Весенний катар (vernal keratoconjunctivitis, VKC) — это аллергическое заболевание конъюнктивы, в основе которого лежит аллергическая реакция I типа, сопровождающееся пролиферативными изменениями конъюнктивы (гигантские сосочки конъюнктивы, лимбальная пролиферация)7). В третьем издании Японских клинических рекомендаций по аллергическим заболеваниям конъюнктивы аллергические заболевания конъюнктивы (allergic conjunctival disease, ACD) определяются как «воспалительные заболевания конъюнктивы, в основе которых лежит аллергическая реакция I типа, сопровождающиеся субъективными симптомами и объективными признаками, вызванными антигенами», а VKC относится к тяжелой форме с пролиферативными изменениями конъюнктивы и поражением роговицы7).
Термин «vernal» означает «весенний» и был дан из-за склонности к обострению весной. Однако на практике многие случаи протекают круглогодично, и в патогенезе, помимо аллергической реакции I типа, важную роль играет гиперчувствительность IV типа, опосредованная CD4-положительными T-хелперами 2-го типа (Th2-клетки).
Аллергические заболевания конъюнктивы подразделяются на следующие четыре клинические формы7).
Согласно общенациональному исследованию в Японии, распространенность аллергических заболеваний конъюнктивы в целом достигает 48,7%, что значительно выше по сравнению с полевым исследованием Министерства здравоохранения 1993 года (15–20%)7). Распределение по типам заболевания следующее7).
| Тип заболевания | Распространенность |
|---|---|
| Сезонный аллергический конъюнктивит (САК), вызванный кедром и кипарисом | 37,4% |
| Круглогодичный аллергический конъюнктивит (КАК) | 14,0% |
| Сезонный аллергический конъюнктивит, вызванный другими аллергенами (кроме кедра и кипариса) | 8,0% |
| Атопический кератоконъюнктивит (АКК) | 5,3% |
| Весенний катар (VKC) | 1,2% |
| Гигантский папиллярный конъюнктивит (GPC) | 0,6% |
Распределение VKC по возрасту: по данным общенационального исследования 2017 года, пик заболеваемости приходится на 20-летних, однако также отмечается значительный пик в школьном возрасте, с преимущественным поражением мальчиков около 10 лет7). Возраст начала заболевания составляет от 5 до 25 лет, пик приходится на 10–12 лет. У большинства пациентов симптомы спонтанно уменьшаются к периоду полового созревания, но примерно у 12% пациентов симптомы сохраняются до взрослого возраста. Хотя заболевание чаще встречается у мальчиков, с возрастом гендерные различия сглаживаются.
В Японии симптомы часто усиливаются в жаркое и влажное лето, а также весной, в период цветения кедра и кипариса. Однако, поскольку наиболее распространенными антигенами являются домашняя пыль и клещи, немало случаев протекают круглогодично. Кроме того, по данным эпидемиологического исследования, проведенного Исследовательской группой по аллергическим заболеваниям глаз Японской офтальмологической ассоциации с 1993 по 1995 год, аллергический конъюнктивит в целом достигал пика в подростковом возрасте и снижался с возрастом, тогда как в исследовании 2017 года пик пришелся на 40-летних, с небольшим пиком у подростков7). Считается, что это изменение отражает изменения в среде воздействия антигенов, улучшение диагностических методов и демографические сдвиги.
VKC классифицируется на три типа в зависимости от локализации клинических проявлений.
У многих пациентов отмечается личный или семейный анамнез атопии. Анализ NGS (секвенирование нового поколения) у монозиготных близнецов и их отца показал связь VKC с HLA-DQB1*05:01, HLA-DRB1*01:01:01 и HLA-A*32:01:012). Однако четкой корреляции с единственным генетическим локусом не установлено.
