Весенний катар (vernal keratoconjunctivitis: VKC) — это аллергическое заболевание конъюнктивы, в основе которого лежит преимущественно аллергическая реакция I типа, с пролиферативными изменениями конъюнктивы (гигантские сосочки конъюнктивы, лимбальная пролиферация)6). В третьем издании японских клинических рекомендаций по аллергическим заболеваниям конъюнктивы аллергические заболевания конъюнктивы (allergic conjunctival disease: ACD) определяются как «воспалительные заболевания конъюнктивы, в основе которых лежит аллергическая реакция I типа, сопровождающиеся субъективными симптомами и объективными признаками, вызванными антигеном», а VKC относится к тяжелой форме с пролиферативными изменениями конъюнктивы и поражением роговицы6).
Термин «vernal» означает «весенний» и был дан из-за склонности к обострению весной. Однако на практике многие случаи протекают круглогодично, и в патогенезе, помимо аллергической реакции I типа, важную роль играет гиперчувствительность IV типа, опосредованная CD4-положительными T-хелперами 2 типа (Th2-клетки).
Аллергические заболевания конъюнктивы подразделяются на следующие четыре клинические формы6).
В 2017 году Японское общество офтальмологической аллергологии провело веб-опрос среди членов Японской ассоциации офтальмологов и их семей. Распространенность аллергических заболеваний конъюнктивы среди респондентов составила 48,7%6). Распределение по типам заболевания следующее6). Данный веб-опрос проводился среди определенной группы, включающей медицинских работников, поэтому эти цифры не могут быть напрямую экстраполированы на распространенность среди общего населения Японии.
| Тип заболевания | Распространенность |
|---|---|
| Сезонный аллергический конъюнктивит (SAC), вызванный кедром и кипарисом | 37,4% |
| Круглогодичный аллергический конъюнктивит (PAC) | 14,0% |
| Сезонный аллергический конъюнктивит, вызванный не кедром и кипарисом | 8,0% |
| Атопический кератоконъюнктивит (AKC) | 5,3% |
| Весенний катар (ВК) | 1,2% |
| Гигантский папиллярный конъюнктивит (ГПК) | 0,6% |
В веб-опросе 2017 года, проведенном среди членов Японского офтальмологического общества и их семей, распространенность ВК была самой высокой в возрастной группе 20–29 лет6). По данным этого поперечного исследования конкретной популяции невозможно оценить возраст начала, пиковый возраст и долю пациентов с персистированием заболевания во взрослом возрасте в общей популяции.
В Японии симптомы часто усиливаются в жаркое и влажное лето, а также весной, в период цветения кедра и кипариса. Однако, поскольку основными причинными аллергенами являются домашняя пыль и клещи, немало случаев протекают круглогодично. В том же веб-опросе 2017 года общая распространенность аллергических заболеваний конъюнктивы была наибольшей в возрастной группе 40–49 лет, с небольшим пиком у подростков6). На основании простого сравнения с предыдущими исследованиями, отличающимися по объекту и методам, нельзя сделать выводы об изменениях в общей популяции или их причинах.
В зависимости от локализации поражения ВКК подразделяется на пальпебральную форму с преобладанием гигантских сосочков по типу «булыжной мостовой» на тарзальной конъюнктиве верхнего века, бульбарную (лимбальную) форму с преобладанием валикообразных возвышений и пятен Горнера–Трантаса в области лимба, а также смешанную форму, сочетающую признаки обеих форм. Сообщается, что преобладание той или иной формы различается в зависимости от региона и расы. Эти проявления могут встречаться изолированно или в комбинации, а лечение подбирается в зависимости от формы и тяжести заболевания6).
У многих пациентов отмечается личный или семейный анамнез атопии. В отчете о случае одной семьи (однояйцевые близнецы и их отец) был проанализирован HLA-тип, однако это исследование не указывает на предрасположенность к заболеванию или причинные гены в общей популяции2).
