Аллергические заболевания конъюнктивы (ACD) определяются как «воспалительные заболевания конъюнктивы, в основе которых преимущественно лежит аллергическая реакция I типа, сопровождающиеся субъективными симптомами и объективными признаками, вызванными антигеном»1). Наличие только аллергической предрасположенности не является основанием для диагноза; только сочетание субъективных симптомов (зуд, ощущение инородного тела, выделения, слезотечение) и воспалительных изменений конъюнктивы позволяет диагностировать ACD.
Клинические рекомендации Японского общества офтальмологической аллергологии «Диагностика и лечение аллергических заболеваний конъюнктивы», 3-е издание (далее — «Рекомендации») классифицируют типы заболевания на основании наличия или отсутствия пролиферативных изменений конъюнктивы (папиллярной гипертрофии конъюнктивы век, гигантских папиллом, хемоза и валоподобных возвышений лимбальной конъюнктивы), наличия сопутствующего атопического дерматита и наличия механического раздражения инородными телами1).
К основным общенациональным исследованиям, проведенным под руководством офтальмологов, относятся Опрос аллергических заболеваний глаз Японской офтальмологической ассоциации (1993–1995), Полевое исследование Министерства здравоохранения Японии (1993) и Исследование распространенности Японского общества офтальмологической аллергологии (2017)1, 4). В исследовании распространенности 2017 года были получены следующие данные по общей распространенности, распределению по типам и возрастному распределению.
| Показатель | Результат |
|---|---|
| Общая распространенность ACD | 48,7% (значительный рост с 15–20% в 1993 г.) |
| SAC, вызванный кедром/кипарисом | 37,4% |
| Круглогодичный аллергический конъюнктивит (PAC) | 14,0% |
| SAC, вызванный другими аллергенами | 8,0% |
| Атопический кератоконъюнктивит (AKC) | 5,3% |
| Весенний катар (VKC) | 1,2% |
| Гигантский папиллярный конъюнктивит (GPC) | 0,6% |
| Возрастное распределение ACD | Пик в возрасте 40 лет, меньший пик у подростков |
| Региональные различия SAC | Выше в столичном регионе и регионе Тюбу |
Источник: Комитет по разработке клинических рекомендаций Японского общества офтальмологической аллергологии, «Клинические рекомендации по аллергическим заболеваниям конъюнктивы, 3-е издание» 1) и Окамото и др., «Исследование фактической распространенности аллергических заболеваний конъюнктивы Японского общества офтальмологической аллергологии 2017» 4).
PAC имеет бимодальное распределение с пиками в возрасте 10–19 лет и 40–49 лет, тогда как распространенность SAC увеличивается с возрастом, начиная с детства. При SAC частота сопутствующего аллергического ринита составляет 65–70%1). AKC развивается, по оценкам, у 25–40% пациентов с атопическим дерматитом5).
В 3-м издании клинических рекомендаций Японского общества офтальмологической аллергологии выделяются четыре типа заболевания на основе наличия или отсутствия пролиферативных изменений конъюнктивы, сопутствующего атопического дерматита и механического раздражения. Аллергический конъюнктивит (подразделяемый на сезонный SAC и круглогодичный PAC) протекает без пролиферативных изменений. Атопический кератоконъюнктивит (AKC) сопровождается атопическим дерматитом лица. Весенний катар (VKC) характеризуется пролиферативными изменениями и тяжелыми поражениями роговицы. Гигантский папиллярный конъюнктивит (GPC) вызывается механическим раздражением, например контактными линзами или глазными протезами.
Типичными субъективными симптомами ACD являются зуд, ощущение инородного тела и выделения. При этом зуд глаз является наиболее специфичным симптомом1).
Данное руководство устанавливает критерии оценки степени тяжести для конъюнктивы век, конъюнктивы глазного яблока, лимба и роговицы1). Основные показатели приведены ниже.
| Область | Показатель | Критерий тяжести |
|---|---|---|
| Конъюнктива век | Гиперемия | Легкая: единичные сосуды, Средняя: множественные, Тяжелая: сосуды неразличимы |
| Конъюнктива век | Сосочки | Легкие: 0,1–0,2 мм, Средние: 0,3–0,5 мм, Тяжелые: ≥0,6 мм |
| Конъюнктива век | Гигантские сосочки | Диаметр ≥1 мм. Средняя: <1/2 верхней конъюнктивы века, Тяжелая: ≥1/2 |
| Конъюнктива глазного яблока | Отек | Частичный = легкий, диффузный = средний, буллезный = тяжелый |
| Лимб | Пятна Трантаса | 1–4 = легкая, 5–8 = средняя, ≥9 = тяжелая |
| Роговица | Поражение эпителия | Точечный кератит → десквамативный точечный кератит → шилд-язва |
Источник: Составлено на основе таблицы 2-2 данного руководства1).
