春季角结膜炎

一目了然的要点

1. 什么是春季角结膜炎？

春季角结膜炎（VKC）是一种以I型过敏反应为主，伴有结膜增生性改变（结膜巨大乳头、角膜缘增生）的过敏性结膜疾病⁷⁾。日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版将过敏性结膜疾病（ACD）定义为“以I型过敏反应为主的结膜炎症性疾病，伴有由抗原引发的自觉症状和他觉所见”，VKC被归类为伴有结膜增生性改变和角膜病变的重症型⁷⁾。

“vernal”意为春季，因春季易加重而得名。但实际上许多病例呈常年性病程，其病理生理除I型过敏外，还涉及CD4阳性2型辅助T细胞（Th2细胞）主导的IV型超敏反应。

日本的分类（指南第3版）

过敏性结膜疾病分为以下四种类型⁷⁾。

过敏性结膜炎（AC）：结膜无增生性改变。细分为季节性（SAC）和常年性（PAC）。
特应性角结膜炎（AKC）：伴有面部特应性皮炎的慢性ACD。常伴有结膜纤维化及角膜新生血管和混浊。
春季角结膜炎（VKC）：增殖性ACD。部分病例合并特应性皮炎。表现为多种角膜病变，如角膜上皮病变、角膜糜烂、持续性角膜上皮缺损、盾形溃疡和角膜斑块。
巨乳头性结膜炎（GPC）：由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激引起的结膜炎。

流行病学

日本最新数据

日本指南第3版引用的全国调查显示，过敏性结膜疾病的总体患病率已达到48.7%，与1993年厚生省现场调查（15-20%）相比显著增加⁷⁾。按疾病类型的细分如下⁷⁾。

疾病类型	患病率
由日本柳杉和柏树引起的季节性过敏性结膜炎（SAC）	37.4%
常年性过敏性结膜炎（PAC）	14.0%
由日本柳杉和柏树以外的过敏原引起的季节性过敏性结膜炎	8.0%
特应性角结膜炎（AKC）	5.3%
春季角结膜炎（VKC）	1.2%
巨乳头性结膜炎（GPC）	0.6%

2017年全国调查显示，VKC的年龄分布在20多岁达到最高峰，同时在学龄期也有一个重要高峰，好发于10岁左右的男孩⁷⁾。发病年龄在5至25岁之间，高峰在10至12岁。多数患者在青春期前后自然缓解，但约12%的患者症状持续到成年期。虽然男孩多见，但随着年龄增长，性别差异缩小。

在日本，高温多湿的夏季以及杉树和柏树花粉散播的春季症状容易加重。但由于屋尘和螨虫是常见的致敏原，不少病例呈常年性经过。此外，1993年至1995年日本眼科医师会过敏眼病调查研究组的流行病学调查显示，过敏性结膜炎整体在10多岁达到高峰，并随年龄增长而减少；而2017年的调查则显示40多岁为最高峰，10多岁也有一个小高峰⁷⁾。这种变化被认为反映了致敏原暴露环境的变化、诊断技术的提高以及人口结构的变化。

临床分型

VKC根据临床所见部位分为三型。

眼睑型：上眼睑结膜出现铺路石样巨大乳头。是最常见的类型。常并发点状角膜上皮病变、角膜溃疡，并可见黏液性分泌物。
眼球型：角膜缘出现胶样隆起和Horner-Trantas斑。轻症病例若不联合荧光素染色容易漏诊。
混合型：同时具有眼睑型和眼球型的特征。

遗传背景

许多患者本人或家族有特应性病史。对同卵双胞胎及其父亲进行的下一代测序（NGS）分析显示，HLA-DQB105:01、HLA-DRB101:01:01和HLA-A*32:01:01与VKC相关²⁾。然而，尚未明确与单一致病基因座的明确关联。

Q VKC与特应性角结膜炎（AKC）有何区别？

VKC通常在10岁左右发病，以上眼睑结膜的铺路石样巨大乳头为主要特征，多数在青春期后自然缓解。而AKC在20至50岁发病，伴有特应性皮炎，病程慢性，容易导致结膜囊缩短、睑球粘连和角膜混浊。VKC的诊断依据多为对屋尘和螨虫的致敏，而AKC的特征是结膜刮取物中嗜酸性粒细胞阳性率更高，血清IgE也显著升高。但合并特应性皮炎的春季角结膜炎病例往往更严重，有时两者鉴别困难。

2. 主要症状和临床所见

Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.

