Аллергические заболевания конъюнктивы (АЗК) определяются как «воспалительные заболевания конъюнктивы, в основе которых лежит аллергическая реакция I типа, сопровождающиеся субъективными симптомами и объективными признаками, вызванными антигеном»1). Диагноз АЗК ставится только при наличии как субъективных симптомов (зуд, ощущение инородного тела, выделения, слезотечение), так и воспалительных изменений конъюнктивы; наличие только аллергической предрасположенности недостаточно.
В третьей версии клинических рекомендаций Японского общества офтальмологической аллергологии «Клинические рекомендации по аллергическим заболеваниям конъюнктивы» формы классифицируются на основе наличия пролиферативных изменений конъюнктивы (папиллярная гипертрофия, гигантские папиллы, отек или валикообразные возвышения лимбальной конъюнктивы), сопутствующего атопического дерматита и механического раздражения инородными телами1).
Национальные исследования, проведенные под руководством офтальмологов, включают: исследование аллергических заболеваний глаз Японской офтальмологической ассоциации (1993–1995), полевое исследование Министерства здравоохранения (1993) и исследование распространенности Японского общества офтальмологической аллергии (2017)1, 4). В исследовании 2017 года сообщалось о распространенности, распределении по типам и возрасту следующим образом.
| Показатель | Результаты исследования |
|---|---|
| Общая распространенность АКД | 48,7% (значительный рост с 15–20% в 1993 году) |
| САК на кедр и кипарис | 37,4% |
| Круглогодичный аллергический конъюнктивит (КАК) | 14,0% |
| САК на другие аллергены (кроме кедра и кипариса) | 8,0% |
| Атопический кератоконъюнктивит (АКК) | 5,3% |
| Весенний катар (ВК) | 1,2% |
| Гигантский папиллярный конъюнктивит (ГПК) | 0,6% |
| Возрастное распределение всех АКЗ | Пик в возрасте 40 лет, небольшой пик в возрасте 10 лет |
| Региональное распределение САК | Высокие показатели в столичном регионе и регионе Тюбу |
Источник: Комитет по разработке клинических рекомендаций Японского общества офтальмологической аллергии «Клинические рекомендации по аллергическим заболеваниям конъюнктивы, 3-е издание» 1) и Окамото и соавт. «Исследование фактического состояния аллергических заболеваний конъюнктивы Японского общества офтальмологической аллергии за 2017 год» 4).
ПАК имеет бимодальное распределение с пиками в возрасте 10 и 40 лет, а распространенность САК увеличивается с возрастом, начиная с детства. При САК частота сопутствующего аллергического ринита высока и составляет 65–70% 1). Предполагается, что АКК развивается у 25–40% пациентов с атопическим дерматитом 5).
В 3-м издании клинических рекомендаций Японского общества офтальмологической аллергии выделяют четыре типа в зависимости от наличия пролиферативных изменений конъюнктивы, сопутствующего атопического дерматита и механического раздражения. Заболевания без пролиферативных изменений — это аллергический конъюнктивит (подразделяется на сезонный САК и круглогодичный ПАК), с атопическим дерматитом лица — атопический кератоконъюнктивит (АКК), с пролиферативными изменениями и тяжелым поражением роговицы — весенний катар (ВК), а вызванный механическим раздражением (контактные линзы, глазные протезы и т.д.) — гигантский папиллярный конъюнктивит (ГПК).
Наиболее типичными субъективными симптомами АКД являются зуд, ощущение инородного тела и выделения из глаз, причем глазной зуд является наиболее специфичным симптомом1).
При оценке тяжести заболевания осматривают отдельно конъюнктиву век, конъюнктиву глазного яблока, лимб и роговицу1). Основные параметры приведены ниже.
