Весенний кератоконъюнктивит (VKC) — это аллергическое заболевание конъюнктивы, характеризующееся преимущественно аллергической реакцией I типа и пролиферативными изменениями конъюнктивы (гигантские сосочки конъюнктивы, лимбальная пролиферация) 7). В третьем издании Японских клинических рекомендаций по лечению аллергических заболеваний конъюнктивы аллергическое заболевание конъюнктивы (ACD) определяется как «воспалительное заболевание конъюнктивы, в основе которого лежит аллергическая реакция I типа, сопровождающееся субъективными симптомами и объективными признаками, вызванными антигеном», а VKC классифицируется как тяжелый тип с пролиферативными изменениями конъюнктивы и поражением роговицы 7).
Термин «vernal» означает весенний, и заболевание было названо так из-за склонности к обострению весной. Однако на самом деле многие случаи протекают круглогодично, и в патогенезе, помимо аллергии I типа, важную роль играет реакция гиперчувствительности IV типа, опосредованная CD4-положительными T-хелперами 2 типа (Th2-клетки).
Аллергические заболевания конъюнктивы подразделяются на следующие четыре типа 7).
Аллергический конъюнктивит (АК): без пролиферативных изменений конъюнктивы. Подразделяется на сезонный (SAC) и круглогодичный (PAC).
Атопический кератоконъюнктивит (АКК): Хронический АКД, сопровождающийся атопическим дерматитом на лице. Часто сопровождается фиброзом конъюнктивы, неоваскуляризацией и помутнением роговицы.
Весенний катар (ВКК): Пролиферативный АКД. В некоторых случаях сочетается с атопическим дерматитом. Проявляется разнообразными поражениями роговицы, такими как повреждение эпителия роговицы, эрозии роговицы, персистирующие дефекты эпителия, щитовидные язвы и роговичные бляшки.
Согласно национальному исследованию, цитируемому в 3-м издании японских руководств, общая распространенность аллергических заболеваний конъюнктивы достигает 48,7%, что значительно выше по сравнению с полевым исследованием Министерства здравоохранения 1993 года (15–20%) 7). Распределение по типам заболеваний следующее 7).
Тип заболевания
Распространенность
Сезонный аллергический конъюнктивит (САК), вызванный кедром и кипарисом
37,4%
Круглогодичный аллергический конъюнктивит (КАК)
14,0%
Сезонный аллергический конъюнктивит, вызванный другими аллергенами, кроме кедра и кипариса
Распределение VKC по возрасту, согласно национальному исследованию 2017 года, показало пик в возрасте 20 лет, а также значительный пик в школьном возрасте, с преимущественным поражением мальчиков около 10 лет7). Возраст начала заболевания составляет от 5 до 25 лет, с пиком в 10–12 лет. В большинстве случаев симптомы спонтанно уменьшаются к периоду полового созревания, но примерно у 12% пациентов они сохраняются до взрослого возраста. Чаще встречается у мальчиков, но с возрастом гендерные различия уменьшаются.
В Японии симптомы имеют тенденцию к ухудшению в жаркое и влажное лето, а также весной в сезон пыления кедра и кипариса. Однако, поскольку причинными антигенами часто являются домашняя пыль и клещи, круглогодичное течение не редкость. Кроме того, по данным эпидемиологического исследования, проведенного Исследовательской группой по аллергическим заболеваниям глаз Японской ассоциации офтальмологов с 1993 по 1995 год, аллергический конъюнктивит в целом имел пик у подростков и снижался с возрастом, тогда как в исследовании 2017 года наблюдалось изменение паттерна: пик пришелся на 40 лет, а также небольшой пик у подростков7). Это изменение, вероятно, отражает изменения в воздействии антигенов, улучшение диагностических методов и изменения в демографической структуре.
VKC классифицируется на три типа в зависимости от локализации клинических проявлений.
Пальпебральный тип: образование гигантских сосочков в виде булыжной мостовой на конъюнктиве верхнего века. Это наиболее частый тип. Часто сопровождается точечным поверхностным кератитом, язвами роговицы и слизистыми выделениями.
Лимбальный тип: наличие возвышений в виде дамбы в области лимба и пятен Хорнера-Трантаса. Легкие случаи могут быть пропущены без окрашивания флуоресцеином.
Смешанный тип: имеет признаки как пальпебрального, так и лимбального типов.