图示春季角结膜炎的临床亚型——睑结膜型，其特征为上睑结膜出现巨大的铺路石样乳头。对应本文“2. 主要症状和临床所见”一节中讨论的铺路石样巨大乳头。

自觉症状

VKC与其他过敏性结膜疾病相比，特点是眼痛的主诉更强烈。患者常主诉眼痛而非瘙痒或异物感，重症病例可导致视力下降⁷⁾。

瘙痒感：这是过敏性结膜疾病中诊断特异性最高的自觉症状。GL第3版将眼瘙痒强度分为“重”“中”“轻”，重度瘙痒是VKC的重要诊断依据⁷⁾。
眼痛：VKC中特别强烈的症状，伴随角膜病变出现。
黏液性眼分泌物：VKC有时可见黄色黏性分泌物，呈拉丝状。
畏光、流泪：随着角膜并发症的进展而加重。
异物感：由巨大乳头接触角膜引起。
视物模糊：当角膜上皮损伤或角膜斑块累及瞳孔区时出现。

在活动性高的状态下，患者晨起时可能因严重的眼睑痉挛和黏液性分泌物而无法活动，称为“晨间痛苦（morning misery）”。对学业和日常生活影响很大，有时会导致拒学。

他觉所见

GL第3版整理了临床症状的特异性，将巨大乳头、角膜缘增生、盾形溃疡列为“特异性高”的他觉所见⁷⁾。这些是诊断VKC的核心所见。

睑型的所见

铺路石样巨大乳头：上眼睑结膜上密集分布直径超过1毫米的扁平乳头，呈铺路石样外观。GL第3版将直径1毫米以上的乳头定义为巨大乳头。

活动性指标：充血的严重程度、乳头间的黏液性分泌物以及乳头顶部的荧光素染色是活动性的指标。

观察方法：必须翻转上眼睑，并使用裂隙灯显微镜进行评估。

眼球型所见

Horner-Trantas斑：角膜缘出现的白色斑点，由变性上皮细胞和嗜酸性粒细胞聚集而成。GL第3版根据整个角膜缘的斑点数量分为轻度、中度和重度。

堤防样隆起：角膜缘呈胶冻样肿胀。角膜缘乳头可能融合。

假性老年环：在发生严重角膜缘炎症的病例中，周边浅层基质可能残留老年环样混浊 ⁷⁾。

角膜所见

角膜并发症根据疾病严重程度逐步进展。GL第3版角膜所见严重度分级中，严重程度按以下顺序递增：点状表层角膜炎 < 脱屑样点状表层角膜炎 < 上皮糜烂 < 盾形溃疡 ⁷⁾。

点状表层角膜病变：轻度病例中最早出现的角膜上皮病变。
脱屑样角膜上皮病变：点状病变聚集，脱落的上皮附着。
盾形溃疡：在上方角膜形成椭圆形浅溃疡。嗜酸性粒细胞来源的主要碱性蛋白（MBP）和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）对角膜上皮的直接细胞损伤是病理基础。
角膜斑块：盾形溃疡底部沉积含有纤维蛋白和黏液的斑块。这可能导致上皮再生延迟。

VKC瘢痕期角膜的组织学检查显示上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和新生血管形成 ³⁾。免疫组织化学显示ABCG2（角膜缘干细胞标志物）消失，而p63保留，提示角膜缘干细胞部分功能障碍 ³⁾。这一发现对角膜移植（DALK或PKP）后的预后评估很重要。

罕见的并发症包括睑板结膜角化。首次报道了一例长期患病（儿童期发病，超过20年）的VKC患者出现双侧睑板结膜角化，通过病变切除和结膜自体移植管理，4年无复发 ⁴⁾。同一病例通过佩戴巩膜镜（PROSE）实现了0.8（20/25）的矫正视力 ⁴⁾。