ВК чаще развивается в детском возрасте и сопровождается пролиферативными изменениями конъюнктивы и поражением роговицы. Атопический кератоконъюнктивит — это хроническая тяжелая форма, которая может сочетаться с атопическим дерматитом. Поскольку признаки этих заболеваний могут перекрываться, диагноз ставится на основании кожных и глазных поверхностных проявлений, а не только возраста6).
Согласно руководству, основными субъективными симптомами ВК являются сильный зуд, ощущение инородного тела, боль в глазах, светобоязнь и слезотечение. При поражении роговицы могут возникать боль в глазах и снижение остроты зрения6). Нет подтвержденных данных, позволяющих однозначно утверждать, что боль в глазах при ВК сильнее, чем при других аллергических заболеваниях конъюнктивы, или что боль преобладает над зудом.
При высокой активности заболевания по утрам может наблюдаться невозможность открыть глаза из-за сильного блефароспазма и слизистых выделений, что называется «утренним страданием» (morning misery). Это значительно влияет на учебу и повседневную жизнь, иногда становясь причиной отказа от посещения школы.
Гигантские сосочки, лимбальная пролиферация, щитовидная язва (shield ulcer) являются высокоспецифичными объективными признаками, составляющими основу диагностики ВКК 6).
Признаки на конъюнктиве верхнего века
Гигантские сосочки в виде булыжной мостовой: на конъюнктиве верхнего века обнаруживаются уплощенные сосочки диаметром 1 мм и более, расположенные плотно, напоминая булыжную мостовую.
Показатели активности: степень гиперемии, слизистое отделяемое между сосочками и окрашивание флуоресцеином верхушек сосочков служат индикаторами активности.
Метод осмотра: обязателен выворот верхнего века, оценка проводится с помощью щелевой лампы.
Признаки в области лимба роговицы
Пятна Горнера–Трантаса: белые пятна в области лимба роговицы, состоящие из дегенеративных эпителиальных клеток и скоплений эозинофилов. Классифицируются по количеству на всем протяжении лимба как легкие, умеренные или тяжелые.
Валоподобное возвышение: лимб желатинозно отечен. Возможно слияние лимбальных сосочков.
Псевдогеронтоксон (pseudogerontoxon): у пациентов с выраженным воспалением лимба в периферических отделах поверхностной стромы может сохраняться помутнение, напоминающее старческую дугу6).
Роговичные осложнения прогрессируют стадийно в зависимости от тяжести заболевания. Степень тяжести возрастает в следующем порядке: точечный поверхностный кератит, десквамативный точечный поверхностный кератит, эрозия эпителия, щитовидная язва (shield ulcer)6).
При гистологическом исследовании роговицы 3 пациентов (4 глаза), перенесших восстановительную операцию по поводу зрения в рубцовую стадию VKC, были выявлены гиперплазия эпителия, исчезновение боуменовой мембраны, гиалинизация и васкуляризация стромы3). Иммуногистохимически ABCG2 (маркер лимбальных стволовых клеток) был отрицательным во всех образцах, а p63α экспрессировался с разной степенью, что позволяет предположить частичную дисфункцию лимбальных стволовых клеток в этой ограниченной группе пациентов в рубцовой стадии3).
Редким осложнением является кератинизация конъюнктивы век. Сообщалось о кератинизации конъюнктивы век на обоих глазах у одного пациента с длительным течением VKC; после иссечения поражения и аутопластики конъюнктивы рецидивов не наблюдалось в течение 4 лет4).
MBP (major basic protein) и ECP (eosinophil cationic protein), высвобождаемые эозинофилами, вызывают прямое повреждение клеток роговичного эпителия. В сочетании с механическим трением гигантских сосочков это приводит к образованию овальной поверхностной язвы (щитовидной язвы) в верхней части роговицы. Отложение фибрина и слизи на дне язвы формирует роговичную бляшку, которая препятствует регенерации эпителия.
При ВКК, помимо аллергической реакции I типа, в формировании клинической картины участвует хроническое воспаление с участием CD4-положительных Т-хелперов 2 типа (Th2-клеток)6).