Сезонный/круглогодичный АК
Гиперемия и отек конъюнктивы: двусторонняя легкая гиперемия и набухание конъюнктивы.
Отсутствие пролиферативных изменений: гигантские сосочки или лимбальная пролиферация не наблюдаются.
Отсутствие осложнений со стороны роговицы: как правило, поражения роговицы не отмечается.
Весенний катар, пальпебральный тип
Гигантские сосочки по типу «булыжной мостовой»: твердые сосочки, расположенные в виде булыжной мостовой на верхней тарзальной конъюнктиве1).
Слизистое отделяемое: обильное нитевидное слизистое отделяемое.
Осложнения со стороны роговицы: точечный поверхностный кератит, шелушащийся точечный поверхностный кератит, щитоподобная язва, роговичная бляшка1, 14).
Весенний катар, лимбальный тип
Валоподобные возвышения: желатинозные возвышения на лимбе роговицы.
Пятна Трантаса: мелкие белые возвышения, образованные скоплениями дегенерированного конъюнктивального эпителия и эозинофилов1).
Псевдогеронтоксон: помутнение, напоминающее старческую дугу, остающееся после сильного лимбального воспаления1).
Атопический кератоконъюнктивит
Экзематозный блефарит: непрерывно распространяется с атопического дерматита лица. Сопровождается утолщением век, трихиазом и мадарозом.
Пигментация конъюнктивы и симблефарон: в отдаленном периоде приводят к укорочению конъюнктивального мешка и симблефарону1, 12).
Осложнения со стороны роговицы: могут прогрессировать от точечного поверхностного кератита до стойкого эпителиального дефекта и язвы роговицы.
Гигантский папиллярный конъюнктивит
Характерные сосочки: округлые, с четкими границами, гладкой поверхностью, несливающиеся, низкой высоты. По морфологии отличаются от гигантских сосочков весеннего катара1).
Осложнения со стороны роговицы редки: основная причина — механическое раздражение, воспаление чаще всего легкой степени.
Низкая частота положительного IgE: участие аллергии I типа не всегда очевидно1).
Распределение причинных антигенов значительно варьирует в зависимости от типа заболевания. В данном руководстве в качестве PAC-набора, подлежащего страховому покрытию при измерении сывороточных антиген-специфических IgE-антител, перечислены: клещи, домашняя пыль, ольха, японский кедр, кипарисовик, душистый колосок, ежа сборная, полынь, амброзия, Candida, Alternaria, эпителий кошки, эпителий собаки и др.1).
| Тип заболевания | Основные причинные антигены | Сезонность |
|---|---|---|
| Сезонный аллергический конъюнктивит (САК) | Кедр/кипарисовик (весна), ежа сборная/тимофеевка и др. (злаковые, начало лета), амброзия/полынь и др. (сложноцветные, осень) | Да |
| Круглогодичный аллергический конъюнктивит (КАК) | Клещи, домашняя пыль, плесень, эпителий животных | Нет |
| Атопический кератоконъюнктивит (АКК) | Множественная сенсибилизация (клещи, домашняя пыль, пыльца, пищевые продукты и др.), атопическая предрасположенность | Хронический |
| Весенний катар (ВКК) | Преимущественно домашняя пыль и клещи, но также реакция на множественные антигены, включая пыльцу и перхоть животных | С обострениями |
| Гигантский папиллярный конъюнктивит (ГПК) | Материал контактных линз, отложения на линзах, глазной протез, обнаженные швы | Нет |
Руководство Японского общества офтальмологической аллергологии рекомендует: ношение защитных или обычных очков, отказ от контактных линз и переход на очки по возможности, промывание глаз искусственными слезами без консервантов (водопроводная вода недопустима, так как повреждает роговицу), ношение куртки из гладкой ткани на улице и снятие ее в прихожей, умывание и полоскание горла после возвращения домой. Кроме того, эффективна ранняя терапия — начало применения противоаллергических глазных капель примерно за 2 недели до прогнозируемого начала пыления.