Q 为什么会出现盾形溃疡？

嗜酸性粒细胞释放的MBP（主要碱性蛋白）和ECP（嗜酸性粒细胞阳离子蛋白）对角膜上皮造成直接细胞损伤。加上巨大乳头的机械摩擦，在上方角膜形成椭圆形浅溃疡（盾形溃疡）。溃疡底部沉积纤维蛋白和黏液形成角膜斑块，阻碍上皮再生。活动期MBP和ECP具有抗菌作用，不易感染；但缓解期滥用类固醇会增加细菌性角膜炎的风险，需注意。

3. 原因与风险因素

免疫学机制

VKC不能仅用简单的IgE介导的I型过敏解释。CD4阳性Th2细胞主导的IV型超敏反应起重要作用。动物模型研究表明，单独涉及I型过敏不能诱导结膜嗜酸性粒细胞浸润，而涉及Th2细胞则诱导了强烈的结膜嗜酸性粒细胞浸润。这一发现表明Th2细胞在VKC的发病中起核心作用。

Th2细胞：产生IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的募集和活化。
嗜酸性粒细胞：在结膜刮片中持续检测到。MBP和ECP对角膜上皮有直接细胞毒性。有报道称VKC严重程度指标角膜损伤与泪液嗜酸性粒细胞计数相关。
肥大细胞：通过IgE介导的脱颗粒，产生即时相（组胺释放）和迟发相（白三烯产生）的双相反应。

结膜巨大乳头的病理组织学显示嗜酸性粒细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积以及大量T细胞浸润。也就是说，巨大乳头的形成不仅涉及I型过敏反应，还涉及T细胞依赖的慢性炎症。

致病抗原

根据日本GL第3版，VKC的致病抗原多为屋尘和螨虫，此外对花粉、动物皮屑等多种抗原反应的情况也不少见⁷⁾。因此症状可能全年持续，而非仅季节性。

风险因素

年龄和性别：多见于5-25岁男孩。好发于学龄期。
气候：在高温干燥地区（西非、地中海沿岸、中东、印度、东亚）患病率高。夏季气温升高和城市热岛效应的关联也有讨论。
特应性体质：常合并或家族史有特应性皮炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎。
内分泌因素：由于青春期后患病率下降，推测性激素参与其中。VKC患者中生长激素缺乏（GHD）的患病率升高已有报道⁵⁾。

VKC和特应性角结膜炎作为过敏性角膜疾病，也是感染性角膜炎的危险因素⁶⁾。

Q 为什么男孩更常见？

确切机制尚不清楚，但有假说认为性激素促进结膜局部嗜酸性粒细胞的募集。青春期后性别差异缩小，症状也减轻，提示内分泌因素参与。此外，男孩户外活动频率高于女孩，抗原暴露量更大，也被认为是原因之一。

4. 诊断与检查方法

日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版的诊断标准

第3版指南使用三个要素：临床症状（A）、I型过敏体质（B：全身性和局部性）以及结膜中的I型过敏反应（C），按以下三个阶段进行诊断⁷⁾。

诊断分类	要求
临床诊断	仅A（存在ACD特有的临床症状）
临床确诊	A + B（临床症状 + 泪液中总IgE阳性、血清抗原特异性IgE阳性或皮肤反应阳性）
确定诊断	A+B+C 或 A+C（除上述外，结膜刮取物中嗜酸性粒细胞阳性）

作为VKC的重要诊断依据，GL第3版的表2-5列出了巨大乳头、角膜缘增殖、角膜病变（盾形溃疡、角膜斑块）、眼痛、眼分泌物、充血⁷⁾。根据特征性临床表现（铺路石样巨大乳头、Horner-Trantas斑、盾形溃疡）以及瘙痒感和眼痛的问诊进行临床诊断，并通过检查结果确定诊断。

