Die allergische Bindehauterkrankung (allergic conjunctival disease, ACD) ist definiert als „eine entzündliche Erkrankung der Bindehaut, die hauptsächlich auf einer Typ-I-Allergiereaktion beruht und mit subjektiven Symptomen und objektiven Befunden einhergeht, die durch ein Antigen ausgelöst werden“ 1). Eine bloße allergische Diathese reicht nicht für die Diagnose aus; erst das Vorliegen subjektiver Symptome wie Juckreiz, Fremdkörpergefühl, Sekretion und Tränenfluss zusammen mit entzündlichen Veränderungen der Bindehaut führt zur Diagnose einer ACD.
Die Japanische Gesellschaft für Augenallergologie hat in ihrer „Leitlinie zur Diagnose und Behandlung allergischer Bindehauterkrankungen, 3. Auflage“ eine Klassifikation der Krankheitstypen anhand des Vorhandenseins proliferativer Veränderungen der Bindehaut (papilläre Hyperplasie der Lidbindehaut, Riesenpapillen, Schwellung oder wallartige Erhebung der limbären Bindehaut), des Vorliegens einer atopischen Dermatitis und des Vorhandenseins mechanischer Reize durch Fremdkörper vorgenommen 1).
Zu den augenärztlich geleiteten landesweiten Erhebungen gehören die Allergische Augenerkrankungsstudie der Japan Ophthalmologists Association (1993–1995), die Feldstudie des japanischen Gesundheitsministeriums (1993) und die Prävalenzstudie der Japan Ophthalmology Allergy Society (2017)1, 4). Die Prävalenzstudie von 2017 berichtete folgende Daten zu Prävalenz, Verteilung der Krankheitstypen und Altersverteilung.
| Indikator | Ergebnis |
|---|---|
| Gesamtprävalenz der ACD | 48,7 % (deutlicher Anstieg von 15–20 % im Jahr 1993) |
| SAC durch Zedern- und Zypressenpollen | 37,4 % |
| Perenniale allergische Konjunktivitis (PAC) | 14,0 % |
| SAC durch andere Pollen als Zedern- und Zypressenpollen | 8,0 % |
| Atopische Keratokonjunktivitis (AKC) | 5,3 % |
| Frühjahrskatarrh (VKC) | 1,2 % |
| Riesenpapillenkonjunktivitis (GPC) | 0,6 % |
| Altersverteilung aller ACD | Höchster Wert in den 40ern, kleinerer Peak in den 10ern |
| Regionale Verteilung der SAC | Höhere Werte in der Hauptstadtregion und im Chubu-Gebiet |
Quelle: Leitlinien-Erstellungskommission der Japanischen Gesellschaft für Augenallergologie „Leitlinien für die Diagnose und Behandlung allergischer Augenerkrankungen, 3. Auflage“ 1) und Okamoto et al. „Umfrage zur tatsächlichen Situation allergischer Augenerkrankungen der Japanischen Gesellschaft für Augenallergologie 2017“ 4).
Die PAC zeigt einen zweigipfligen Altersgipfel in den 10ern und 40ern, während die Prävalenz der SAC von der Kindheit an mit dem Alter zunimmt. Bei der SAC ist die Komorbidität mit allergischer Rhinitis mit 65–70 % hoch 1). Es wird geschätzt, dass AKC bei 25–40 % der Patienten mit atopischer Dermatitis auftritt 5).
In der 3. Auflage der Leitlinien der Japanischen Gesellschaft für Augenallergologie werden die vier Formen anhand des Vorhandenseins oder Fehlens proliferativer Veränderungen der Bindehaut, des Vorliegens einer atopischen Dermatitis und mechanischer Reize klassifiziert. Formen ohne proliferative Veränderungen sind die allergische Konjunktivitis (unterteilt in saisonale SAC und ganzjährige PAC), die mit einer atopischen Dermatitis im Gesicht einhergehende atopische Keratokonjunktivitis (AKC), der Frühjahrskatarrh (VKC) mit proliferativen Veränderungen und schweren Hornhautläsionen sowie die durch mechanische Reize wie Kontaktlinsen oder Augenprothesen verursachte Riesenpapillenkonjunktivitis (GPC).