Диагноз устанавливается в три этапа на основе трех компонентов: клинические симптомы, предрасположенность к аллергии I типа и местная аллергическая реакция I типа в глазу1).
A: наличие клинических симптомов / B: наличие диатеза аллергии I типа / C: наличие аллергической реакции I типа в конъюнктиве.
Данные рекомендации классифицируют субъективные симптомы и объективные признаки по «специфичности: высокая/средняя/низкая». Сильный зуд глаз, гигантские сосочки, лимбальная пролиферация и щитовидная язва считаются наиболее специфичными признаками1).
В клиническом диагностическом алгоритме (рис. 2-40 данных рекомендаций) пациенты с зудом и покраснением глаз сначала распределяются по наличию или отсутствию пролиферативных изменений конъюнктивы. При отсутствии пролиферативных изменений сезонность позволяет дифференцировать SAC и PAC. При наличии пролиферативных изменений у пользователей контактных линз диагностируется GPC; при отсутствии контактных линз по наличию атопического дерматита дифференцируют AKC и VKC1).
Согласно данным рекомендациям, в дифференциальную диагностику включаются следующие заболевания1):
Сильный зуд глаз, двустороннее поражение, серозно-слизистые белые выделения и наличие аллергического фона (аллергический ринит, дерматит, семейный анамнез) указывают на аллергический конъюнктивит. При остром начале с одного глаза, слизисто-гнойных или желтых выделениях, увеличении предушных лимфатических узлов, лихорадке и боли в горле следует заподозрить инфекционный конъюнктивит; проводят экспресс-тест на аденовирус и исследование мазка с конъюнктивы. Диагностические критерии обоих состояний подробно описаны в 3-м издании руководства Японского общества офтальмологической аллергологии.
Согласно данному руководству, препаратами первого выбора при всех формах заболевания являются противоаллергические глазные капли, а в зависимости от тяжести добавляют стероидные и иммуносупрессивные глазные капли 1). При рефрактерных тяжелых случаях также возможны пероральные стероиды, субконъюнктивальные инъекции стероидов и хирургическое лечение, такое как иссечение конъюнктивальных сосочков.
Противоаллергические глазные капли по механизму действия делятся на две основные группы 1, 13).
Основные препараты перечислены в таблице ниже.
| Классификация | МНН | Торговое название | Концентрация и режим дозирования |
|---|---|---|---|
| Стабилизатор тучных клеток | Пемироласт калий | Аллегисал глазные капли | 0,1% 2 раза в день |
| Стабилизатор тучных клеток | Траниласт | Ризaбен глазные капли | 0,5% 4 раза в день |
| Стабилизатор тучных клеток | Ибудиласт | Кетасу глазные капли | 0,01% 4 раза в день |
| Стабилизатор тучных клеток | Аситазанораст гидрат | Зеперин глазные капли | 0,1% 4 раза в день |
| Антагонист H₁-рецепторов | Кетотифена фумарат | Задитен глазные капли | 0,05% 4 раза в день |
| Антагонист H₁-рецепторов | Левокабастина гидрохлорид | Ливостин глазные капли | 0,025% 4 раза в день |
| Антагонист H₁-рецепторов | Олопатадина гидрохлорид | Патанол глазные капли | 0,1% 4 раза в день |
| Антагонист H₁-рецепторов | Эпинастина гидрохлорид | Алезион глазные капли / Алезион LX глазные капли | 0,05% 4 раза в день / 0,1% 2 раза в день |
Источник: Таблица 2-6 данного руководства1).
Для кетотифена, олопатадина и эпинастина помимо антагонизма к H₁-рецепторам гистамина также было подтверждено ингибирование высвобождения медиаторов in vitro. Алезион LX не содержит консервантов, поэтому его легче назначать пользователям контактных линз.
Данное руководство рекомендует начальную терапию, при которой прием противоаллергических глазных капель начинается примерно за две недели до прогнозируемой даты начала пыления или при появлении даже незначительных симптомов1). Это уменьшает симптомы в пик сезона пыления, и, согласно некоторым сообщениям, примерно у 30 % пациентов подавляется само возникновение симптомов поллиноза. При круглогодичном аллергическом конъюнктивите также эффективны ингибиторы высвобождения медиаторов для поддержания стабилизации мембран тучных клеток в течение всего года.