检查方法

根据过敏性结膜疾病诊疗指南第3版（GL第3版），根据病型和严重程度组合以下检查⁷⁾。

结膜刮取物嗜酸性粒细胞检查：点眼麻醉后翻转上眼睑，用玻璃棒轻轻按摩睑结膜，然后用镊子或刮匙采集结膜表面的黏液，涂在载玻片上。进行Hansel染色（Eosinostain®-Torii，鸟居药品），在光学显微镜下观察到至少1个嗜酸性粒细胞即判定为阳性。VKC的阳性率很高。
泪液总IgE检查（Allerwatch®泪液IgE，若元制药/Minalis Medical）：采用免疫层析法的快速诊断试剂盒，将测试条插入下眼睑结膜囊内采集泪液。约10分钟即可判定。对ACD的敏感性为73.6%，特异性为100%，需注意假阴性⁷⁾。按病型分类的阳性率VKC最高为94.7%，AKC为80.5%，GPC为75.0%，PAC为65.4%，SAC为61.9%⁷⁾。
血清抗原特异性IgE抗体检测：选择过敏性结膜疾病患者阳性率高的抗原，如螨虫、屋尘、杉树、鸭茅、梯牧草等（保险适用最多13项）。作为筛查检查，可使用View Allergy 39（Thermo Fisher Diagnostics）或MAST Immunosystems V（Minalis Medical）等多项目同时测定法，在保险适用范围内可用。
皮肤试验：进行点刺试验或划痕试验，风团最长直径≥3mm，或反应达到阳性对照风团的一半以上判定为阳性。对于重症支气管哮喘、过敏反应史、重大心血管疾病患者需谨慎实施。
点眼诱发试验：无保险适用，标准液也未市售，因此除研究目的外实施频率较低。

裂隙灯显微镜检查要点

必须翻转上眼睑：巨大乳头好发于上眼睑结膜，因此通过眼睑翻转进行观察是诊断的关键。
联合使用荧光素染色：活动性强的乳头顶部会被荧光素染色。此外，盾形溃疡、上方角膜上皮病变、Horner-Trantas斑以及轻症病例的角膜缘病变，常常通过染色才首次发现。联合使用无蓝滤光片可提高对比度，便于观察。
直径1mm以上的乳头称为巨大乳头：这是春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎的诊断依据。

鉴别诊断

特应性角结膜炎（AKC）：20~50岁发病，主要累及下眼睑结膜，慢性病程，伴有结膜囊缩短和睑球粘连。必须合并特应性皮炎。
季节性和常年性过敏性结膜炎（SAC/PAC）：无结膜增生性改变。乳头仅轻度。
巨乳头性结膜炎（GPC）：由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激引起。去除病因后迅速改善，这是与VKC的主要区别。
病毒性结膜炎：单眼发病，伴有耳前淋巴结肿大和滤泡形成。由腺病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肠道病毒等引起。
细菌性结膜炎：脓性分泌物，无滤泡。
衣原体结膜炎：特征为下穹窿部巨大滤泡。

Q Allerwatch泪液IgE检测对VKC的诊断准确率如何？

根据日本指南第3版，春季角结膜炎病例中Allerwatch泪液IgE的阳性率为94.7%，在过敏性结膜疾病中最高⁷⁾。对于ACD总体，敏感性为73.6%，特异性为100%。虽然特异性高，但敏感性有限，因此结合临床所见进行解释很重要，需注意假阴性。该检测采用免疫层析法的简便快速诊断试剂盒，将测试条插入下眼睑结膜囊约10分钟即可判定结果。

5. 标准治疗方法

治疗基本原则

VKC的治疗基于日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版（2021）⁷⁾。由于Th2细胞在VKC的发病机制中起核心作用，仅使用无T细胞抑制作用的抗过敏滴眼液无法控制病情。需要联合使用调节T细胞功能的免疫抑制滴眼液或类固醇滴眼液。

日本指南第3版的CQ推荐

GL第3版针对春季角结膜炎的治疗提出了以下CQ推荐⁷⁾。

CQ	治疗干预	推荐强度	证据
CQ2	类固醇滴眼液	强烈推荐使用	-
CQ4	环孢素滴眼液	弱推荐使用	-
CQ5	环孢素滴眼液优于类固醇滴眼液	弱推荐	-
CQ6	环孢素+类固醇联合（重症增殖性病变）	弱推荐	-
CQ7	他克莫司滴眼液	强烈推荐使用	A（强）
CQ8	他克莫司滴眼液优于类固醇	弱推荐	B（中）
CQ9	他克莫司+类固醇联合（重症）	弱推荐	C（弱）