У многих пациентов имеется личный или семейный анамнез атопии. Анализ NGS (секвенирование нового поколения) у однояйцевых близнецов и их отца показал ассоциацию HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 и HLA-A*32:01:01 с VKC2). Однако четкой корреляции с единственным причинным генетическим локусом не установлено.
QВ чем разница между VKC и атопическим кератоконъюнктивитом (AKC)?
A
VKC начинается в возрасте около 10 лет, характеризуется гигантскими сосочками в виде булыжной мостовой на конъюнктиве верхнего века и часто спонтанно разрешается после полового созревания. С другой стороны, AKC начинается в возрасте 20–50 лет, сопровождается атопическим дерматитом, имеет хроническое течение и часто оставляет последствия в виде укорочения конъюнктивального мешка, симблефарона и помутнения роговицы. Диагноз VKC основывается на сенсибилизации к домашней пыли и клещам, тогда как AKC характеризуется более высоким уровнем эозинофилов в соскобах конъюнктивы и значительным повышением сывороточного IgE. Однако случаи VKC, осложненные атопическим дерматитом, имеют тенденцию к более тяжелому течению, и их бывает трудно отличить от AKC.
Гигантские сосочки при пальпебральной конъюнктивальной форме весеннего катара
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
Показана пальпебральная конъюнктивальная форма, клинический подтип весеннего катара, характеризующийся крупными булыжникообразными сосочками на верхней тарзальной конъюнктиве. Соответствует булыжникообразным гигантским сосочкам, рассматриваемым в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».
VKC отличается от других аллергических конъюнктивальных заболеваний более выраженной болью в глазах. Пациенты чаще жалуются на боль в глазах, чем на зуд или ощущение инородного тела, а в тяжелых случаях может наблюдаться снижение остроты зрения 7).
Зуд: Это субъективный симптом с наибольшей диагностической специфичностью при аллергических конъюнктивальных заболеваниях. В 3-м издании GL интенсивность зуда глаз классифицируется как «высокая», «средняя» и «низкая», и сильный зуд является важным диагностическим критерием VKC7).
Боль в глазах: Особенно сильный симптом при VKC, сопровождающий поражения роговицы.
Слизистое отделяемое: При VKC иногда наблюдается желтое вязкое отделяемое. Оно имеет тягучую консистенцию.
Светобоязнь и слезотечение: Усиливаются по мере прогрессирования роговичных осложнений.
Ощущение инородного тела: Возникает из-за контакта гигантских сосочков с роговицей.
Затуманивание зрения: Появляется, когда повреждение эпителия роговицы или роговичные бляшки распространяются на зрачковую область.
В состоянии высокой активности пациент может быть обездвижен при пробуждении из-за сильного спазма век и слизистых выделений, что называется «утренним страданием» (morning misery). Это оказывает большое влияние на учебу и повседневную жизнь и может стать причиной отказа от посещения школы.
В 3-м издании GL систематизирована специфичность клинических симптомов, и к объективным признакам с «высокой специфичностью» относятся гигантские сосочки, лимбальная пролиферация и щитовидная язва (shield ulcer)7). Это ключевые признаки для диагностики VKC.
Признаки пальпебральной формы
Гигантские сосочки в виде булыжной мостовой: На конъюнктиве верхнего века плотно расположены плоские сосочки диаметром более 1 мм, образующие вид булыжной мостовой. В 3-м издании GL сосочки диаметром ≥1 мм определяются как гигантские.
Показатели активности: Степень гиперемии, слизистые выделения между сосочками и окрашивание флуоресцеином верхушек сосочков являются показателями активности.
Метод наблюдения: Выворот верхнего века обязателен, оценка проводится с помощью щелевой лампы.
Находки глазного типа
Пятна Горнера-Трантаса: Белые пятна на лимбе роговицы, состоящие из дегенерированных эпителиальных клеток и скоплений эозинофилов. В 3-м издании GL классификация на легкую, среднюю и тяжелую степень основана на количестве пятен по всему лимбу.
Валоподобное возвышение: Лимб роговицы желатинозно набухает. Лимбальные сосочки могут сливаться.
Псевдогеронтоксон: В случаях сильного лимбального воспаления в периферической поверхностной строме сохраняется помутнение, напоминающее старческую дугу 7).
Осложнения со стороны роговицы прогрессируют стадийно в зависимости от тяжести заболевания. В классификации тяжести роговичных находок 3-го издания GL тяжесть возрастает в следующем порядке: точечный поверхностный кератит < десквамативный точечный поверхностный кератит < эрозия эпителия < щитовидная язва 7).