Die typischen subjektiven Symptome der ACD sind Juckreiz, Fremdkörpergefühl und Sekretion, wobei Augenjucken das spezifischste Symptom ist1).
Bei der Schweregradbeurteilung werden die Lidbindehaut, die bulbäre Bindehaut, die Limbusregion und die Hornhaut getrennt untersucht1). Die wichtigsten Punkte sind unten aufgeführt.
| Region | Parameter | Schweregrad-Richtwert |
|---|---|---|
| Lidbindehaut | Rötung | Leicht: wenige Gefäße, mittel: viele, schwer: Gefäße nicht unterscheidbar |
| Lidbindehaut | Papillen | Leicht 0,1–0,2 mm, mittel 0,3–0,5 mm, schwer ≥0,6 mm |
| Lidbindehaut | Riesenpapillen | Durchmesser ≥1 mm. Mittel: <1/2 der oberen Lidbindehaut, schwer: ≥1/2 |
| Bulbusbindehaut | Ödem | Partiell = leicht, diffus = mittel, blasig = schwer |
| Limbus | Trantas-Flecken | 1–4 = leicht, 5–8 = mittel, ≥9 = schwer |
| Hornhaut | Epithelschaden | Punktuelle Keratitis superficialis → desquamative punktuelle Keratitis superficialis → Schilddrüsengeschwür |
Quelle: Erstellt basierend auf der Schweregradbewertung der „Leitlinie für die Behandlung allergischer Bindehauterkrankungen, 3. Auflage“ der Japanischen Gesellschaft für Augenallergologie 1).
Saisonale/perenniale AC
Bindehautrötung und -ödem: Leichte beidseitige Rötung und Schwellung der Bindehaut.
Keine proliferativen Veränderungen: Keine Riesenpapillen oder limbale Proliferationen.
Keine Hornhautkomplikationen: Grundsätzlich keine Hornhautläsionen.
Frühjahrskatarrh, Lidtyp
Steinmauerartige Riesenpapillen: Harte, steinmauerartig angeordnete Papillen auf der oberen Lidbindehaut 1).
Schleimiges Augensekret: Reichlich fadenförmiges, schleimiges Augensekret.
Hornhautkomplikationen: Punktuelle Keratitis superficialis, desquamative punktuelle Keratitis superficialis, Schilddrüsengeschwür (Schildförmiges Geschwür), Hornhautplaques 1, 14).
Frühjahrskatarrh, Limbustyp
Deichartige Erhebungen: Gelatineartige Erhebungen am Hornhautlimbus.
Trantas-Flecken: Kleine weiße Erhebungen durch degeneriertes Bindehautepithel und Ansammlung von Eosinophilen1).
Pseudo-Gerontoxon: Nach starker Entzündung des Limbus verbleibende gerontoxonartige Trübung1).
Atopische Keratokonjunktivitis
Ekzematöse Blepharitis: Kontinuierlich mit atopischer Dermatitis im Gesicht. Begleitet von Lidverdickung, Wimpernfehlstellung und -ausfall.
Bindehautpigmentierung und Symblepharon: Im Langzeitverlauf Verkürzung des Bindehautsacks und Symblepharonbildung1, 12).
Hornhautkomplikationen: Von punktförmiger Keratitis superficialis bis zu persistierendem Epitheldefekt und Hornhautulkus fortschreitend.
Riesenpapillenkonjunktivitis
Charakteristische Papillen: Rund, scharf begrenzt, glatte Oberfläche, nicht konfluierend, niedrige Erhebung. Morphologisch unterschiedlich zu den Riesenpapillen der Frühlingskatarrhs1).
Hornhautkomplikationen selten: Hauptsächlich mechanische Reizung, Entzündung meist mild.
Niedrige IgE-Positivitätsrate: Beteiligung der Typ-I-Allergie nicht immer eindeutig1).