| Область | Параметр | Ориентир для оценки тяжести |
|---|---|---|
| Конъюнктива век | Гиперемия | Легкая: несколько сосудов, умеренная: много, тяжелая: сосуды неразличимы |
| Конъюнктива век | Сосочки | Легкие: 0,1–0,2 мм, умеренные: 0,3–0,5 мм, тяжелые: 0,6 мм и более |
| Конъюнктива век | Гигантские сосочки | Диаметр 1 мм и более. Менее 1/2 верхней конъюнктивы века — умеренные, 1/2 и более — тяжелые |
| Конъюнктива глазного яблока | Отек | Частичный = легкий, диффузный = умеренный, буллезный = тяжелый |
| Лимб | Пятна Трантаса | 1–4 = легкие, 5–8 = умеренные, 9 и более = тяжелые |
| Роговица | Эпителиопатия | Точечный поверхностный кератит → десквамативный точечный поверхностный кератит → щитовидная язва |
Источник: составлено на основе оценки тяжести из «Руководства по лечению аллергических заболеваний конъюнктивы, 3-е издание» Японского общества офтальмологической аллергологии1).
Сезонный/круглогодичный АК
Гиперемия и отек конъюнктивы: двусторонняя легкая гиперемия и набухание конъюнктивы.
Отсутствие пролиферативных изменений: гигантские сосочки и лимбальные разрастания не наблюдаются.
Отсутствие роговичных осложнений: как правило, поражения роговицы не сопровождаются.
Весенний катар, пальпебральный тип
Гигантские сосочки в виде булыжной мостовой: твердые сосочки, выстроенные в виде булыжной мостовой на конъюнктиве верхнего века1).
Слизистое отделяемое: обильное нитевидное, слизистое отделяемое.
Роговичные осложнения: точечный поверхностный кератит, десквамативный точечный поверхностный кератит, щитовидная язва (язва в виде щита), роговичная бляшка1, 14).
Весенний катар, лимбальный тип
Валоподобное возвышение: желатинозное возвышение в области лимба роговицы.
Пятна Трантаса: мелкие беловатые возвышения, образованные дегенерированным конъюнктивальным эпителием и скоплением эозинофилов1).
Псевдостарческая дуга: помутнение, напоминающее старческую дугу, остающееся после сильного воспаления лимбального типа1).
Атопический кератоконъюнктивит
Экзематозный блефарит: непрерывный с атопическим дерматитом лица. Сопровождается утолщением век, трихиазом и выпадением ресниц.
Пигментация конъюнктивы и симблефарон: при длительном течении приводят к укорочению конъюнктивального мешка и симблефарону1, 12).
Осложнения со стороны роговицы: могут прогрессировать от точечного поверхностного кератита до персистирующего дефекта эпителия и язвы роговицы.
Гигантский папиллярный конъюнктивит
Характерные папиллы: круглые, с четкими границами, гладкой поверхностью, не сливаются, имеют низкую высоту. Отличаются по форме от гигантских папилл при весеннем катаре1).
Осложнения со стороны роговицы редки: основная причина — механическое раздражение, воспаление часто остается легким.
Низкая частота положительного IgE: участие аллергии I типа не всегда очевидно1).
Распределение причинных антигенов значительно различается в зависимости от типа заболевания. При измерении сывороточных антиген-специфических IgE-антител используется набор «PAC», включающий клещей, домашнюю пыль, ольху, кедр, кипарис, ежу сборную, плевел, полынь, амброзию, Candida, Alternaria, эпителий кошки и собаки, и это покрывается страховкой1).
| Тип заболевания | Основные причинные антигены | Сезонность |
|---|---|---|
| Сезонный аллергический конъюнктивит (САК) | Кедр/кипарис (весна), ежа сборная/тимофеевка и др. злаковые (начало лета), амброзия/полынь и др. сложноцветные (осень) | Да |
| Круглогодичный аллергический конъюнктивит (КАК) | Клещи/домашняя пыль, плесень, эпителий домашних животных | Нет |
| Атопический кератоконъюнктивит (АКК) | Множественная сенсибилизация (клещи/домашняя пыль/пыльца/пища и др.), атопический диатез | Хроническое |
| Весенний катар (ВК) | Чаще домашняя пыль/клещи, но также реакция на многие антигены, включая пыльцу и перхоть животных | С обострениями |
| Гигантский папиллярный конъюнктивит (ГПК) | Материал контактных линз/отложения на линзах, глазной протез, обнаженные швы | Нет |
Для защиты от пыльцы полезно носить защитные или обычные очки, по возможности отказаться от контактных линз в пользу очков, промывать глаза искусственными слезами без консервантов (водопроводная вода недопустима, так как повреждает роговицу), носить на улице верхнюю одежду из скользящей ткани и снимать ее при входе, а также умываться после возвращения домой. Кроме того, эффективна «ранняя терапия» — начало применения противоаллергических глазных капель примерно за 2 недели до прогнозируемого начала цветения.
