春季角结膜炎

一目了然的要点

1. 什么是春季角结膜炎

春季角结膜炎（vernal keratoconjunctivitis: VKC）是以I型过敏反应为主，伴有结膜增殖性改变（结膜巨大乳头、角膜缘增殖）的过敏性结膜疾病⁷⁾。日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版将过敏性结膜疾病（allergic conjunctival disease: ACD）定义为“以I型过敏反应为主的结膜炎症性疾病，伴有由抗原引起的自觉症状和他觉所见”，VKC在其中被归类为伴有结膜增殖性改变和角膜病变的重症型⁷⁾。

“vernal”意为春季，因春季易加重而得名。但实际上许多病例呈全年性病程，其病理机制除I型过敏反应外，还涉及CD4阳性2型辅助T细胞（Th2细胞）主导的IV型超敏反应。

日本分类（指南第3版）

过敏性结膜疾病分为以下四种病型⁷⁾。

过敏性结膜炎（AC）：不伴有结膜增殖性改变。细分为季节性（SAC）和常年性（PAC）。
特应性角结膜炎（AKC）：伴有面部特应性皮炎的慢性ACD。常伴有结膜纤维化及角膜新生血管、混浊。
春季角结膜炎（VKC）：增殖性ACD。部分病例合并特应性皮炎。表现为角膜上皮病变、角膜糜烂、持续性角膜上皮缺损、盾形溃疡、角膜斑块等多种角膜病变。
巨乳头性结膜炎（GPC）：由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激引起的结膜炎。

流行病学

日本最新数据

日本全国调查显示，过敏性结膜疾病的总体患病率已达48.7%，与1993年厚生省现场调查（15-20%）相比显著增加⁷⁾。各病型构成比见下表⁷⁾。

病型	患病率
杉树、柏树引起的季节性过敏性结膜炎（SAC）	37.4%
常年性过敏性结膜炎（PAC）	14.0%
杉树、柏树以外的季节性过敏性结膜炎	8.0%
特应性角结膜炎（AKC）	5.3%
春季角结膜炎（VKC）	1.2%
巨乳头性结膜炎（GPC）	0.6%

VKC的年龄分布方面，2017年全国调查显示20多岁为最高峰，同时学龄期也出现一个重要高峰，好发于10岁左右的男孩⁷⁾。发病年龄在5岁至25岁之间，高峰为10～12岁。多数患者在青春期前后自然缓解，但约12%的患者症状持续至成年期。虽然男孩多见，但随年龄增长性别差异缩小。

在日本国内，高温多湿的夏季以及杉树、柏树花粉飞散期的春季症状容易加重。但由于过敏原多为室内灰尘和螨虫，不少病例呈全年性经过。此外，1993年至1995年日本眼科医师会过敏眼病调查研究组的流行病学调查显示，过敏性结膜炎整体在10多岁达到高峰并随年龄增长而减少；而2017年的调查则转变为40多岁最多、10多岁也有小高峰的模式⁷⁾。这一变化被认为反映了过敏原暴露环境的变化、诊断技术的提高以及人口结构的变化。

分型

VKC根据临床所见部位分为三型。

眼睑型：上眼睑结膜形成铺路石样巨大乳头。是最常见的类型。常并发点状表层角膜炎或角膜溃疡，并可见黏液性眼分泌物。
眼球型：角膜缘出现堤防样隆起或Horner-Trantas斑。轻症病例若不联合荧光素染色容易漏诊。
混合型：同时具有眼睑型和眼球型的特征。

遗传背景

多数患者本人或家族有特应性病史。对一对同卵双胞胎及其父亲的NGS（下一代测序）分析显示，HLA-DQB1*05:01、HLA-DRB1*01:01:01、HLA-A*32:01:01与VKC相关²⁾。但尚未明确与单一致病基因座的明确关联。

Q VKC与特应性角结膜炎（AKC）有何区别？

VKC在10岁左右发病，以上眼睑结膜的铺路石样巨大乳头为主，多数在青春期后自然缓解。而AKC在20～50岁发病，伴有特应性皮炎，呈慢性经过，易遗留结膜囊缩短、睑球粘连和角膜混浊。VKC的诊断依据多为对室内灰尘和螨虫的致敏，而AKC的特征是结膜刮取物中嗜酸性粒细胞阳性率更高，血清IgE也显著升高。但合并特应性皮炎的春季角结膜炎病例容易重症化，有时两者鉴别困难。

2. 主要症状与临床所见

Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.

图示春季角结膜炎的临床亚型——眼睑结膜型，其特征为上眼睑结膜可见巨大的石垣状乳头。对应本文“2. 主要症状与临床所见”一节中所述的石垣状巨大乳头。

自觉症状

VKC与其他过敏性结膜疾病相比，特点是眼痛主诉强烈。患者常主诉眼痛而非瘙痒感或异物感，重症病例可导致视力下降⁷⁾。

瘙痒感：过敏性结膜疾病中诊断特异性最高的自觉症状。强烈的眼瘙痒是怀疑VKC的重要诊断依据⁷⁾。
眼痛：VKC中特别强烈的症状，伴随角膜病变出现。
黏液性眼分泌物：VKC有时可见黄色黏性眼分泌物，呈拉丝状。
畏光、流泪：随角膜并发症进展而加重。
异物感：由巨大乳头接触角膜引起。
视物模糊：角膜上皮损伤或角膜斑块累及瞳孔区时出现。

在活动性高的状态下，患者晨起时可能因剧烈眼睑痉挛和黏液性分泌物而无法活动，称为“晨间痛苦（morning misery）”。对学业和日常生活影响较大，有时会导致拒学。