Die Verteilung der ursächlichen Antigene variiert stark je nach Krankheitstyp. Bei der Messung serumantigenspezifischer IgE-Antikörper wird das „PAC-Set“ einschließlich Milben, Hausstaub, Erle, Zeder, Zypresse, Lieschgras, Knaulgras, Beifuß, Ambrosia, Candida, Alternaria, Katzenepithel und Hundeepithel als erstattungsfähige Leistung verwendet1).
| Krankheitstyp | Hauptursächliche Antigene | Saisonalität |
|---|---|---|
| Saisonale allergische Konjunktivitis (SAC) | Zeder/Zypresse (Frühjahr), Gräser wie Knaulgras und Glatthafer (Frühsommer), Korbblütler wie Ambrosia und Beifuß (Herbst) | Ja |
| Perenniale allergische Konjunktivitis (PAC) | Milben/Hausstaub, Schimmel, Tierhaare | Nein |
| Atopische Keratokonjunktivitis (AKC) | Multisensibilisierung (Milben/Hausstaub, Pollen, Nahrungsmittel usw.), atopische Diathese | Chronisch |
| Frühjahrskatarrh (VKC) | Hauptsächlich Hausstaub und Milben, aber auch Reaktion auf mehrere Antigene wie Pollen und Tierhaare | Mit Exazerbationen |
| Riesenpapilläre Konjunktivitis (GPC) | Kontaktlinsenmaterial, Linsenablagerungen, Augenprothese, exponierte Fäden | Nein |
Zu den Pollenmaßnahmen gehören das Tragen einer Schutzbrille oder einer normalen Brille, nach Möglichkeit das Absetzen von Kontaktlinsen und der Wechsel zu einer Brille, das Spülen der Augen mit konservierungsmittelfreien künstlichen Tränen (Leitungswasser ist nicht geeignet, da es die Hornhaut schädigt), das Tragen einer Jacke aus glattem Stoff beim Gehen und das Ausziehen vor der Haustür sowie das Waschen des Gesichts nach der Rückkehr nach Hause. Darüber hinaus ist eine „Frühtherapie“ wirksam, bei der etwa zwei Wochen vor dem vorhergesagten Pollenflug mit antiallergischen Augentropfen begonnen wird.
Die Diagnose erfolgt in drei Stufen basierend auf klinischen Symptomen, Typ-I-Allergiediathese und lokaler Typ-I-Allergiereaktion am Auge 1).
A: Klinische Symptome vorhanden / B: Typ-I-Allergiediathese vorhanden / C: Typ-I-Allergiereaktion an der Bindehaut vorhanden.
Unter den subjektiven Symptomen und objektiven Befunden gelten starker Juckreiz, Riesenpapillen, limbale Wucherungen und Schilddrüsengeschwüre als besonders spezifische Befunde 1).
In der klinischen Diagnose werden Fälle mit Augenjucken und Rötung zunächst anhand des Vorhandenseins oder Fehlens von konjunktivalen proliferativen Veränderungen eingeteilt. Ohne proliferative Veränderungen wird SAC/PAC anhand der Saisonalität beurteilt; mit proliferativen Veränderungen werden GPC, AKC und VKC anhand des Kontaktlinsentragens und des Vorhandenseins von atopischer Dermatitis unterschieden1).
Bei der Differenzialdiagnose sind insbesondere folgende Erkrankungen zu prüfen1).
Starker Juckreiz, beidseitiges Auftreten, vorwiegend seröses oder muköses weißes Sekret und eine allergische Diathese (allergische Rhinitis oder Dermatitis, Familienanamnese) deuten auf eine allergische Konjunktivitis hin. Bei akutem Beginn, einseitigem Start, mukopurulentem oder gelbem Sekret, präaurikulärer Lymphknotenschwellung, Fieber oder Halsschmerzen ist eine infektiöse Konjunktivitis zu erwägen; es werden ein Adenovirus-Schnelltest und ein Konjunktivalabstrich durchgeführt. Die diagnostischen Kriterien beider Erkrankungen sind in der 3. Auflage der Leitlinie der Japanischen Gesellschaft für Augenallergie ausführlich beschrieben.
Die Erstlinientherapie für alle Krankheitsformen sind antiallergische Augentropfen; je nach Schweregrad werden steroidale Augentropfen oder immunsuppressive Augentropfen hinzugefügt1). Bei therapierefraktären schweren Fällen kommen orale Steroide, subkonjunktivale Steroidinjektionen oder chirurgische Eingriffe wie die konjunktivale Papillektomie in Betracht.