在CQ7的荟萃分析中，他克莫司滴眼液使角膜上皮障碍评分的标准化均数差改善-0.89（95%CI -1.32至-0.46），眼睑乳头评分改善-0.83（95%CI -1.68至0.03）⁷⁾。由于未观察到眼压升高，它被定位为VKC治疗的一线药物⁷⁾。

药物治疗

抗过敏滴眼液

介质释放抑制剂：稳定肥大细胞膜，抑制组胺释放。例如色甘酸钠等。

H1受体拮抗剂：竞争性抑制组胺与受体结合。例如奥洛他定、依匹斯汀等。瘙痒感强烈时选用。作为季节前的初期治疗进行预防性给药。

免疫抑制滴眼液

环孢素滴眼液（帕比洛®0.1%）：2006年上市。每日滴眼3次。适用于VKC（医保覆盖）。上市后全例调查显示，从开始滴眼后1个月起，主观和客观症状均有显著改善，许多病例报告可减少或停用类固醇滴眼液。

他克莫司滴眼液（他力莫司®0.1%）：2008年上市。每日滴眼2次。仅适用于VKC（不适用于AKC）。免疫抑制效果比环孢素更强，对类固醇应答者有效⁷⁾。

日本的处方示例

根据日本指南第3版，结合以下药物，根据严重程度进行阶梯治疗⁷⁾。

药物（商品名）	通用名	浓度	滴眼次数	特点/医保覆盖
帕坦洛®滴眼液	奥洛他定盐酸盐	0.1%	每日4次	H1拮抗+介质释放抑制
爱来视®滴眼液	依匹斯汀盐酸盐	0.05%	每日4次	H1拮抗+介质释放抑制
帕比洛克迷你®滴眼液	环孢素	0.1%	每日3次	免疫抑制（VKC医保适用）
他利莫司®滴眼液	他克莫司水合物	0.1%	每日两次	免疫抑制剂（仅春季角结膜炎医保适用）
氟美童®滴眼液	氟米龙	0.1%	每日四次	低吸收性类固醇
利美达松®滴眼/滴耳/滴鼻液	倍他米松	0.1%	每日四次	高效价类固醇

阶梯治疗流程

以抗过敏滴眼液为基础，根据严重程度和角膜病变情况，加用免疫抑制剂滴眼液或类固醇滴眼液⁷⁾。

基础滴眼液：1) 帕坦洛® 每日4次或 2) 阿乐迈® 每日4次
加重时：加用 3) 他克莫司滴眼液（他克莫司）每日2次或 5) 氟美童® 每日4次
仍无改善时：将5) 氟美童® 改为3) 他克莫司滴眼液，或加用4) 环孢素滴眼液（环孢素）每日3次
三种药物仍无改善时：将4) 改为3) 他克莫司滴眼液
仍无改善时：将5) 氟美童® 改为6) 地塞米松滴眼液
上述治疗无法控制时：考虑口服类固醇或手术切除巨大乳头

改善后，首先逐渐减量并停用类固醇滴眼液，然后逐渐减量免疫抑制剂滴眼液。复发时重新使用免疫抑制剂滴眼液，若仍无法控制，再加用类固醇滴眼液。

类固醇使用的注意事项

VKC多见于年轻人，年轻人中类固醇反应者（类固醇性青光眼）的比例较高，需注意。定期就诊和眼压测量是必须的。高效价类固醇（地塞米松滴眼液）起效快，但存在好转时自行停药导致恶化的恶性循环风险。特别是10岁以后，用药管理从监护人转移到患者本人，需注意自我管理能力下降。

缓解期盲目持续使用类固醇，与活动期MBP、ECP保持抗菌作用不同，会增加细菌性角膜炎的风险。合并特应性皮炎时，还需注意MRSA携带/感染和单纯疱疹的诱发。

角膜并发症的管理

盾形溃疡/角膜斑块：用高尔夫刀或刮匙刮除溃疡底部或斑块。原则上应在VKC缓解后进行。活动期进行可能导致上皮缺损迁延，增加感染风险。
准分子激光治疗性角膜切削术（PTK）：在斑块去除后角膜混浊仍残留时选择。通常可以切除混浊而不留痕迹。
羊膜移植：用于覆盖迁延性上皮缺损。羊膜具有抗炎和促进创面愈合的作用，作为盾形溃疡和迁延性角膜上皮缺损的覆盖材料有效。术后仍需继续使用免疫抑制滴眼液控制基础疾病。