VKC начинается около 10 лет, характеризуется гигантскими сосочками в виде булыжной мостовой на конъюнктиве верхнего века и часто спонтанно регрессирует после полового созревания. Напротив, AKC начинается в возрасте 20–50 лет, сопровождается атопическим дерматитом, имеет хроническое течение и часто приводит к укорочению конъюнктивального свода, симблефарону и помутнению роговицы. Диагноз VKC чаще основывается на сенсибилизации к домашней пыли и клещам, тогда как при AKC характерны более высокая частота эозинофилов в соскобах конъюнктивы и значительное повышение сывороточного IgE. Однако случаи весеннего катара, сочетающиеся с атопическим дерматитом, могут быть тяжелыми, и дифференциация между ними иногда затруднена.
VKC отличается от других аллергических заболеваний конъюнктивы более выраженной болью в глазах. Пациенты чаще жалуются на боль, чем на зуд или ощущение инородного тела; в тяжелых случаях может наблюдаться снижение остроты зрения7).
В активной фазе заболевания по утрам может наблюдаться выраженный блефароспазм и обильное слизистое отделяемое, что затрудняет движения; это состояние называется «утреннее страдание» (morning misery). Оно значительно влияет на учебу и повседневную жизнь, иногда приводя к отказу от посещения школы.
Гигантские сосочки, лимбальная гипертрофия и щитовидная язва (shield ulcer) являются высокоспецифичными объективными признаками, составляющими основу диагностики VKC7).
Признаки пальпебральной формы
Гигантские сосочки в виде булыжной мостовой: на конъюнктиве верхнего века плотно расположены плоские сосочки диаметром более 1 мм, напоминающие булыжную мостовую. Сосочки диаметром 1 мм и более считаются гигантскими.
Показатели активности: степень гиперемии, слизистые выделения между сосочками и окрашивание флуоресцеином верхушек сосочков являются показателями активности.
Метод осмотра: обязателен выворот верхнего века, оценка проводится с помощью щелевой лампы.
Лимбальные находки
Пятна Хорнера–Трантаса: белые пятна в области лимба роговицы, состоящие из дегенеративных эпителиальных клеток и эозинофилов. Классифицируются по количеству на всем лимбе как легкие, умеренные или тяжелые.
Желатинозное утолщение лимба: лимб роговицы желатинозно набухает. Возможно слияние лимбальных сосочков.
Псевдогеронтоксон: у пациентов с тяжелым воспалением лимба в периферической поверхностной строме может оставаться помутнение, напоминающее старческую дугу 7).
Роговичные осложнения прогрессируют стадийно в зависимости от тяжести заболевания. Тяжесть нарастает в следующем порядке: точечный поверхностный кератит, десквамативный точечный поверхностный кератит, эрозия эпителия, щитовидная язва (shield ulcer) 7).
Гистологическое исследование роговицы в рубцовой стадии VKC выявляет гиперплазию эпителия, исчезновение боуменовой мембраны, гиалинизацию стромы и неоваскуляризацию 3). Иммуногистохимически отмечается исчезновение ABCG2 (маркера лимбальных стволовых клеток) при сохранении p63, что указывает на частичную дисфункцию лимбальных стволовых клеток 3). Этот вывод важен для оценки прогноза после трансплантации роговицы (DALK или PKP).
Редким осложнением является кератинизация тарзальной конъюнктивы. Впервые сообщено о двусторонней кератинизации тарзальной конъюнктивы у пациента с VKC с длительным течением (более 20 лет с детства), которая была успешно контролирована в течение 4 лет после иссечения поражения и аутологичной трансплантации конъюнктивы 4). У того же пациента была достигнута корригированная острота зрения 0,8 (20/25) с помощью склеральной линзы (PROSE) 4).
MBP (major basic protein) и ECP (eosinophil cationic protein), выделяемые эозинофилами, оказывают прямое цитотоксическое действие на эпителий роговицы. В сочетании с механическим трением гигантских сосочков это приводит к образованию овальной поверхностной язвы (щитовидной язвы) в верхней части роговицы. Отложение фибрина и слизи на дне язвы формирует роговичную бляшку, препятствуя регенерации эпителия. В активной фазе MBP и ECP обладают антибактериальным действием, поэтому инфекция возникает редко, однако бесконтрольное применение стероидов в фазе ремиссии повышает риск бактериального кератита, что требует осторожности.