Antiallergische Augentropfen werden nach ihrem Wirkmechanismus in zwei Hauptgruppen eingeteilt1, 13).
Die repräsentativen Medikamente sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
| Klassifikation | Generischer Name | Repräsentativer Handelsname | Konzentration und Dosierung |
|---|---|---|---|
| Mediator-Freisetzungshemmer | Pemirolast-Kalium | Alegysal Augentropfen | 0,1 % 2-mal täglich |
| Mediator-Freisetzungshemmer | Tranilast | Rizaben Augentropfen | 0,5 % 4-mal täglich |
| Mediator-Freisetzungshemmer | Ibudilast | Ketas Augentropfen | 0,01 % 4-mal täglich |
| Mediatorfreisetzungshemmer | Acitazanolast-Hydrat | Zepelin Augentropfen | 0,1% 4-mal täglich |
| H₁-Rezeptorantagonist | Ketotifenfumarat | Zaditen Augentropfen | 0,05% 4-mal täglich |
| H₁-Rezeptorantagonist | Levocabastinhydrochlorid | Livostin Augentropfen | 0,025% 4-mal täglich |
| H₁-Rezeptorantagonist | Olopatadinhydrochlorid | Patanol Augentropfen | 0,1% 4-mal täglich |
| H₁-Rezeptor-Antagonist | Epinastinhydrochlorid | Alesion Augentropfen / Alesion LX Augentropfen | 0,05% 4-mal täglich / 0,1% 2-mal täglich |
Quelle: Erstellt basierend auf der Liste der Antiallergika-Augentropfen aus der „Leitlinie zur Diagnose und Behandlung allergischer Bindehauterkrankungen, 3. Auflage“ der Japanischen Gesellschaft für Augenallergologie 1).
Ketotifen, Olopatadin und Epinastin haben neben der H₁-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung auch in vitro eine Hemmung der Mediatorfreisetzung gezeigt. Alesion LX enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher für Kontaktlinsenträger leichter zu verschreiben.
Bei saisonaler allergischer Konjunktivitis wird eine Initialtherapie mit Antiallergika-Augentropfen etwa zwei Wochen vor dem prognostizierten Pollenflugbeginn oder bei ersten Symptomen empfohlen 1). Sie reduziert die Symptome während der Pollenflugspitze und soll laut einigen Berichten bei etwa 30% der Patienten das Auftreten von Pollinosis-Symptomen selbst unterdrücken. Auch bei ganzjähriger allergischer Konjunktivitis sind Mediatorfreisetzungshemmer wirksam, um die Mastzellmembranstabilisierung über das ganze Jahr aufrechtzuerhalten.
Bei der Frühjahrskeratitis wird die Behandlung je nach Schweregrad schrittweise intensiviert 1, 7).
Proaktive Therapie: Wenn die Remissionsphase länger wird, werden die immunsuppressiven Augentropfen schrittweise von 2-mal täglich auf 1-mal täglich und dann auf 2-mal wöchentlich reduziert, und schließlich wird eine niedrige Erhaltungsdosis fortgesetzt. Die Dosis wird je nach Symptomen angepasst, um einen Rückfall zu verhindern 1).
Ciclosporin-Augentropfen
Handelsname: Papilock Mini Augentropfen 0,1 % 1)
Anwendung: 3-mal täglich eintropfen
Eigenschaften: Immunsuppressivum, das den Calcineurin-Weg in T-Zellen hemmt. In Kombination mit antiallergischen und steroidhaltigen Augentropfen kann eine schrittweise Reduzierung der Steroide erreicht werden 1, 9). Wirksam bei limbischer VKC. Der Wirkungseintritt dauert etwas länger.
Klinische Einordnung: Die Anwendung bei VKC wird unter bestimmten Bedingungen empfohlen; bei konjunktivalen proliferativen Veränderungen kann eine Kombination mit steroidhaltigen Augentropfen in Betracht gezogen werden 1).
Tacrolimus-Augentropfen
Handelsname: Talymus Augentropfen 0,1 % 1)
Anwendung: 2-mal täglich eintropfen
Eigenschaften: Stärkere immunsuppressive Wirkung als Ciclosporin; auch bei steroidresistenten schweren Fällen als Monotherapie wirksam 1, 8). Auch bei Patienten mit begleitender atopischer Dermatitis nützlich.