При гистологическом исследовании гигантских сосочков конъюнктивы выявляются эозинофильная инфильтрация, пролиферация фибробластов, отложение внеклеточного матрикса, а также значительная инфильтрация Т-клетками. Таким образом, в формировании гигантских сосочков участвует не только аллергическая реакция I типа, но и Т-клеточно-зависимое хроническое воспаление.
Наиболее частыми причинными антигенами ВКК являются домашняя пыль и клещи, также нередко встречается реакция на многие другие виды антигенов, такие как пыльца, перхоть животных6). Поэтому симптомы могут сохраняться не только сезонно, но и круглогодично.
Точный механизм не выяснен. Обсуждается участие эндокринных факторов, таких как половые гормоны, однако не установлено доказательств, объясняющих преобладание у мальчиков определенными особенностями образа жизни или уровнем воздействия антигенов.
Диагностика проводится в три этапа на основе трех компонентов: клинических симптомов (A), предрасположенности к аллергии I типа (B: системной и местной) и аллергической реакции I типа в конъюнктиве (C) 6).
| Диагностическая категория | Требования |
|---|---|
| Клинический диагноз | Только A (наличие клинических симптомов, характерных для ACD) |
| Клинически подтвержденный диагноз | A + B (клинические симптомы + положительный общий IgE в слезной жидкости, положительный сывороточный антиген-специфический IgE или положительная кожная реакция) |
| Подтвержденный диагноз | A + B + C или A + C (в дополнение к вышеуказанному, положительный результат на эозинофилы в соскобе конъюнктивы) |
Важными диагностическими критериями VKC являются гигантские сосочки, лимбальные разрастания, поражения роговицы (щитовидная язва, роговичная бляшка), боль в глазу, выделения и гиперемия 6). Клинический диагноз ставится на основании характерных клинических признаков (гигантские сосочки в виде булыжной мостовой, пятна Хорнера–Трантаса, щитовидная язва) и опроса о зуде и боли в глазу, а затем подтверждается лабораторными данными.
Следующие исследования комбинируются в зависимости от формы и тяжести заболевания 6).
Тест на общий IgE в слезной жидкости является вспомогательным исследованием для выявления местной аллергической предрасположенности I типа при аллергических заболеваниях конъюнктивы, включая ВКК6). Положительный результат подтверждает диагноз, но отрицательный результат не исключает ВКК. Показатели чувствительности, специфичности и частоты положительных результатов по типам заболевания здесь не обобщаются, так как мы не имели возможности напрямую проверить целевую популяцию и критерии оценки исходных исследований.
Лечение ВКК основано на Японских клинических рекомендациях по аллергическим заболеваниям конъюнктивы, 3-е издание (2021)6). Поскольку Th2-клетки играют центральную роль в патогенезе ВКК, одни только противоаллергические глазные капли, не обладающие способностью подавлять Т-клетки, не могут контролировать заболевание. Необходимо комбинированное применение иммуносупрессивных глазных капель или стероидных глазных капель, регулирующих функцию Т-клеток.
При весеннем катаре в зависимости от тяжести и наличия поражения роговицы комбинируют следующие препараты6). В рекомендациях сила рекомендаций и уровень доказательности различаются для каждого вмешательства.
| Лечебное вмешательство | Сила рекомендации | Уровень доказательности | Клиническая позиция |
|---|---|---|---|
| Глазные капли такролимуса | Сильная | A | Основной вариант для тяжелых случаев |
| Глазные капли циклоспорина | Слабый | B | Рассмотреть в зависимости от состояния |
| Стероидные глазные капли | Сильный | B | Рассмотреть при тяжелом воспалении или поражении роговицы, контролировать внутриглазное давление |
| Комбинация иммуносупрессивных и стероидных глазных капель | Слабый | C | Рассмотреть в зависимости от состояния |
В метаанализе глазных капель такролимуса стандартизированная средняя разница баллов повреждения роговичного эпителия составила -0,89 (95% доверительный интервал от -1,32 до -0,46). С другой стороны, балл пальпебральных сосочков составил -0,83 (95% доверительный интервал от -1,68 до 0,03), и, поскольку доверительный интервал пересекает ноль, результат лишь предполагает возможность улучшения сосочковых изменений6).