Лечение усиливается поэтапно в соответствии с алгоритмом лечения данной клинической рекомендации (Рисунок 2-42)1, 7).
Проактивная терапия: При длительной ремиссии иммуносупрессивные глазные капли постепенно уменьшаются: с 2 раз в день до 1 раза в день, затем до 2 раз в неделю, и в конечном итоге продолжается поддерживающая доза в низком количестве. Для предотвращения рецидива доза корректируется в зависимости от симптомов1).
Глазные капли с циклоспорином
Торговое название: Papilock Mini глазные капли 0,1%1)
Применение: закапывать 3 раза в день
Характеристика: Иммуносупрессивный препарат, ингибирующий кальциневриновый путь Т-клеток. При комбинации с противоаллергическими глазными каплями и стероидными глазными каплями возможно постепенное снижение дозы стероидов1, 9). Эффективен при лимбальной форме ВКК. Для достижения эффекта требуется некоторое время.
Рекомендация данного руководства: Применение при ВКК в CQ4 слабо рекомендуется, сочетанное применение при пролиферативных изменениях конъюнктивы рекомендуется с оговорками в CQ61).
Глазные капли такролимус
Торговое название: Глазные капли Талимус 0,1%1)
Применение: Закапывать 2 раза в день
Характеристика: Обладает более сильным иммуносупрессивным действием, чем циклоспорин, и эффективен в монотерапии даже при стероидорезистентных тяжелых случаях1, 8). Также полезен при сопутствующем атопическом дерматите.
Рекомендация данного руководства: Применение при ВКК и АКК в CQ7 настоятельно рекомендуется (АКК не покрывается страховкой), сочетанное применение при тяжелых пролиферативных изменениях конъюнктивы рекомендуется с оговорками в CQ91).
Оба препарата могут вызывать чувство жжения или тепла при закапывании. Во время применения необходимо следить за развитием инфекций, особенно герпетического кератита. Оба показаны при ВКК как у детей, так и у взрослых1).
Осложнения, возникающие в ходе АКК, могут потребовать хирургического лечения каждое по отдельности5).
В 3-м издании данного руководства объясняется, что помимо аллергической реакции I типа, Th2-клетки (Т-хелперы 2 типа) также глубоко вовлечены в патогенез весеннего катара (ВКК) и атопического кератоконъюнктивита (АКК). В случаях, трудно поддающихся контролю только обычными противоаллергическими глазными каплями, которые не могут контролировать Т-клетки, иммуносупрессивные глазные капли, такие как циклоспорин и такролимус, подавляют активацию Т-клеток и улучшают эозинофильную инфильтрацию, пролиферативные изменения и повреждение эпителия роговицы. В CQ7 применение глазных капель такролимуса «настоятельно рекомендуется».
Данное руководство рекомендует использовать стероидные глазные капли только кратковременно в комбинации с противоаллергическими каплями в случаях, когда последние недостаточно эффективны. Стероиды не рассматриваются как препараты первого выбора. Из-за риска повышения внутриглазного давления, развития катаракты и инфекций, особенно у детей (у которых повышение внутриглазного давления встречается чаще), во время применения необходимо регулярно измерять внутриглазное давление. При весеннем катаре стероиды можно постепенно отменить на фоне комбинации с иммуносупрессивными каплями, поэтому длительного применения стероидов в монотерапии следует избегать.
Основным механизмом развития аллергического конъюнктивита является аллергическая реакция I типа (немедленного типа).
Немедленная фаза (в течение примерно 15 минут после воздействия антигена): когда аллергены, достигшие конъюнктивы, связываются с IgE-антителами на поверхности сенсибилизированных тучных клеток конъюнктивы, происходит дегрануляция тучных клеток с высвобождением химических медиаторов, включая гистамин, триптазу, лейкотриены и простагландины10, 11). Высвобожденный гистамин через H₁-рецепторы вызывает расширение капилляров, повышение сосудистой проницаемости, стимуляцию чувствительных нервов и усиление секреции слизи, что проявляется зудом глаз, гиперемией конъюнктивы, хемозом и слезотечением.