Точечная поверхностная кератопатия: Это первое нарушение эпителия роговицы, появляющееся в легких случаях.
Десквамативное поражение эпителия роговицы: Точечные поражения группируются, и отслоившийся эпителий прилипает.
Щитовидная язва (shield ulcer): Образование овальной поверхностной язвы в верхней части роговицы. В основе патогенеза лежит прямое цитотоксическое действие на клетки эпителия роговицы основного белка эозинофилов (MBP) и катионного белка эозинофилов (ECP).
Роговичная бляшка: На дне щитовидной язвы откладывается бляшка, содержащая фибрин и слизь. Это вызывает задержку регенерации эпителия.
Гистологическое исследование роговицы в рубцовой стадии VKC выявляет гиперплазию эпителия, исчезновение боуменовой мембраны, гиалинизацию стромы и неоваскуляризацию 3). Иммуногистохимически ABCG2 (маркер лимбальных стволовых клеток) исчезает, в то время как p63 сохраняется, что указывает на частичную дисфункцию лимбальных стволовых клеток 3). Это наблюдение важно для оценки прогноза после трансплантации роговицы (DALK или PKP).
Редким осложнением является кератинизация тарзальной конъюнктивы. У пациента с длительным течением VKC (более 20 лет с детства) впервые была зарегистрирована двусторонняя тарзальная конъюнктивальная кератинизация, которая была устранена путем иссечения поражения и аутопластики конъюнктивы без рецидива в течение 4 лет 4). У того же пациента ношение склеральной линзы (PROSE) позволило достичь корригированной остроты зрения 0,8 (20/25) 4).
QПочему возникает щитовидная язва?
A
MBP (основной белок) и ECP (катионный белок эозинофилов), высвобождаемые эозинофилами, вызывают прямое повреждение клеток эпителия роговицы. К этому добавляется механическое трение гигантских сосочков, что приводит к образованию овальной поверхностной язвы (щитовидной язвы) в верхней части роговицы. Отложение фибрина и слизи на дне язвы формирует роговичную бляшку, препятствующую регенерации эпителия. В активной фазе MBP и ECP обладают антибактериальным действием, поэтому инфекция возникает редко, однако бесконтрольное применение стероидов в фазе ремиссии повышает риск бактериального кератита, что требует осторожности.
VKC нельзя объяснить только IgE-опосредованной аллергией I типа. Важную роль играет реакция гиперчувствительности IV типа, опосредованная CD4-положительными Th2-клетками. В исследованиях на животных моделях было показано, что при одном лишь участии аллергии I типа не удавалось индуцировать эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы, тогда как при участии Th2-клеток наблюдалась сильная эозинофильная инфильтрация конъюнктивы. Это указывает на центральную роль Th2-клеток в формировании патологической картины VKC.
Th2-клетки: продуцируют цитокины, такие как IL-4, IL-5 и IL-13, способствуя рекрутированию и активации эозинофилов.
Эозинофилы: постоянно обнаруживаются в соскобах конъюнктивы. MBP и ECP обладают прямой цитотоксичностью в отношении эпителия роговицы. Сообщается о корреляции между поражением роговицы, являющимся показателем тяжести VKC, и количеством эозинофилов в слезной жидкости.
Тучные клетки: посредством IgE-опосредованной дегрануляции вызывают двухфазную реакцию: немедленную фазу (высвобождение гистамина) и позднюю фазу (продукция лейкотриенов).
При гистопатологическом исследовании гигантских сосочков конъюнктивы выявляются эозинофильная инфильтрация, пролиферация фибробластов, отложение внеклеточного матрикса, а также инфильтрация многочисленными T-клетками. Таким образом, в формировании гигантских сосочков участвует не только аллергическая реакция I типа, но и T-клеточно-зависимое хроническое воспаление.
Согласно 3-му изданию японских клинических рекомендаций, причинными антигенами VKCчасто являются домашняя пыль и клещи, кроме того, нередко наблюдается реакция на многие виды антигенов, такие как пыльца и перхоть животных7). Поэтому симптомы могут сохраняться не только сезонно, но и круглогодично.
Возраст и пол: чаще встречается у мальчиков в возрасте 5–25 лет. Часто возникает в школьном возрасте.
Климат: высокая распространенность в жарких сухих регионах (Западная Африка, Средиземноморье, Ближний Восток, Индия, Восточная Азия). Обсуждается связь с повышением температуры летом и эффектом городского острова тепла.