Диагностика проводится в три этапа на основе трех компонентов: клинических симптомов, предрасположенности к аллергии I типа и местной аллергической реакции I типа в глазу1).
A: наличие клинических симптомов / B: наличие предрасположенности к аллергии I типа / C: наличие аллергической реакции I типа в конъюнктиве.
Среди субъективных и объективных признаков сильный зуд глаз, гигантские сосочки, лимбальные разрастания и щитовидная язва считаются особенно специфичными находками1).
При клинической диагностике случаи с жалобами на зуд глаз и гиперемию сначала распределяют по наличию или отсутствию пролиферативных изменений конъюнктивы. При отсутствии пролиферативных изменений определяют SAC/PAC в зависимости от сезонности, а при наличии пролиферативных изменений — дифференцируют GPC, AKC и VKC в зависимости от ношения контактных линз и наличия атопического дерматита1).
При дифференциальной диагностике особенно важно проверить следующие заболевания1).
При сильном зуде глаз, двустороннем поражении, преобладании серозного или слизистого белого отделяемого и наличии аллергического фона (аллергический ринит, дерматит, семейный анамнез) подозревают аллергический конъюнктивит. При остром начале с одного глаза, слизисто-гнойном или желтом отделяемом, преаурикулярной лимфаденопатии, лихорадке или фарингите предполагают инфекционный конъюнктивит и проводят экспресс-тест на аденовирус и исследование соскоба конъюнктивы. Диагностические критерии подробно описаны в 3-м издании руководства Японского общества офтальмологической аллергологии.
Препаратами первого выбора при всех формах являются противоаллергические глазные капли, при тяжелом течении добавляют стероидные глазные капли и иммуносупрессивные глазные капли1). При рефрактерных тяжелых случаях возможны пероральные стероиды, субконъюнктивальные инъекции стероидов и хирургическое лечение, такое как резекция конъюнктивальных сосочков.
Противоаллергические глазные капли по механизму действия делятся на две группы1, 13).
Типичные препараты перечислены в таблице ниже.
| Классификация | Международное непатентованное название | Торговое название | Концентрация и режим дозирования |
|---|---|---|---|
| Стабилизаторы мембран тучных клеток | Пемироласт калия | Алегизал | 0,1% 2 раза в день |
| Стабилизаторы мембран тучных клеток | Траниласт | Ризабен | 0,5% 4 раза в день |
| Стабилизаторы мембран тучных клеток | Ибудиласт | Кетас | 0,01% 4 раза в день |
| Стабилизаторы мембран тучных клеток | Ацитазанораст гидрат | Зеперин глазные капли | 0,1% 4 раза в день |
| Антагонисты H₁-рецепторов | Кетотифена фумарат | Задитен глазные капли | 0,05% 4 раза в день |
| Антагонисты H₁-рецепторов | Левокабастина гидрохлорид | Ливостин глазные капли | 0,025% 4 раза в день |
| Антагонисты H₁-рецепторов | Олопатадина гидрохлорид | Патанол глазные капли | 0,1% 4 раза в день |
| Антагонист H₁-рецепторов | Эпинастина гидрохлорид | Алезион глазные капли / Алезион LX глазные капли | 0,05% 4 раза в день / 0,1% 2 раза в день |
Источник: составлено на основе списка противоаллергических глазных капель из «Клинических рекомендаций по аллергическим заболеваниям конъюнктивы, 3-е издание» Японского общества офтальмологической аллергологии1).
Кетотифен, олопатадин и эпинастин, помимо антагонизма к H₁-рецепторам гистамина, также обладают ингибирующим действием на высвобождение медиаторов in vitro. Алезион LX не содержит консервантов, поэтому его удобно назначать пользователям контактных линз.