Поздняя фаза (через несколько часов): благодаря экспрессии цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13 и др.) и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и др.) происходит инфильтрация конъюнктивы эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и базофилами10, 11). Повреждающие ткани белки, высвобождаемые эозинофилами, такие как основной белок (MBP) и эозинофильный катионный белок (ECP), повреждают роговично-конъюнктивальный эпителий и вызывают поражения роговицы, включая точечный поверхностный кератит, персистирующие дефекты эпителия роговицы и щитовидные язвы (shield ulcers)14).
В то время как легкие формы САК/ПАК в основном связаны с немедленной фазой I типа, при весеннем катаре и атопическом кератоконъюнктивите клетки Th2 (Т-хелперы 2-го типа) играют центральную роль в патогенезе1, 13). В моделях на животных аллергическая реакция I типа сама по себе не вызывает выраженную эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы; только при участии клеток Th2 индуцируется выраженная инфильтрация эозинофилами. Гистопатологическая картина гигантских сосочков при весеннем катаре показывает, помимо эозинофильной инфильтрации, пролиферацию фибробластов и отложение внеклеточного матрикса, а также выраженную инфильтрацию Т-клетками. Сообщается, что количество эозинофилов в слезной жидкости коррелирует с тяжестью поражения роговицы13).
В ткани конъюнктивы при АКК, помимо реакции гиперчувствительности I типа, участвует реакция гиперчувствительности IV типа (замедленного типа), характеризующаяся инфильтрацией Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток. Гистологическими особенностями являются пролиферация бокаловидных клеток, инфильтрация эпителия эозинофилами и тучными клетками, а также инфильтрация собственной пластинки мононуклеарными клетками. Также сообщается о снижении чувствительности роговицы и уменьшении плотности бокаловидных клеток конъюнктивы5, 14).
Пыльца японского кедра имеет крупный диаметр частиц и не может напрямую проходить через эпителий конъюнктивы. Однако когда пыльца, впитав влагу слезной жидкости, разрывается (hatch-out), антигенные белки (Cry j 1, Cry j 2 и др.) высвобождаются, проходят через эпителий конъюнктивы, достигают глубоких тучных клеток и запускают аллергическую реакцию. Именно этим механизмом объясняется эффективность разбавления слезной жидкости и смывания пыльцы искусственными слезами для профилактики.
При ГПК участие аллергической реакции I типа не всегда очевидно. Основными причинами считаются повторяющаяся механическая стимуляция контактными линзами, их отложениями или обнаженными швами, а также иммунная реакция на материал линз и осажденные белки1). В ткани конъюнктивы наблюдается инфильтрация эозинофилами, тучными клетками и базофилами, однако частота положительных сывороточных антиген-специфических IgE-антител и уровень эозинофилов ниже, чем при других формах заболевания1).
Механизм развития глазных осложнений, характерных для АКК, можно обобщить следующим образом5, 12).
Омализумаб (моноклональное антитело к IgE) — биологический препарат, применяемый при бронхиальной астме и хронической крапивнице. Однако в зарубежных отчетах о случаях и небольших наблюдательных исследованиях сообщается об эффективности при рефрактерном весеннем катаре и тяжелом атопическом кератоконъюнктивите. В Японии препарат не имеет страхового покрытия при заболеваниях глаз и в настоящее время рассматривается как экспериментальный вариант11).
Ингибиторы JAK (упадацитиниб и др.): Путем селективного ингибирования JAK-STAT пути подавляют сигнализацию IL-4/IL-13. Изучается возможность улучшения как кожных, так и глазных симптомов при избежании конъюнктивита, связанного с дупилумабом.
Несколько новых молекул, одновременно блокирующих несколько мишеней, находятся на стадии разработки, включая глазные капли (rVA576), которые одновременно ингибируют комплемент C5 и лейкотриен B4 и проходят клинические испытания I фазы.
Пробиотики: Сообщается, что прием пробиотиков до и после рождения может снизить частоту атопических заболеваний до 30%, однако окончательные доказательства не установлены. Также высказывается предположение, что применение антибиотиков может повышать риск атопических заболеваний через изменения кишечной микробиоты.
Грудное вскармливание: Высказывается предположение, что грудное вскармливание, особенно в первые 3 месяца жизни, может быть защитным фактором против атопических заболеваний. Доказательств пользы добавок витаминов и минералов не получено.