Атопический диатез: частое сочетание или семейный анамнез атопического дерматита, бронхиальной астмы или аллергического ринита.
Эндокринные факторы: Снижение распространенности после полового созревания предполагает участие половых гормонов. У пациентов с VKC сообщается о повышенной распространенности дефицита гормона роста (GHD) 5).
VKC и атопический кератоконъюнктивит являются аллергическими заболеваниями роговицы, а также факторами риска инфекционного кератита 6).
QПочему это чаще встречается у мальчиков?
A
Точный механизм не выяснен, но существует гипотеза, что половые гормоны стимулируют местную мобилизацию эозинофилов в конъюнктиве. Уменьшение гендерных различий после полового созревания и ослабление симптомов указывают на участие эндокринных факторов. Кроме того, у мальчиков по сравнению с девочками выше частота активного отдыха на свежем воздухе, что приводит к большей экспозиции антигенов, что также считается одним из факторов.
3-е издание рекомендаций использует три элемента: клинические симптомы (A), диатез аллергии I типа (B: системный + местный) и аллергическую реакцию I типа в конъюнктиве (C) для постановки диагноза в три этапа 7).
Диагностическая категория
Требования
Клинический диагноз
Только A (характерные клинические симптомы ACD)
Клинически подтвержденный диагноз
A + B (клинические симптомы + общий IgE в слезах положительный, сывороточный антиген-специфический IgE положительный или кожная реакция положительная)
Подтвержденный диагноз
A + B + C или A + C (в дополнение к вышеуказанному, эозинофилы в соскобе конъюнктивы положительны)
Важными диагностическими критериями ВКК согласно таблице 2-5 3-го издания клинических рекомендаций являются гигантские сосочки, лимбальная пролиферация, поражения роговицы (щитовидная язва, роговичная бляшка), боль в глазу, выделения из глаз и гиперемия7). Клинический диагноз ставится на основании характерных клинических признаков (гигантские сосочки в виде булыжной мостовой, пятна Хорнера-Трантаса, щитовидная язва) и опроса о зуде и боли в глазу, а затем подтверждается данными обследований.
Следующие обследования в соответствии с 3-м изданием клинических рекомендаций по диагностике и лечению аллергических заболеваний конъюнктивы (GL 3-е издание) комбинируются в зависимости от типа и тяжести заболевания7).
Исследование эозинофилов в соскобе конъюнктивы: После местной анестезии выверните верхнее веко, слегка помассируйте конъюнктиву века стеклянной палочкой, затем возьмите слизь с поверхности конъюнктивы пинцетом или шпателем и нанесите на предметное стекло. После окрашивания по Ханселю (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical) под световым микроскопом результат считается положительным, если обнаружен хотя бы один эозинофил. При ВКК частота положительных результатов высока.
Тест на общий IgE в слезной жидкости (Allerwatch® IgE слезы, Wakamoto Pharmaceutical / Minaris Medical): Это экспресс-диагностический набор на основе иммунохроматографии. Тест-полоску вводят в нижний конъюнктивальный мешок для сбора слезной жидкости. Результат доступен примерно через 10 минут. Чувствительность для аллергических заболеваний конъюнктивы составляет 73,6%, специфичность – 100%, поэтому необходимо обращать внимание на ложноотрицательные результаты7). Частота положительных результатов по типу заболевания наиболее высока при ВКК (94,7%), затем при АКК (80,5%), ГПК (75,0%), ПАК (65,4%) и САК (61,9%)7).
Тест на уровень сывороточных антиген-специфических IgE-антител: Выберите антигены с высокой частотой положительных результатов у пациентов с аллергическими заболеваниями конъюнктивы, такие как клещи, домашняя пыль, кедр, ежа сборная, тимофеевка и др. (страховое покрытие до 13 пунктов). В качестве скрининговых тестов доступны многокомпонентные методы одновременного измерения, такие как View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) или MAST Immunosystems V (Minaris Medical), которые покрываются страховкой.
Кожные пробы: Проведите прик-тест или скарификационный тест. Положительным считается волдырь диаметром не менее 3 мм или реакция, составляющая не менее половины положительного контроля. С осторожностью проводите у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, анафилаксией в анамнезе или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Конъюнктивальный провокационный тест: Не покрывается страховкой, и стандартный раствор не продается, поэтому редко проводится вне исследовательских целей.