VKC нельзя объяснить только IgE-опосредованной аллергической реакцией I типа. Важную роль играет гиперчувствительность IV типа, опосредованная CD4-положительными Th2-клетками. В исследованиях на животных моделях было показано, что изолированное вовлечение аллергии I типа не индуцирует эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы, тогда как вовлечение Th2-клеток вызывает выраженную эозинофильную инфильтрацию. Это указывает на центральную роль Th2-клеток в формировании клинической картины VKC.
При гистологическом исследовании гигантских сосочков конъюнктивы выявляются эозинофильная инфильтрация, пролиферация фибробластов, отложение внеклеточного матрикса, а также значительная инфильтрация Т-клетками. Таким образом, в формировании гигантских сосочков участвуют не только аллергические реакции I типа, но и Т-клеточно-зависимое хроническое воспаление.
Наиболее частыми причинными антигенами VKC являются домашняя пыль и клещи, также нередко наблюдается реакция на множество других антигенов, таких как пыльца и перхоть животных7). Поэтому симптомы могут сохраняться не только сезонно, но и круглогодично.
ВКК и атопический кератоконъюнктивит также являются факторами риска инфекционного кератита как аллергические заболевания роговицы6).
Точный механизм не выяснен, но существует гипотеза, что половые гормоны способствуют местной эозинофильной инфильтрации конъюнктивы. После полового созревания разница между полами уменьшается, и симптомы ослабевают, что указывает на роль эндокринных факторов. Также считается, что мальчики чаще бывают на улице, что приводит к большему воздействию антигенов.
Диагноз ставится в три этапа на основе трех компонентов: клинические симптомы (A), предрасположенность к аллергии I типа (B: системная и местная) и аллергическая реакция I типа в конъюнктиве (C)7).
| Диагностическая категория | Требования |
|---|---|
| Клинический диагноз | Только A (наличие клинических симптомов, характерных для АКЗ) |
| Клинически подтвержденный диагноз | A + B (клинические симптомы + положительный общий IgE в слезной жидкости, положительный сывороточный антиген-специфический IgE или положительная кожная реакция) |
| Окончательный диагноз | A + B + C или A + C (в дополнение к вышеуказанному, положительный результат на эозинофилы в соскобе конъюнктивы) |
Важными диагностическими критериями ВКК являются гигантские сосочки, лимбальные разрастания, поражения роговицы (щитовидная язва, роговичная бляшка), боль в глазу, выделения, гиперемия7). Клинический диагноз ставится на основании характерных клинических признаков (гигантские сосочки в виде булыжной мостовой, пятна Горнера–Трантаса, щитовидная язва) и опроса о зуде и боли в глазу, а затем подтверждается лабораторными данными.
Следующие исследования комбинируются в зависимости от типа и тяжести заболевания7).
При весеннем катаре частота положительных результатов теста на IgE в слезной жидкости AllerWatch составляет 94,7%, что является высоким показателем среди аллергических заболеваний конъюнктивы7). В целом при аллергических заболеваниях конъюнктивы чувствительность теста составляет 73,6%, специфичность — 100%. Учитывая ограниченную чувствительность, важно интерпретировать результаты в сочетании с клиническими данными, помня о возможности ложноотрицательных результатов. Тест представляет собой простой экспресс-метод с использованием иммунохроматографии: тест-полоску вводят в конъюнктивальный мешок нижнего века, результат оценивают примерно через 10 минут.
Лечение ВКК проводится в соответствии с Японскими клиническими рекомендациями по аллергическим заболеваниям конъюнктивы, 3-е издание (2021)7). Поскольку в патогенезе ВКК ключевую роль играют Th2-клетки, одни только противоаллергические глазные капли, не подавляющие Т-клетки, неэффективны. Требуется комбинация иммуносупрессивных глазных капель или стероидных глазных капель, контролирующих функцию Т-клеток.