Klinische Einordnung: Eine wichtige Behandlungsoption bei VKC und AKC, jedoch ist AKC nicht von der Krankenversicherung abgedeckt. Bei schweren konjunktivalen proliferativen Veränderungen kann eine Kombination mit steroidhaltigen Augentropfen in Betracht gezogen werden 1).
Beide Präparate können ein Stechen oder Wärmegefühl beim Eintropfen verursachen; während der Anwendung ist auf das Auftreten von Infektionen, insbesondere einer Herpeskeratitis, zu achten. Beide sind für Kinder und Erwachsene mit VKC zugelassen1).
Komplikationen im Verlauf der AKC können jeweils eine chirurgische Behandlung erforderlich machen5).
Bei der Frühlingskatarrh und der atopischen Keratokonjunktivitis sind neben der Typ-I-Allergiereaktion auch Th2-Zellen (Typ-2-Helfer-T-Zellen) maßgeblich an der Pathogenese beteiligt. In Fällen, die mit herkömmlichen antiallergischen Augentropfen, die T-Zellen nicht kontrollieren können, schwer zu behandeln sind, unterdrücken immunsuppressive Augentropfen wie Ciclosporin und Tacrolimus die T-Zell-Aktivierung und verbessern die eosinophile Infiltration, proliferative Veränderungen und Hornhautepithelschäden. Insbesondere Tacrolimus-Augentropfen sind eine wichtige Behandlungsoption bei schweren Fällen.
Steroidhaltige Augentropfen werden grundsätzlich nur kurzfristig in Kombination mit antiallergischen Augentropfen eingesetzt, wenn diese allein nicht ausreichen, und sind nicht die erste Wahl. Sie bergen Risiken wie erhöhten Augeninnendruck, Kataraktbildung und Infektionsauslösung, insbesondere bei Kindern ist die Häufigkeit von Augeninnendruckerhöhungen hoch, daher muss während der Anwendung regelmäßig der Augeninnendruck gemessen werden. Bei der Frühlingskatarrh kann die Dosis von Steroiden in Kombination mit immunsuppressiven Augentropfen reduziert werden, daher ist eine langfristige alleinige Anwendung von Steroiden grundsätzlich zu vermeiden.
Der grundlegende Entstehungsmechanismus der allergischen Konjunktivitis ist eine Typ-I (Soforttyp)-Allergiereaktion.
Sofortphase (innerhalb von etwa 15 Minuten nach Antigenexposition): Wenn Allergene, die die Bindehaut erreichen, mit IgE-Antikörpern auf der Oberfläche sensibilisierter konjunktivaler Mastzellen vernetzen, degranulieren die Mastzellen und setzen gleichzeitig chemische Mediatoren wie Histamin, Tryptase, Leukotriene und Prostaglandine frei10, 11). Das freigesetzte Histamin verursacht über H₁-Rezeptoren Kapillarerweiterung, erhöhte Gefäßpermeabilität, sensorische Nervenstimulation und erhöhte Schleimsekretion, was sich als Augenjucken, konjunktivale Hyperämie, konjunktivales Ödem und Tränenfluss äußert.
Spätphase (mehrere Stunden später): Durch die Expression von Zytokinen (IL-4, IL-5, IL-13 usw.) und Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1 usw.) infiltrieren Eosinophile, Neutrophile, Lymphozyten und Basophile lokal in die Bindehaut10, 11). Von Eosinophilen freigesetzte gewebeschädigende Proteine wie das major basic protein (MBP) und das eosinophile kationische Protein (ECP) schädigen das Hornhaut- und Bindehautepithel und verursachen Hornhautläsionen wie punktförmige oberflächliche Keratitis, persistierende Hornhautepitheldefekte und Schilddrüsenulzera14).