Выворот верхнего века обязателен: Гигантские сосочки часто возникают на конъюнктиве верхнего века, поэтому осмотр после выворота века является ключевым для диагностики.
Совместное использование флуоресцеинового окрашивания : Высокоактивные сосочки окрашиваются флуоресцеином на вершине. Кроме того, щитовидные язвы, повреждения верхнего роговичного эпителия, пятна Хорнера-Трантаса и лимбальные поражения при легких случаях часто замечаются только после окрашивания. Использование синего фильтра повышает контраст и облегчает наблюдение.
Сосочки диаметром 1 мм и более называются гигантскими сосочками : Они являются диагностическим критерием весеннего катара и ГПК.
Атопический кератоконъюнктивит (АКК) : Возникает в возрасте 20–50 лет, преимущественно поражает конъюнктиву нижнего века, хроническое течение с укорочением конъюнктивального мешка и симблефароном. Обязательно наличие атопического дерматита.
Сезонный и круглогодичный аллергический конъюнктивит (САК/ПАК) : Без пролиферативных изменений конъюнктивы. Сосочки остаются легкими.
Гигантский папиллярный конъюнктивит (ГПК) : Вызывается механическим раздражением, таким как контактные линзы, глазные протезы или хирургические швы. Основное отличие от ВКК — быстрое улучшение после устранения причины.
Вирусный конъюнктивит : Одностороннее начало, увеличение предушных лимфоузлов и образование фолликулов. Аденовирус, простой герпес, ветряная оспа, энтеровирус и др.
Бактериальный конъюнктивит : Гнойное отделяемое, без фолликулов.
Хламидийный конъюнктивит : Характеризуется гигантскими фолликулами в нижнем своде.
QНасколько тест Allerwatch на слезный IgE может диагностировать ВКК?
A
Согласно 3-му изданию японских рекомендаций, частота положительных результатов теста Allerwatch на слезный IgE при весеннем катаре составляет 94,7%, что является самым высоким показателем среди аллергических заболеваний конъюнктивы7). В целом для АЗК чувствительность составляет 73,6%, специфичность — 100%. Хотя специфичность высока, чувствительность ограничена, поэтому важно интерпретировать результаты с учетом клинических данных, чтобы избежать ложноотрицательных результатов. Тест представляет собой простой экспресс-набор с использованием иммунохроматографического метода: тест-полоску вводят в нижний конъюнктивальный мешок, и результат получают примерно через 10 минут.
Лечение ВКК основано на 3-м издании японских рекомендаций по диагностике и лечению аллергических заболеваний конъюнктивы (2021)7). Поскольку клетки Th2 играют центральную роль в патогенезе ВКК, одних противоаллергических глазных капель, не обладающих способностью подавлять Т-клетки, недостаточно для контроля. Необходимо совместное применение иммуносупрессивных глазных капель или стероидных глазных капель, регулирующих функцию Т-клеток.
Рекомендации CQ 3-го издания японских рекомендаций
Третье издание GL содержит следующие рекомендации CQ по лечению весеннего катара7).
CQ
Лечебное вмешательство
Сила рекомендации
Доказательства
CQ2
Стероидные глазные капли
Настоятельно рекомендуется использовать
-
CQ4
Глазные капли с циклоспорином
Слабая рекомендация использовать
-
CQ5
Глазные капли с циклоспорином вместо стероидных глазных капель
Слабая рекомендация
-
CQ6
Циклоспорин + стероиды в комбинации (тяжелые пролиферативные изменения)
Слабая рекомендация
-
CQ7
Глазные капли такролимуса
Настоятельно рекомендуется
A (сильная)
CQ8
Глазные капли такролимуса вместо стероидов
Слабая рекомендация
B (средняя)
CQ9
Такролимус + стероиды в комбинации (тяжелое течение)
Слабая рекомендация
C (слабая)
Мета-анализ CQ7 показывает, что глазные капли такролимуса улучшают показатель повреждения роговичного эпителия со стандартизированной средней разницей -0,89 (95% ДИ от -1,32 до -0,46) и показатель пальпебральных сосочков на -0,83 (95% ДИ от -1,68 до 0,03)7). Поскольку повышения внутриглазного давления не наблюдается, они считаются препаратами первой линии для лечения VKC7).
Ингибиторы высвобождения медиаторов : стабилизируют мембрану тучных клеток и подавляют высвобождение гистамина. Пример: кромогликат натрия.