При весеннем катаре в зависимости от тяжести и наличия поражения роговицы применяют комбинацию следующих препаратов7).
| Терапевтическое вмешательство | Клиническая роль | Примечания |
|---|---|---|
| Стероидные глазные капли | Важный вариант лечения при тяжелом воспалении и поражении роговицы | У детей необходимо следить за повышением внутриглазного давления и регулярно его измерять |
| Глазные капли с циклоспорином | Используются в качестве иммуносупрессивных глазных капель по показаниям | Могут помочь в снижении дозы стероидов и профилактике рецидивов |
| Глазные капли с такролимусом | Основное лечение с относительно сильной доказательной базой | Особенно важны при тяжелых случаях, стероид-резистентности и стероид-респондерах |
| Комбинация иммуносупрессивных и стероидных глазных капель | Рассматривается при тяжелых пролиферативных изменениях | Дозу стероидов постепенно снижают в зависимости от активности заболевания |
Метаанализ применения глазных капель такролимуса показал улучшение показателя поражения эпителия роговицы на стандартизированную среднюю разницу -0,89 (95% ДИ от -1,32 до -0,46) и показателя папиллярной реакции век на -0,83 (95% ДИ от -1,68 до 0,03)7). Поскольку повышения внутриглазного давления не наблюдается, этот препарат считается основным вариантом лечения ВКК7).
Противоаллергические глазные капли
Ингибиторы высвобождения медиаторов: стабилизируют мембраны тучных клеток и подавляют высвобождение гистамина. Например, кромогликат натрия.
Антагонисты H1-рецепторов: конкурентно ингибируют связывание гистамина с рецепторами. Олопатадин, эпинастин и др. Выбираются при сильном зуде. Применяются профилактически в качестве начальной терапии до наступления сезона.
Иммуносупрессивные глазные капли
Глазные капли циклоспорина (Папилок Мини® 0,1%): выпущены в 2006 году. Закапывают 3 раза в день. Имеют страховое покрытие при ВКК. В пострегистрационном исследовании всех случаев отмечено значительное улучшение как субъективных, так и объективных признаков через 1 месяц после начала закапывания, и сообщалось о многих случаях, когда удалось снизить дозу или отменить стероидные глазные капли.
Глазные капли такролимуса (Талимус® 0,1%): выпущены в 2008 году. Закапывают 2 раза в день. Страховое покрытие только при ВКК (не покрывается при АКК). Иммуносупрессивный эффект сильнее, чем у циклоспорина, эффективен у стероид-респондеров7).
Следующие препараты комбинируются для ступенчатой терапии в зависимости от тяжести заболевания7).
| Препарат (торговое название) | Международное непатентованное название | Концентрация | Частота закапывания | Особенности и страховое покрытие |
|---|---|---|---|---|
| Патанол® глазные капли | Олопатадина гидрохлорид | 0,1% | 4 раза в день | H1-антагонист + ингибитор высвобождения |
| Алезион® глазные капли | Эпинастина гидрохлорид | 0,05% | 4 раза в день | H1-антагонист + ингибитор высвобождения |
| Папилок мини® глазные капли | Циклоспорин | 0,1% | 3 раза в день | Иммуносупрессия (показание при ВКК) |
| Таримус® глазные капли | Такролимуса гидрат | 0,1% | 2 раза в день | Иммуносупрессия (только для VKC по страховке) |
| Флуметолон® глазные капли | Флуорометолон | 0,1% | 4 раза в день | Низкоабсорбируемый стероид |
| Линдерон® глазные, ушные, назальные капли | Бетаметазон | 0,1% | 4 раза в день | Высокопотенциальный стероид |
Основой терапии являются противоаллергические глазные капли, к которым в зависимости от тяжести и поражения роговицы добавляют иммуносупрессивные или стероидные капли7).
После улучшения сначала постепенно снижают и отменяют стероидные капли, затем постепенно снижают иммуносупрессивные капли. При рецидиве возобновляют иммуносупрессивные капли, а если это не помогает, добавляют стероидные капли.