При сезонном аллергическом конъюнктивите рекомендуется начальная терапия противоаллергическими глазными каплями, начиная примерно за 2 недели до прогнозируемого периода пыления или при появлении первых симптомов1). Это позволяет уменьшить симптомы в пик пыления, а по некоторым данным, примерно у 30% пациентов подавляет само возникновение симптомов поллиноза. При круглогодичном аллергическом конъюнктивите также эффективны ингибиторы высвобождения медиаторов для поддержания стабилизации мембран тучных клеток в течение всего года.
При весеннем катаре лечение усиливают поэтапно в зависимости от тяжести1, 7).
Проактивная терапия: при длительной ремиссии дозу иммуносупрессивных глазных капель постепенно снижают: 2 раза в день → 1 раз в день → 2 раза в неделю, в конечном итоге продолжая поддерживающую терапию в низкой дозе. Дозу корректируют в зависимости от симптомов для предотвращения рецидива1).
Глазные капли циклоспорин
Торговое название: Папирок мини глазные капли 0,1%1)
Применение: закапывать 3 раза в день
Характеристики: Иммуносупрессивный препарат, ингибирующий кальциневриновый путь Т-клеток. При совместном применении с противоаллергическими и стероидными глазными каплями позволяет постепенно снижать дозу стероидов1, 9). Эффективен при лимбальной форме ВКК. Действие наступает несколько медленно.
Клиническая роль: Рекомендуется для применения при ВКК с определенными условиями; при пролиферативных изменениях конъюнктивы рассматривается совместное применение со стероидными глазными каплями1).
Глазные капли такролимус
Торговое название: Талимус глазные капли 0,1%1)
Применение: закапывать 2 раза в день
Характеристики: Обладает более сильным иммуносупрессивным действием, чем циклоспорин, и эффективен в качестве монотерапии даже в тяжелых стероид-резистентных случаях1, 8). Также полезен при сочетании с атопическим дерматитом.
Клиническая роль: Является важным вариантом лечения ВКК и АКК, однако при АКК не входит в страховое покрытие. При тяжелых пролиферативных изменениях конъюнктивы рассматривается совместное применение со стероидными глазными каплями1).
Оба препарата могут вызывать ощущение жжения или тепла при закапывании, и во время их применения следует следить за развитием инфекций, включая герпетический кератит. Оба препарата показаны при ВКК как у детей, так и у взрослых1).
Осложнения, возникающие в течении АКК, могут потребовать хирургического лечения5).
При весеннем катаре и атопическом кератоконъюнктивите, помимо аллергической реакции I типа, в патогенезе важную роль играют Th2-клетки (Т-хелперы 2 типа). В случаях, когда контроль с помощью обычных противоаллергических глазных капель, не способных подавлять Т-клетки, затруднен, применяются иммуносупрессивные глазные капли, такие как циклоспорин и такролимус, которые подавляют активацию Т-клеток и улучшают эозинофильную инфильтрацию, пролиферативные изменения и повреждение роговичного эпителия. Особенно глазные капли с такролимусом являются важным вариантом лечения в тяжелых случаях.
Стероидные глазные капли в основном используются кратковременно в сочетании с противоаллергическими каплями в случаях, не поддающихся контролю, и не являются препаратами первой линии. Существует риск повышения внутриглазного давления, развития катаракты и индукции инфекций, особенно у детей частота повышения внутриглазного давления высока, поэтому во время применения необходимо регулярно измерять внутриглазное давление. При весеннем катаре возможно постепенное снижение дозы стероидов при комбинации с иммуносупрессивными каплями, поэтому принципиально следует избегать длительного применения стероидов в монотерапии.
Основной механизм развития аллергического конъюнктивита — это аллергическая реакция I (немедленного) типа.
Немедленная фаза (в течение примерно 15 минут после воздействия аллергена): когда аллерген, достигший конъюнктивы, сшивается с IgE-антителами на поверхности сенсибилизированных тучных клеток конъюнктивы, происходит дегрануляция тучных клеток, и одновременно высвобождаются химические медиаторы, такие как гистамин, триптаза, лейкотриены и простагландины10, 11). Высвобожденный гистамин через H₁-рецепторы вызывает расширение капилляров, повышение проницаемости сосудов, стимуляцию чувствительных нервов и усиление секреции слизи, что проявляется в виде зуда глаз, гиперемии конъюнктивы, хемоза и слезотечения.