Антагонисты H1-рецепторов : конкурентно ингибируют связывание гистамина с рецепторами. Примеры: олопатадин, эпинастин. Выбираются при сильном зуде. Применяются профилактически в качестве раннего лечения до начала сезона.
Иммуносупрессивные глазные капли
Глазные капли циклоспорина (Папилок Мини® 0,1%) : выпущены в 2006 году. Закапывать 3 раза в день. Одобрены для VKC. В пострегистрационном исследовании значительное улучшение субъективных и объективных симптомов наблюдалось уже через месяц после начала закапывания, и во многих случаях сообщалось о снижении дозы или отмене стероидных капель.
Глазные капли такролимуса (Талимус® 0,1%) : выпущены в 2008 году. Закапывать 2 раза в день. Одобрены только для VKC (не для AKC). Более сильный иммуносупрессивный эффект, чем у циклоспорина, эффективны у стероид-респондеров7).
Основой являются противоаллергические глазные капли, а в зависимости от тяжести и поражений роговицы добавляются иммуносупрессивные или стероидные глазные капли7).
Базовые капли: 1) Патанол® 4 раза в день или 2) Алезион® 4 раза в день
При обострении: Добавить 3) Талимус® (такролимус) 2 раза в день или 5) Флуметолон® 4 раза в день
Если улучшения нет: Заменить 5) Флуметолон® на 3) Талимус®, или добавить 4) Папилок Мини® (циклоспорин) 3 раза в день
Если нет улучшения от 3 препаратов: Заменить 4) на 3) Талимус®
Если все еще нет улучшения: Заменить 5) Флуметолон® на 6) Риндерон®
Если не контролируется вышеуказанным: Рассмотреть пероральные стероиды или хирургическое удаление гигантских сосочков
После улучшения сначала уменьшить и отменить стероидные капли, затем постепенно уменьшить иммуносупрессивные капли. При рецидиве возобновить иммуносупрессивные капли, а если это не помогает, добавить стероидные капли.
VKC часто встречается у молодых людей, и чем моложе пациент, тем выше доля стероидных респондеров (стероидная глаукома). Необходимы регулярные осмотры и измерение внутриглазного давления. Высокоактивные стероиды (Риндерон®) дают быстрый эффект, но существует риск порочного круга, когда пациент самостоятельно отменяет их при улучшении, что приводит к ухудшению. Особое внимание требуется после 10 лет, когда ответственность за прием лекарств переходит от родителей к ребенку, из-за снижения способности к самоконтролю.
Если стероиды бесконтрольно продолжаются в период ремиссии, риск бактериального кератита возрастает, в отличие от активной фазы, когда сохраняется антибактериальное действие MBP и ECP. У пациентов с атопическим дерматитом также следует обращать внимание на носительство/инфекцию MRSA и индукцию простого герпеса.
Щитовидная язва / роговичная бляшка : Соскоблите дно язвы или бляшку с помощью гольф-ножа или шпателя. Принцип: проводить процедуру после ремиссии ВКК. В активной фазе это приводит к затяжному дефекту эпителия и повышению риска инфекции.
Эксимерлазерная терапевтическая кератэктомия (ФТК) : Выбирается, если после удаления бляшки сохраняется помутнение роговицы. Часто удается удалить помутнение без остатка.
Трансплантация амниотической мембраны : Проводится для покрытия персистирующего дефекта эпителия. Амниотическая мембрана обладает противовоспалительными свойствами и способствует заживлению ран; она эффективна в качестве покрывающего материала для щитовидных язв и персистирующих дефектов эпителия роговицы. После операции необходимо продолжать контроль основного заболевания с помощью иммуносупрессивных глазных капель.
Если иммуносупрессивные и стероидные глазные капли не позволяют достичь контроля, рассмотрите следующее:
Пероральные стероиды : У детей пероральные стероиды вызывают проблемы с ростом; назначайте их на максимально короткий срок. При необходимости длительного назначения обязательна координация с педиатром.
Местная инъекция стероидов (субтарзальная) : Особое внимание уделяйте повышенному внутриглазному давлению.
Хирургическая резекция гигантских сосочков : Проводится для удаления воспалительной массы; полная резекция не требуется. Эффект быстрый, но после операции необходимо продолжать иммуносупрессивные и стероидные глазные капли. Благодаря прогрессу в области иммуносупрессивных глазных капель частота случаев, требующих хирургического лечения, значительно снизилась.