Противоаллергические глазные капли
Стабилизаторы мембран тучных клеток: стабилизируют мембрану тучных клеток и подавляют высвобождение гистамина. Например, кромогликат натрия.
Антагонисты H1-рецепторов: конкурентно блокируют связывание гистамина с рецепторами. Например, олопатадин, эбастин. Выбираются при сильном зуде. Применяются профилактически в качестве начальной терапии до сезона.
Иммуносупрессивные глазные капли
Циклоспориновые и такролимусовые глазные капли рассматриваются при ВКК с пролиферативными изменениями, которые недостаточно контролируются только противоаллергическими глазными каплями. Выбор между ними, помимо различий в рекомендуемой интенсивности, основывается на тяжести, поражении роговицы, предшествующем лечении и нежелательных явлениях, и определяется офтальмологом6). Преимущества одного препарата над другим в зависимости от типа заболевания или единый порядок переключения не установлены.
Основой являются противоаллергические глазные капли, к которым в зависимости от тяжести и поражения роговицы добавляются иммуносупрессивные или стероидные глазные капли6). Снижение дозы, отмена или возобновление при рецидиве корректируются офтальмологом индивидуально с контролем внутриглазного давления, состояния роговицы и нежелательных явлений. Фиксированный порядок переключения по номерам препаратов или самостоятельное изменение частоты закапывания пациентом не допускаются.
ВКК часто встречается у молодых людей, и у молодых пациентов выше доля стероидных респондеров (стероидная глаукома), что требует внимания. Необходимы регулярные визиты и измерение внутриглазного давления. Высокоэффективные стероиды (Линдерон®) дают быстрый эффект, но существует риск цикла ухудшения при самостоятельной отмене после улучшения. Особое внимание следует уделять снижению самоконтроля у детей старше 10 лет, когда ответственность за прием препарата переходит от родителей к самому пациенту.
При использовании стероидных глазных капель необходимо следить за нежелательными явлениями, такими как повышение внутриглазного давления, катаракта и инфекции, и регулярно проходить осмотр у офтальмолога6).
В профилактике и самопомощи особое внимание уделяется следующему6).
Оба являются иммуносупрессивными глазными каплями, которые рассматриваются при VKC, недостаточно контролируемом только противоаллергическими глазными каплями6). Рекомендации руководства: такролимус — «сильный/А», циклоспорин — «слабый/В». Не установлено, что один из них превосходит другой в зависимости от типа заболевания, поэтому офтальмолог выбирает с учетом тяжести, поражения роговицы, предыдущего ответа на лечение и нежелательных явлений. Не меняйте частоту закапывания или препарат самостоятельно.
Патогенез VKC представляет собой сложную иммунную реакцию, в которой участвуют как аллергия I типа (немедленного типа), так и гиперчувствительность IV типа (замедленного типа).
При аллергии I типа антигены, проникающие в слезную жидкость, вызывают дегрануляцию тучных клеток через IgE. В немедленной фазе высвобождается гистамин, вызывая гиперемию и зуд, а в поздней фазе вновь синтезированные медиаторы, такие как лейкотриены, усиливают воспаление.
Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-13 и другие цитокины, способствуя мобилизации и активации эозинофилов. Активированные эозинофилы высвобождают цитотоксические белки, такие как MBP и ECP, которые участвуют в повреждении эпителия роговицы6).
В последнее время внимание уделяется важной роли пути JAK/STAT в передаче сигналов Th2-цитокинов. JAK1 опосредует передачу сигналов IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 и TSLP (тимического стромального лимфопоэтина), являясь центральным путем аллергического воспаления1). В связи с этим ингибиторы JAK рассматриваются как новый вариант лечения рефрактерного VKC.