难治性及重症病例的管理

如果免疫抑制滴眼液和类固醇滴眼液无法控制，考虑以下措施：

口服类固醇：儿童口服类固醇存在生长障碍的风险，应尽可能短期处方。如需长期用药，必须与儿科协作。
局部类固醇注射（结膜下注射）：特别注意高眼压。
外科巨大乳头切除术：用于去除炎性肿块，无需完全切除。起效迅速，但术后必须继续使用免疫抑制和类固醇滴眼液。随着免疫抑制滴眼液的进步，需要手术治疗的情况已大幅减少。

预防与自我护理

GL第3版推荐以下预防和自我护理措施⁷⁾：

清除室内尘螨：保持室内清洁，管理室温及湿度。床上用品每周至少清洗一次，经常吸尘。
花粉对策：外出时佩戴护目镜或太阳镜，回家后洗脸。
冷敷：用冷敷袋冷却眼睑皮肤。
人工泪液滴眼：稀释抗原。
指导不要揉眼：避免机械刺激也有助于降低圆锥角膜的发病风险。
初始治疗：如果知道症状加重的季节，在季节开始前开始使用抗过敏滴眼液是有效的。

Q 环孢素和他克莫司如何区分使用？

他克莫司（Talymus®）的免疫抑制效果比环孢素（Papilock Mini®）更强，日本指南第3版强烈推荐使用他克莫司滴眼液（证据等级A）⁷⁾。对于重症病例、对环孢素无反应的病例以及类固醇反应者，选择他克莫司。环孢素对眼球型VKC更有效，而他克莫司对合并特应性皮炎的病例更有效。根据严重程度，逐步选择抗过敏滴眼液、环孢素、他克莫司和类固醇滴眼液⁷⁾。他克莫司的主动维持治疗（缓解后以低频率继续使用）可有效预防复发。

6. 病理生理学与详细发病机制

I型过敏与IV型超敏反应的复合

VKC的病理状态是I型过敏（速发型）和IV型超敏反应（迟发型）共同参与的复合免疫反应。

在I型过敏中，侵入泪液的抗原通过IgE介导肥大细胞脱颗粒。速发相中组胺释放引起充血和瘙痒，迟发相中白三烯等新合成的介质放大炎症。

在IV型超敏反应中，Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，促进嗜酸性粒细胞的募集和活化。活化的嗜酸性粒细胞释放MBP、ECP等细胞毒性蛋白，对角膜上皮造成直接损伤。动物实验表明，单独的I型过敏不能诱导结膜嗜酸性粒细胞浸润，而Th2细胞的参与可诱导强烈的结膜嗜酸性粒细胞浸润。这一发现证实了Th2细胞在VKC中的核心作用。

JAK/STAT通路的参与

近年来，JAK/STAT通路在Th2细胞因子信号传导中的重要作用受到关注。JAK1介导IL-4、IL-5、IL-13、IL-31和TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的信号传导，是过敏性炎症的核心通路¹⁾。因此，JAK抑制剂作为难治性VKC的新治疗选择备受关注。

巨大乳头的病理

结膜巨大乳头的病理组织学显示嗜酸性粒细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积以及大量T细胞浸润。乳头的基本病理是血管新生反应，伴有结膜上皮增厚和上皮下炎症细胞增殖，纤维组织呈乳头状隆起。中心有血管，周围有以淋巴细胞和浆细胞为主的细胞浸润。由于发生在坚硬的睑板上，好发于上眼睑结膜。

对角膜缘干细胞的影响

VKC瘢痕期角膜组织的组织学检查显示上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和新生血管形成³⁾。免疫组织化学显示ABCG2（角膜缘干细胞标志物）消失，而基底细胞标志物p63保留³⁾。这一结果表明，VKC引起的角膜缘干细胞损伤并非完全的干细胞衰竭，而是部分功能障碍，这对角膜移植（DALK或PKP）后的预后评估具有重要意义³⁾。