Третье издание GL рекомендует следующее для профилактики и самопомощи 7):
Удаление домашних клещей : Поддерживайте чистоту в помещении, контролируйте температуру и влажность. Стирайте постельное белье не реже одного раза в неделю, часто пылесосьте.
Меры против пыльцы : Носите защитные очки или солнцезащитные очки при выходе на улицу, умывайтесь после возвращения домой.
Холодные компрессы : Охлаждение кожи век с помощью пакета со льдом.
Искусственные слезы : Разведение антигенов.
Инструкция не тереть глаза : Избегание механического раздражения также снижает риск развития кератоконуса.
Начальное лечение: Если известен сезон обострения симптомов, эффективно начинать применение противоаллергических глазных капель до начала сезона.
QКак различать применение циклоспорина и такролимуса?
A
Такролимус (Талимус®) обладает более сильным иммуносупрессивным действием, чем циклоспорин (Папилок Мини®). В 3-м издании японских рекомендаций применение глазных капель такролимуса «настоятельно рекомендуется» (доказательства уровня A) 7). Такролимус выбирают при тяжелых случаях, отсутствии реакции на циклоспорин или при стероид-респондерах. Циклоспорин более эффективен при глазном типе VKC, а такролимус считается более эффективным при случаях, сочетающихся с атопическим дерматитом. В зависимости от тяжести ступенчато выбирают противоаллергические глазные капли, циклоспорин, такролимус и стероидные глазные капли 7). Проактивная терапия такролимусом (продолжение с низкой частотой после ремиссии) эффективна для предотвращения рецидивов.
Патология VKC представляет собой сложную иммунную реакцию, включающую как аллергию I типа (немедленного типа), так и гиперчувствительность IV типа (замедленного типа).
При аллергии I типа антигены, проникающие в слезную жидкость, вызывают дегрануляцию тучных клеток через IgE. В немедленной фазе высвобождается гистамин, вызывая гиперемию и зуд, а в поздней фазе вновь синтезированные медиаторы, такие как лейкотриены, усиливают воспаление.
При гиперчувствительности IV типа клетки Th2 продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13, способствуя рекрутированию и активации эозинофилов. Активированные эозинофилы высвобождают цитотоксические белки, такие как MBP и ECP, вызывая прямое повреждение эпителия роговицы. Эксперименты на животных показали, что одна лишь аллергия I типа не может индуцировать эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы, тогда как участие клеток Th2 индуцирует сильную эозинофильную инфильтрацию конъюнктивы. Это наблюдение подтверждает центральную роль клеток Th2 в VKC.
В последние годы было отмечено, что путь JAK/STAT играет важную роль в передаче сигналов цитокинов Th2. JAK1 опосредует передачу сигналов IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 и TSLP (тимического стромального лимфопоэтина), являясь центральным путем аллергического воспаления 1). Поэтому ингибиторы JAK рассматриваются как новый вариант лечения рефрактерной VKC.
Гистопатология гигантских сосочков конъюнктивы показывает эозинофильную инфильтрацию, пролиферацию фибробластов, отложение внеклеточного матрикса, а также инфильтрацию многочисленных Т-клеток. Основная патология сосочков — это реакция ангиогенеза с утолщением эпителия конъюнктивы и субэпителиальной пролиферацией воспалительных клеток, при этом фиброзная ткань приподнимается в виде сосочков. В центре находится кровеносный сосуд, окруженный клеточной инфильтрацией, состоящей в основном из лимфоцитов и плазматических клеток. Поскольку они возникают на твердой тарзальной пластинке, они чаще встречаются в верхней тарзальной конъюнктиве.
Гистологическое исследование роговичных дисков в рубцовой стадии ВКК выявило гиперплазию эпителия, исчезновение слоя Боумена, гиалинизацию стромы и неоваскуляризацию 3). Иммуногистохимически ABCG2 (маркер лимбальных стволовых клеток) исчезал, в то время как маркер базальных клеток p63 сохранялся 3). Этот результат позволяет предположить, что повреждение лимбальных стволовых клеток при ВКК представляет собой частичную дисфункцию, а не полную недостаточность стволовых клеток, что является важным выводом для оценки прогноза после трансплантации роговицы (DALK или PKP) 3).