При гистологическом исследовании гигантских сосочков конъюнктивы выявляются эозинофильная инфильтрация, пролиферация фибробластов, отложение внеклеточного матрикса, а также многочисленная инфильтрация Т-клетками. Основным патологическим процессом в сосочках является ангиогенез, сопровождающийся утолщением эпителия конъюнктивы и субэпителиальной пролиферацией воспалительных клеток, с формированием сосочкообразных выпячиваний фиброзной ткани. В центре сосочка находится сосуд, вокруг которого наблюдается клеточная инфильтрация, преимущественно лимфоцитами и плазматическими клетками. Поскольку процесс развивается на твердой тарзальной пластинке, он чаще возникает в конъюнктиве верхнего века.
В роговичной ткани 3 пациентов (4 глаза), перенесших операцию по восстановлению зрения в рубцовой стадии VKC, были выявлены гиперплазия эпителия, исчезновение слоя Боумена, гиалинизация стромы и неоваскуляризация3). ABCG2 был отрицательным во всех образцах, а p63α экспрессировался с разной степенью, что позволяет предположить частичную дисфункцию лимбальных стволовых клеток в этой ограниченной группе случаев рубцовой стадии3).
Сообщалось, что у 18-летней женщины с тяжелым VKC и атопическим дерматитом в течение 2 месяцев после начала приема упадацитиниба по поводу атопического дерматита гигантские сосочки и перилимбальная неоваскуляризация начали уплощаться1). Поскольку до начала лечения она получала циклоспорин и такролимус в виде глазных капель, и это единичный случай без контроля, нельзя с уверенностью утверждать, что улучшение связано исключительно с упадацитинибом или с определенной комбинацией.
JAK1 участвует в передаче сигналов Th2-цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) и TSLP1). Данное сообщение представляет собой лишь терапевтическую гипотезу; для установления эффективности и безопасности при VKC необходимы накопление случаев и сравнительные исследования1).
В отчете о случае, касающемся одной семьи — монозиготных близнецов и их отца, был проанализирован HLA-тип2). Авторы позиционируют его как первое сообщение о монозиготных близнецах с VKC, однако на основании наблюдения одной семьи нельзя сделать вывод о связи конкретного HLA-типа с общей предрасположенностью к VKC2).
В исследовании, в котором изучалась роговичная ткань 4 глаз 3 пациентов, перенесших операцию по восстановлению зрения в рубцовой стадии VKC, были подтверждены гиперплазия эпителия, исчезновение боуменовой мембраны, гиалинизация стромы и неоваскуляризация3). На основании отрицательной экспрессии ABCG2 и экспрессии p63α авторы предположили возможность частичной дисфункции лимбальных стволовых клеток в этой группе пациентов с рубцовой стадией3).
У одного пациента с длительным течением VKC была выявлена конъюнктивальная кератинизация тарзальной пластинки обоих глаз; после иссечения поражения и аутологичной трансплантации конъюнктивы рецидивов не наблюдалось в течение 4 лет4). Авторы считают это первым сообщением о конъюнктивальной кератинизации тарзальной пластинки, ассоциированной с VKC4).
У 11-летнего мальчика с сопутствующим дефицитом гормона роста через 6 недель после перехода на инстилляции такролимуса и фторметолона наблюдалось улучшение признаков VKC5). Предыдущие сообщения, подтвержденные этим отчетом, составили 6 случаев, что не указывает на повышение распространенности дефицита гормона роста или причинно-следственную связь. Снижение IL-6 и СРБ после терапии гормоном роста также не было статистически значимым в другой популяции, и влияние на VKC остается неясным5).
Для глазных капель такролимуса недостаточно доказательств относительно длительного периода применения, что требует дальнейшего изучения6).
Имеется одно сообщение о случае, когда после начала приема упадацитиниба признаки VKC перешли в сторону улучшения1). Однако, поскольку это единичный случай без контроля, а влияние традиционного офтальмологического лечения также невозможно отделить, эффективность не установлена. Нет одобрения показаний для VKC, и это не заменяет стандартную терапию. На данный момент основой является лечение глазными каплями в соответствии с руководствами6).