Поздняя фаза (через несколько часов): вследствие экспрессии цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13 и др.) и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и др.) происходит инфильтрация конъюнктивальной ткани эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и базофилами10, 11). Тканеповреждающие белки, высвобождаемые из эозинофилов, такие как основной щелочной белок (MBP) и эозинофильный катионный белок (ECP), повреждают эпителий роговицы и конъюнктивы, вызывая точечный поверхностный кератит, персистирующие дефекты эпителия роговицы и щитовидные язвы14).
В отличие от легких форм САК/ПАК, в основе которых лежит преимущественно немедленная фаза I типа, при весеннем катаре и атопическом кератоконъюнктивите Th2-клетки (Т-хелперы 2 типа) играют центральную роль в патогенезе1, 13). В моделях на животных аллергическая реакция I типа сама по себе не индуцирует сильную эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы; выраженная эозинофильная инфильтрация возникает только при участии Th2-клеток. В гистологической картине гигантских сосочков при весеннем катаре, помимо эозинофильной инфильтрации, пролиферации фибробластов и отложения внеклеточного матрикса, наблюдается инфильтрация множества Т-клеток. Сообщается, что количество эозинофилов в слезной жидкости коррелирует с тяжестью повреждения роговицы13).
В ткани конъюнктивы при АКК, помимо реакции I типа, также участвует реакция IV (замедленного) типа, характеризующаяся инфильтрацией T-клеток, макрофагов и дендритных клеток. Гистологическими особенностями являются пролиферация бокаловидных клеток, инфильтрация эозинофилов и тучных клеток в эпителий, инфильтрация мононуклеарных клеток в собственную пластинку; также сообщается о снижении чувствительности роговицы и уменьшении плотности бокаловидных клеток конъюнктивы5, 14).
Пыльца японского кедра имеет большой диаметр частиц и не может напрямую проходить через эпителий конъюнктивы. Однако, когда пыльца, впитавшая влагу слезной жидкости, разрывается (вылупляется), высвобождаются антигенные белки (Cry j 1, Cry j 2 и др.), которые проходят через эпителий конъюнктивы, достигают тучных клеток в глубоких слоях и запускают аллергическую реакцию. Именно этим механизмом объясняется эффективность разбавления слезной жидкости и смывания пыльцы искусственными слезами для профилактики.
Участие аллергии I типа в ГПК не всегда очевидно; основными причинами считаются повторяющееся механическое раздражение контактными линзами, их отложениями или обнаженными швами, а также иммунная реакция на материал линз и отложившиеся белки1). В ткани конъюнктивы наблюдается инфильтрация эозинофилов, тучных клеток и базофилов, однако частота положительных результатов на сывороточные антиген-специфические IgE-антитела и эозинофилию ниже, чем при других формах заболевания1).
Механизм развития глазных осложнений, характерных для АКК, можно обобщить следующим образом5, 12).
Омализумаб (анти-IgE моноклональное антитело) — биологический препарат, используемый при бронхиальной астме и хронической крапивнице. Зарубежные клинические случаи и небольшие наблюдательные исследования сообщают об эффективности при рефрактерном весеннем катаре и тяжелом атопическом кератоконъюнктивите. В Японии препарат не имеет одобрения для офтальмологических показаний и на данный момент рассматривается как экспериментальный вариант 11).
Ингибиторы JAK (упадацитиниб и др.): селективное ингибирование пути JAK-STAT подавляет сигналы IL-4/IL-13, что позволяет избежать конъюнктивита, связанного с дупилумабом, и одновременно улучшить как кожные, так и глазные симптомы.
Разрабатываются новые молекулы, одновременно воздействующие на несколько мишеней, например, глазные капли (rVA576), ингибирующие комплемент C5 и лейкотриен B4, которые проходят I фазу клинических испытаний.
Пробиотики: сообщается, что прием пробиотиков до и после рождения может снизить частоту атопических заболеваний до 30%, однако окончательные доказательства отсутствуют. Также высказывается предположение, что применение антибиотиков может повышать риск атопических заболеваний за счет изменения микробиоты кишечника.
Грудное вскармливание: особенно грудное вскармливание в первые 3 месяца жизни может быть защитным фактором против атопических заболеваний. Доказательств пользы витаминных и минеральных добавок не получено.