VKC часто встречается у молодых людей, и у них выше доля стероидных респондеров (стероидная глаукома). Необходимы регулярные осмотры и измерение внутриглазного давления. Высокопотенциальные стероиды (Риндерон®) дают быстрый эффект, но существует риск порочного круга, когда пациент самостоятельно отменяет их при улучшении, что приводит к ухудшению. Особое внимание следует уделять снижению самоконтроля после 10 лет, когда ответственность за прием лекарств переходит от родителей к ребенку.
Бесконтрольное продолжение приема стероидов в период ремиссии повышает риск бактериального кератита, в отличие от активной фазы, когда сохраняется антибактериальное действие MBP и ECP. У пациентов с сопутствующим атопическим дерматитом следует учитывать риск носительства и инфекции MRSA, а также индукции простого герпеса.
Если контроль с помощью иммуносупрессивных и стероидных глазных капель невозможен, рассмотрите следующее:
В профилактике и самопомощи особое внимание уделяется следующему7):
Такролимус (Талимус®) обладает более сильным иммуносупрессивным действием, чем циклоспорин (Папирок мини®), и является важным вариантом для тяжелых случаев, случаев, не реагирующих на циклоспорин, и стероид-респондеров 7). Циклоспорин считается более эффективным при глазном типе VKC, а такролимус — при сочетании с атопическим дерматитом. В зависимости от тяжести заболевания поэтапно выбирают противоаллергические глазные капли, циклоспорин, такролимус или стероидные глазные капли 7). Проактивная терапия такролимусом (продолжение с низкой частотой после ремиссии) эффективна для предотвращения рецидивов.
Патогенез VKC представляет собой сложную иммунную реакцию, в которой участвуют как аллергия I типа (немедленного типа), так и гиперчувствительность IV типа (замедленного типа).
При аллергии I типа антигены, проникающие в слезную жидкость, вызывают дегрануляцию тучных клеток через IgE. В немедленной фазе высвобождается гистамин, вызывая гиперемию и зуд, а в поздней фазе вновь синтезированные медиаторы, такие как лейкотриены, усиливают воспаление.
При гиперчувствительности IV типа Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13, способствуя мобилизации и активации эозинофилов. Активированные эозинофилы высвобождают цитотоксические белки, такие как MBP и ECP, вызывая прямое повреждение эпителия роговицы. Эксперименты на животных показали, что аллергия I типа сама по себе не может индуцировать эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы, а участие Th2-клеток вызывает сильную эозинофильную инфильтрацию. Это подтверждает центральную роль Th2-клеток в VKC.
В последнее время внимание уделяется важной роли пути JAK/STAT в передаче сигналов Th2-цитокинов. JAK1 опосредует передачу сигналов IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 и TSLP (тимического стромального лимфопоэтина), являясь центральным путем аллергического воспаления 1). Поэтому ингибиторы JAK рассматриваются как новый вариант лечения рефрактерного VKC.
Гистологическая картина гигантских сосочков конъюнктивы включает эозинофильную инфильтрацию, пролиферацию фибробластов, отложение внеклеточного матрикса, а также значительную инфильтрацию T-клеток. Основной патологией сосочков является ангиогенез, сопровождающийся утолщением эпителия конъюнктивы и субэпителиальной пролиферацией воспалительных клеток, с образованием фиброзной ткани в виде сосочков. В центре находится сосуд, вокруг которого наблюдается клеточная инфильтрация, преимущественно лимфоцитами и плазматическими клетками. Из-за возникновения на твердой тарзальной пластинке сосочки чаще локализуются в конъюнктиве верхнего века.
Гистологическое исследование роговичных кнопок в рубцовой стадии ВКК выявило гиперплазию эпителия, исчезновение слоя Боумена, гиалинизацию стромы и неоваскуляризацию3). Иммуногистохимически ABCG2 (маркер лимбальных стволовых клеток) исчезал, в то время как маркер базальных клеток p63 сохранялся3). Этот результат указывает на то, что повреждение лимбальных стволовых клеток при ВКК представляет собой не полную недостаточность стволовых клеток, а частичную функциональную дисфункцию, что является важным выводом для оценки прогноза после трансплантации роговицы (DALK или PKP)3).