7. 最新研究与未来展望

JAK抑制剂的新疗法

一名患有重症VKC和特应性皮炎的18岁女性，在口服选择性JAK1抑制剂乌帕替尼后2个月内，巨大乳头显著变平¹⁾。尽管该病例为难治性，血清IgE高达8973 IU/mL，但与他克莫司滴眼液联合使用后取得了良好效果¹⁾。

JAK1介导Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）和TSLP的信号传导¹⁾。乌帕替尼抑制JAK1可全面抑制这些细胞因子，可能成为对传统免疫抑制滴眼液耐药的重症病例的新治疗选择¹⁾。

HLA基因与疾病易感性

在一对同卵双胞胎及其父亲的VKC家系中，通过下一代测序（NGS）进行HLA分析，发现HLA-DQB105:01、HLA-DRB101:01:01和HLA-A*32:01:01与VKC相关²⁾。这是VKC中基于NGS的HLA分析的首次报道²⁾。

角膜组织学与角膜缘干细胞

一项对VKC瘢痕期角膜组织进行免疫组织化学检查的研究中，3例（4眼）接受DALK或穿透性角膜移植术的病例证实了上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和新生血管形成³⁾。根据ABCG2阴性和p63阳性的结果，得出结论为部分角膜缘干细胞功能障碍³⁾。

罕见并发症：睑板结膜角化

一名长期患病（儿童期发病超过20年）的VKC患者报告了双侧睑板结膜角化⁴⁾。这是VKC中睑板结膜角化的首例病例报告⁴⁾。通过病变切除和结膜自体移植进行管理，4年无复发⁴⁾。佩戴巩膜镜（PROSE）后矫正视力达到0.8（20/25）⁴⁾。

与生长激素缺乏的关联

据报道，VKC患者中生长激素缺乏（GHD）的患病率升高⁵⁾。一名11岁男性VKC病例确诊合并GHD，在改用他克莫司滴眼液和氟米龙滴眼液后6周内获得显著改善⁵⁾。也有报告称GH治疗可降低CRP和IL-6等炎症标志物，GHD参与VKC病理过程正受到关注⁵⁾。

生物制剂

已有抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗的有效病例报告。此外，针对抗IL-4受体α抗体度普利尤单抗治疗特应性角结膜炎的临床试验正在进行中，预计也将应用于VKC。这些生物制剂可能成为对传统免疫抑制滴眼液反应不佳的难治性病例的新选择。然而，度普利尤单抗虽广泛用于皮肤科特应性皮炎，但已知其眼表副作用如结膜炎和眼睑炎的发生率较高，因此在应用于VKC时需要仔细权衡获益与风险。

日本未来的挑战

日本指南第3版⁷⁾列出了未来的挑战，包括积累免疫抑制滴眼液长期使用的证据，特别是他克莫司滴眼液超过10年的长期安全性数据、与类固醇滴眼液的最佳联合方案的建立、儿童期发病病例随访至成年期，以及关于初始治疗时机的随机对照试验。此外，自国内患病率调查以来，持续进行全国流行病学调查以追踪VKC患病率的经时变化也很重要。由于全球变暖和杉树花粉飞散量的增加，VKC的患病率和严重程度未来可能发生变化，因此需要持续更新流行病学数据。

Q JAK抑制剂将来会用于VKC治疗吗？

有病例报告称乌帕替尼（JAK1选择性抑制剂）对难治性VKC有效¹⁾。由于JAK1全面介导Th2细胞因子的信号传导，理论上其作用机制与VKC的病理相符。然而，目前尚未获批用于VKC，仍处于病例报告阶段。期待未来进行验证安全性和有效性的临床试验。现行GL第3版中，他克莫司滴眼液（塔利姆斯®）仍是首选治疗⁷⁾。

8. 参考文献

Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
Fukushima A, Tabuchi H. A case of vernal keratoconjunctivitis with growth hormone deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P1-P47.
日本眼科アレルギー学会診療ガイドライン作成委員会. アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第3版）. 日眼会誌. 2021;125(8):741-785.