anak-anak, frekuensi peningkatan tekanan intraokular tinggi, sehingga tekanan intraokular perlu diukur secara teratur selama penggunaan. Pada konjungtivitis vernal, steroid dapat diturunkan secara bertahap dengan kombinasi obat tetes mata imunosupresif, sehingga prinsipnya adalah menghindari penggunaan jangka panjang steroid tunggal.
Mekanisme dasar konjungtivitis alergi adalah reaksi alergi tipe I (immediate).
Fase cepat (dalam waktu sekitar 15 menit setelah paparan antigen): Alergen yang mencapai konjungtiva berikatan silang dengan antibodi IgE pada permukaan sel mast konjungtiva yang tersensitisasi, menyebabkan degranulasi sel mast dan pelepasan mediator kimia seperti histamin, triptase, leukotrien, dan prostaglandin secara serentak10, 11). Histamin yang dilepaskan menyebabkan vasodilatasi kapiler, peningkatan permeabilitas vaskular, stimulasi saraf sensorik, dan peningkatan sekresi mukus melalui reseptor H₁, yang bermanifestasi sebagai gatal mata, hiperemia konjungtiva, edema konjungtiva, dan lakrimasi.
Fase lambat (beberapa jam kemudian): Ekspresi sitokin (IL-4, IL-5, IL-13, dll.) dan molekul adhesi (ICAM-1, VCAM-1, dll.) menyebabkan infiltrasi eosinofil, neutrofil, limfosit, dan basofil ke jaringan konjungtiva lokal10, 11). Protein sitotoksik yang dilepaskan dari eosinofil, seperti protein dasar utama (MBP) dan protein kationik eosinofil (ECP), merusak epitel kornea dan konjungtiva, menyebabkan keratitis superfisial punctata, defek epitel kornea persisten, dan ulkus shield14).
Berbeda dengan SAC/PAC ringan yang terutama melibatkan fase cepat tipe I, pada konjungtivitis vernal dan keratokonjungtivitis atopik, sel Th2 (sel T helper tipe 2) memainkan peran sentral dalam patogenesis1, 13). Dalam model hewan, reaksi alergi tipe I saja tidak menginduksi infiltrasi eosinofil konjungtiva yang kuat; infiltrasi eosinofil yang signifikan baru terjadi ketika sel Th2 terlibat. Pada gambaran histopatologi papila raksasa konjungtivitis vernal, terlihat infiltrasi eosinofil, proliferasi fibroblas, deposisi matriks ekstraseluler, serta infiltrasi banyak sel T. Jumlah eosinofil dalam air mata dilaporkan berkorelasi dengan tingkat keparahan kerusakan kornea13).
Pada jaringan konjungtiva AKC, selain reaksi hipersensitivitas tipe I, juga melibatkan reaksi hipersensitivitas tipe IV (tipe lambat) yang ditandai dengan infiltrasi sel T, makrofag, dan sel dendritik. Ciri histologisnya meliputi proliferasi sel goblet, infiltrasi eosinofil dan sel mast ke epitel, serta infiltrasi sel mononuklear di lamina propria. Penurunan sensasi kornea dan penurunan densitas sel goblet konjungtiva juga telah dilaporkan5, 14).
Serbuk sari sugi (Cryptomeria japonica) memiliki ukuran partikel besar sehingga tidak dapat langsung melewati epitel konjungtiva. Namun, ketika serbuk sari menyerap air dari air mata dan pecah (hatch-out), protein antigen (Cry j 1, Cry j 2, dll.) larut dan melewati epitel konjungtiva, mencapai sel mast di lapisan dalam, dan memulai reaksi alergi. Inilah mekanisme mengapa pengenceran air mata dengan air mata buatan dan pembilasan serbuk sari efektif untuk pencegahan.
Pada GPC, keterlibatan alergi tipe I tidak selalu jelas; penyebab utamanya dianggap sebagai stimulasi mekanis berulang oleh lensa kontak, depositnya, atau jahitan yang terbuka, serta reaksi imun terhadap bahan lensa dan protein deposit1). Infiltrasi eosinofil, sel mast, dan basofil terlihat di jaringan konjungtiva, namun tingkat positif IgE spesifik antigen serum dan tingkat positif eosinofil lebih rendah dibandingkan tipe penyakit lainnya1).
Mekanisme terjadinya komplikasi okular yang khas pada AKC dirangkum sebagai berikut5, 12).
Omalizumab (antibodi monoklonal anti-IgE) adalah agen biologis yang digunakan untuk asma bronkial dan urtikaria kronis, namun laporan kasus dan studi observasional skala kecil dari luar negeri melaporkan efektivitasnya pada keratokonjungtivitis vernal refrakter dan keratokonjungtivitis atopik berat. Di Jepang, belum ada persetujuan asuransi untuk penyakit mata, dan saat ini dianggap sebagai pilihan tahap penelitian 11).
Penghambat JAK (seperti upadacitinib): Dengan menghambat selektif jalur JAK-STAT, sinyal IL-4/IL-13 ditekan, dan potensi untuk memperbaiki gejala kulit dan mata sambil menghindari konjungtivitis yang terkait dengan dupilumab sedang diteliti.
Obat tetes mata yang menghambat komplemen C5 dan leukotrien B4 secara bersamaan (rVA576) sedang dalam uji klinis fase I, dan molekul baru yang menargetkan beberapa target secara simultan sedang dalam tahap pengembangan.
Probiotik: Konsumsi probiotik sebelum dan sesudah lahir dilaporkan dapat menurunkan angka kejadian penyakit atopik hingga 30%, namun bukti konklusif belum terbentuk. Penggunaan antibiotik juga diduga dapat meningkatkan risiko penyakit atopik melalui perubahan mikrobiota usus.
Menyusui: Menyusui, terutama sebelum usia 3 bulan, diduga merupakan faktor protektif terhadap penyakit atopik. Suplemen vitamin dan mineral belum terbukti bermanfaat.