У 18-летней женщины с тяжелым ВКК и атопическим дерматитом через 2 месяца после начала приема селективного ингибитора JAK1 упадацитиниба было достигнуто значительное уплощение гигантских сосочков1). Несмотря на рефрактерный случай с резко повышенным уровнем сывороточного IgE (8973 МЕ/мл), комбинация с такролимусом в виде глазных капель привела к благоприятному течению1).
JAK1 опосредует передачу сигналов Th2-цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) и TSLP1). Ингибирование JAK1 упадацитинибом комплексно подавляет эти цитокины и может стать новым вариантом лечения для тяжелых случаев, резистентных к традиционным иммуносупрессивным глазным каплям1).
В семье с ВКК у однояйцевых близнецов и их отца был проведен HLA-анализ с помощью NGS (секвенирования следующего поколения), который показал связь HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 и HLA-A*32:01:01 с ВКК2). Это первое сообщение об HLA-анализе на основе NGS при ВКК2).
В исследовании, посвященном иммуногистохимическому анализу ткани роговицы в рубцовой стадии ВКК, на 3 образцах (4 глаза, перенесших DALK или сквозную кератопластику) были подтверждены гиперплазия эпителия, исчезновение слоя Боумена, гиалинизация стромы и неоваскуляризация3). На основании находок ABCG2-отрицательности и p63-положительности был сделан вывод о частичной функциональной дисфункции лимбальных стволовых клеток3).
У пациента с ВКК с длительным течением (более 20 лет с детства) была зарегистрирована двусторонняя кератинизация тарзальной конъюнктивы4). Это первый случай сообщения о кератинизации тарзальной конъюнктивы при ВКК4). Лечение включало иссечение поражения и аутологичную трансплантацию конъюнктивы, рецидивов не наблюдалось в течение 4 лет4). Корригированная острота зрения 0,8 (20/25) была достигнута с помощью склеральной линзы (PROSE)4).
Сообщается о повышенной распространенности дефицита гормона роста (ДГР) у пациентов с ВКК5). У 11-летнего мальчика с ВКК был подтвержден сопутствующий ДГР, и через 6 недель после перехода на такролимус и фторометолон в виде глазных капель было достигнуто значительное улучшение5). Также имеются сообщения о том, что терапия ГР снижает уровни воспалительных маркеров, таких как СРБ и ИЛ-6, что привлекает внимание к роли ДГР в патогенезе ВКК5).
Сообщается об эффективности омализумаба, моноклонального антитела против IgE. Кроме того, проводятся клинические испытания дупилумаба, антитела к рецептору ИЛ-4α, при атопическом кератоконъюнктивите, и ожидается его применение при ВКК. Эти биологические препараты могут стать новым вариантом для рефрактерных случаев, не поддающихся традиционным иммуносупрессивным глазным каплям. Однако, хотя дупилумаб широко используется в дерматологии при атопическом дерматите, известно, что он вызывает высокую частоту конъюнктивита и блефарита в качестве побочных эффектов со стороны глазной поверхности, поэтому при его применении при ВКК требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Будущие задачи включают накопление доказательств по долгосрочному применению иммуносупрессивных глазных капель, особенно данные по безопасности такролимуса в виде глазных капель в течение более 10 лет, разработку оптимального протокола комбинирования со стероидными глазными каплями, долгосрочное наблюдение случаев с началом в детском возрасте до взрослого периода, а также РКИ по срокам начала лечения7). Кроме того, для отслеживания изменений распространенности ВКК с течением времени важно продолжать национальные эпидемиологические исследования.
Имеются сообщения о случаях, когда упадацитиниб (селективный ингибитор JAK1) был эффективен при рефрактерной ВКК1). Поскольку JAK1 опосредует передачу сигналов Th2-цитокинов, теоретически он имеет механизм действия, соответствующий патогенезу ВКК. Однако на данный момент нет одобрения для применения при ВКК, и это остается на уровне отдельных сообщений о случаях. В будущем ожидаются клинические испытания для проверки безопасности и эффективности. В настоящее время основным вариантом лечения остаются глазные капли такролимуса (Талимус®)7).