У 18-летней женщины с тяжелой ВКК и атопическим дерматитом через 2 месяца после начала приема внутрь упадацитиниба, селективного ингибитора JAK1, было достигнуто выраженное уплощение гигантских сосочков 1). Это был рефрактерный случай с резко повышенным уровнем сывороточного IgE (8973 МЕ/мл), однако в комбинации с глазными каплями такролимуса наблюдалось благоприятное течение 1).
JAK1 опосредует передачу сигналов Th2-цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) и TSLP 1). Ингибирование JAK1 упадацитинибом подавляет эти цитокины комплексно и может стать новым вариантом лечения тяжелых случаев, резистентных к обычным иммуносупрессивным глазным каплям 1).
В семье с ВКК у однояйцевых близнецов и их отца был проведен HLA-анализ с помощью NGS (секвенирование нового поколения), и HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 и HLA-A*32:01:01 показали ассоциацию с ВКК 2). Это первое сообщение об HLA-анализе на основе NGS при ВКК 2).
В исследовании, проведенном с помощью иммуногистохимии ткани роговицы в рубцовой стадии ВКК, на 4 глазах 3 случаев (после DALK или сквозной кератопластики) были подтверждены гиперплазия эпителия, исчезновение слоя Боумена, гиалинизация стромы и неоваскуляризация 3). На основании результатов ABCG2-отрицательный и p63-положительный был сделан вывод о частичной дисфункции лимбальных стволовых клеток 3).
У пациента с длительным течением ВКК (более 20 лет с начала в детстве) была зарегистрирована двусторонняя тарзальная конъюнктивальная кератинизация 4). Это первое сообщение о случае тарзальной конъюнктивальной кератинизации при ВКК 4). Поражение было устранено путем иссечения и конъюнктивальной аутопластики, рецидивов не наблюдалось в течение 4 лет 4). При ношении склеральной линзы (PROSE) была достигнута корригированная острота зрения 0,8 (20/25) 4).
Сообщается о повышенной распространенности дефицита гормона роста (ДГР) у пациентов с ВКК 5). У 11-летнего мальчика с ВКК было подтверждено сопутствующее ДГР, и после перехода на глазные капли такролимуса и фторометолона в течение 6 недель было достигнуто значительное улучшение 5). Также имеются сообщения о том, что терапия ГР снижает маркеры воспаления, такие как СРБ и ИЛ-6, что привлекает внимание к роли ДГР в патогенезе ВКК 5).
Сообщается об эффективных случаях применения омализумаба, моноклонального антитела против IgE. Кроме того, проводятся клинические исследования дупилумаба, антитела к альфа-рецептору ИЛ-4, при атопическом кератоконъюнктивите, и ожидается его применение при ВКК. Эти биологические препараты могут стать новыми вариантами для рефрактерных случаев, недостаточно отвечающих на традиционные иммуносупрессивные глазные капли. Однако, хотя дупилумаб широко используется в дерматологии при атопическом дерматите, известно, что он имеет высокую частоту конъюнктивита и блефарита в качестве побочных эффектов со стороны глазной поверхности, поэтому при его применении при ВКК требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Третье издание японских клинических рекомендаций 7) перечисляет в качестве будущих задач накопление доказательств по долгосрочному применению иммуносупрессивных глазных капель, особенно данные по долгосрочной безопасности (>10 лет) такролимуса, установление оптимального протокола комбинации со стероидными глазными каплями, наблюдение случаев с началом в детском возрасте до взрослого периода, и рандомизированные контролируемые исследования по срокам начального лечения. Кроме того, важно продолжать национальные эпидемиологические исследования для отслеживания изменений распространенности ВКК с течением времени после предыдущего национального исследования. Из-за глобального потепления и увеличения количества пыльцы криптомерии распространенность и тяжесть ВКК могут измениться в будущем, что требует постоянного обновления эпидемиологических данных.
QБудут ли ингибиторы JAK использоваться в лечении ВКК в будущем?
A
Имеется сообщение о случае эффективности упадацитиниба (селективного ингибитора JAK1) при рефрактерной ВКК 1). JAK1 опосредует передачу сигналов Th2-цитокинов, что теоретически соответствует патогенезу ВКК. Однако в настоящее время он не одобрен для ВКК и находится на стадии отдельных сообщений. В будущем ожидаются клинические исследования для оценки безопасности и эффективности. В текущей версии клинических рекомендаций (3-е издание) глазные капли такролимуса (Талимус®) остаются терапией первой линии 7).
Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
Fukushima A, Tabuchi H. A case of vernal keratoconjunctivitis with growth hormone deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P1-P47.