Während die leichte SAC/PAC hauptsächlich auf der Sofortphase der Typ-I-Allergie beruht, spielen bei der Frühlingskatarrh und der atopischen Keratokonjunktivitis Th2-Zellen (Typ-2-Helfer-T-Zellen) eine zentrale Rolle in der Pathogenese1, 13). In Tiermodellen wird eine starke eosinophile Infiltration der Bindehaut allein durch eine Typ-I-Allergiereaktion nicht induziert; erst die Beteiligung von Th2-Zellen führt zu einer ausgeprägten eosinophilen Infiltration. Das histopathologische Bild der Riesenpapillen bei der Frühlingskatarrh zeigt neben eosinophiler Infiltration, Fibroblastenproliferation und extrazellulärer Matrixablagerung auch eine starke T-Zell-Infiltration. Es wurde berichtet, dass die Anzahl der Eosinophilen in der Tränenflüssigkeit mit dem Schweregrad der Hornhautschädigung korreliert13).
Im Bindehautgewebe der AKC sind neben der Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion auch Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen (verzögerter Typ) beteiligt, die durch Infiltration von T-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen gekennzeichnet sind. Histologische Merkmale sind die Proliferation von Becherzellen, Infiltration von Eosinophilen und Mastzellen in das Epithel sowie mononukleäre Zellinfiltration in der Lamina propria. Es wurde auch über eine verminderte Hornhautsensibilität und eine verringerte Dichte der Bindehautbecherzellen berichtet5, 14).
Zedernpollen haben einen großen Partikeldurchmesser und können das Bindehautepithel nicht direkt passieren. Wenn Pollen jedoch Wasser aus der Tränenflüssigkeit absorbieren und platzen (Hatchout), werden Antigenproteine (Cry j 1, Cry j 2 usw.) freigesetzt, die das Bindehautepithel passieren, tief liegende Mastzellen erreichen und eine allergische Reaktion auslösen. Die Verdünnung der Tränenflüssigkeit und das Auswaschen von Pollen durch künstliche Tränen sind aus diesem Grund wirksam zur Vorbeugung.
Bei GPC ist die Beteiligung einer Typ-I-Allergie nicht immer eindeutig. Wiederholte mechanische Reizung durch Kontaktlinsen, deren Ablagerungen oder freiliegende Nähte sowie Immunreaktionen auf Linsenmaterial und abgelagerte Proteine werden als Hauptursachen angesehen1). Im Bindehautgewebe findet man Infiltration von Eosinophilen, Mastzellen und Basophilen, aber die Serum-spezifischen IgE-Antikörper-Positivitätsrate und die Eosinophilen-Positivitätsrate sind niedriger als bei anderen Krankheitsformen1).
Der Pathomechanismus der für AKC charakteristischen Augenkomplikationen wird wie folgt zusammengefasst5, 12).
Omalizumab (Anti-IgE-monoklonaler Antikörper) ist ein Biologikum, das bei Asthma bronchiale und chronischer Urtikaria eingesetzt wird. In ausländischen Fallberichten und kleinen Beobachtungsstudien wurde eine Wirksamkeit bei therapierefraktärem Frühlingskatarrh und schwerer atopischer Keratokonjunktivitis berichtet. In Japan besteht keine Zulassung für die Anwendung bei Augenerkrankungen, und es wird derzeit als experimentelle Option betrachtet11).
JAK-Inhibitoren (z. B. Upadacitinib): Durch selektive Hemmung des JAK-STAT-Signalwegs wird die IL-4/IL-13-Signalkaskade unterdrückt. Es wird untersucht, ob sie sowohl Haut- als auch Augensymptome verbessern können, während eine mit Dupilumab assoziierte Konjunktivitis vermieden wird.
Augentropfen, die gleichzeitig Komplement C5 und Leukotrien B4 hemmen (rVA576), befinden sich in der Phase-I-Studie. Es werden neue Moleküle entwickelt, die mehrere Targets gleichzeitig blockieren.
Probiotika: Die Einnahme von Probiotika vor und nach der Geburt könnte die Inzidenz atopischer Erkrankungen um bis zu 30 % senken, jedoch gibt es keine abschließende Evidenz. Es wird auch vermutet, dass der Einsatz von Antibiotika über Veränderungen der Darmflora das Risiko für atopische Erkrankungen erhöhen könnte.
Stillen: Insbesondere Stillen in den ersten drei Lebensmonaten könnte ein Schutzfaktor gegen atopische Erkrankungen sein. Für Vitamin- oder Mineralstoffpräparate gibt es keine Belege für einen Nutzen.