他觉所见

巨大乳头、角膜缘增生、盾形溃疡是VKC诊断中特异性高的核心他觉所见⁷⁾。

眼睑型所见

石垣状巨大乳头：上眼睑结膜可见直径超过1mm的扁平乳头密集排列，呈石垣状。直径≥1mm的乳头称为巨大乳头。

活动性指标：充血程度、乳头间黏液性分泌物以及乳头顶部荧光素染色情况可作为活动性指标。

观察方法：必须翻转上眼睑，并使用裂隙灯显微镜进行评估。

眼球型表现

Horner-Trantas斑：角膜缘出现的白色斑点，由变性上皮细胞和嗜酸性粒细胞聚集而成。根据角膜缘整体数量分为轻度、中度和重度。

堤防状隆起：角膜缘呈凝胶状肿胀。轮部乳头可能融合。

假性老年环（pseudogerontoxon）：在轮部型严重炎症的病例中，周边浅层基质残留老年环样混浊⁷⁾。

角膜表现

角膜并发症根据疾病严重程度逐步进展。按严重程度递增顺序为：点状表层角膜炎、脱屑样点状表层角膜炎、上皮糜烂、盾形溃疡⁷⁾。

点状表层角膜病变：轻症病例中最早出现的角膜上皮损伤。
脱屑样角膜上皮损伤：点状病变聚集，脱落的上皮附着。
盾形溃疡（shield ulcer）：在上方角膜形成椭圆形浅溃疡。嗜酸性粒细胞来源的主要碱性蛋白（MBP）和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）对角膜上皮的直接细胞损伤是病理基础。
角膜斑块：盾形溃疡底部沉积含纤维蛋白和黏液的斑块，导致上皮再生延迟。

VKC瘢痕期的角膜组织学检查显示上皮增生、Bowman层消失、实质玻璃样变和新生血管形成³⁾。免疫组织化学显示ABCG2（轮部干细胞标志物）消失，而p63残留，提示轮部干细胞部分功能障碍³⁾。这一发现对角膜移植（DALK或PKP）后的预后评估很重要。

罕见并发症包括睑板结膜角化。首次报道了长期患病（儿童期发病超过20年）的VKC患者出现双眼睑板结膜角化，通过病变切除和结膜自体移植实现4年无复发管理⁴⁾。该病例通过巩膜镜（PROSE）佩戴达到矫正视力0.8（20/25）⁴⁾。

Q 为什么会出现盾形溃疡？

嗜酸性粒细胞释放的MBP（主要碱性蛋白）和ECP（嗜酸性粒细胞阳离子蛋白）对角膜上皮造成直接细胞损伤。加上巨大乳头的机械摩擦，在上方角膜形成椭圆形浅溃疡（盾形溃疡）。溃疡底部沉积纤维蛋白和黏液形成角膜斑块，阻碍上皮再生。活动期由于MBP和ECP具有抗菌作用，不易感染，但缓解期长期使用类固醇会增加细菌性角膜炎的风险，需注意。

3. 病因与风险因素

免疫学机制

VKC不能仅用单纯的IgE介导的I型过敏解释。CD4阳性Th2细胞主导的IV型超敏反应起重要作用。动物模型研究表明，单独诱发I型过敏不能诱导结膜嗜酸性粒细胞浸润，而引入Th2细胞则可诱导强烈的结膜嗜酸性粒细胞浸润。这一发现表明Th2细胞在VKC的病理形成中起核心作用。

Th2细胞：产生IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的募集和活化。
嗜酸性粒细胞：在结膜刮取标本中持续检出。MBP和ECP对角膜上皮具有直接细胞毒性。有报道称角膜损伤（VKC严重程度指标）与泪液中嗜酸性粒细胞计数相关。
肥大细胞：通过IgE介导的脱颗粒产生即时相（组胺释放）和迟发相（白三烯产生）的双相反应。

结膜巨大乳头的病理组织学显示，除嗜酸性粒细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积外，还可见大量T细胞浸润。即巨大乳头的形成不仅涉及I型过敏反应，还涉及T细胞依赖性慢性炎症。

致敏抗原

VKC的致敏抗原多为屋尘和螨虫，此外对花粉、动物皮屑等多种抗原产生反应的情况也不少见⁷⁾。因此症状不仅呈季节性，也可能常年持续。

风险因素

年龄与性别：多见于5～25岁男性儿童。好发于学龄期。
气候：在高温干燥地区（西非、地中海沿岸、中东、印度、东亚）患病率较高。夏季气温升高及城市热岛效应的影响也有讨论。
特应性体质：常合并或伴有特应性皮炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎的病史或家族史。
内分泌因素：由于青春期后患病率下降，推测性激素参与其中。VKC患者中生长激素缺乏（GHD）的患病率升高已有报道⁵⁾。

VKC和特应性角结膜炎作为过敏性角膜疾病，也是感染性角膜炎的危险因素⁶⁾。

Q 为什么男孩更常见？

确切机制尚未阐明，但有假说认为性激素对结膜局部嗜酸性粒细胞的募集有促进作用。青春期后性别差异缩小，症状也减轻，提示内分泌因素参与。此外，与女孩相比，男孩户外活动频率更高，抗原暴露量更大，也被认为是原因之一。

4. 诊断与检查方法

日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版的诊断标准

诊断基于临床症状（A）、I型过敏体质（B：全身性+局部性）以及结膜I型过敏反应（C）三个要素，按以下三个步骤进行⁷⁾。

诊断分类	条件
临床诊断	仅A（有ACD特有的临床症状）
临床确诊	A+B（临床症状+泪液总IgE阳性、血清抗原特异性IgE阳性或皮肤反应阳性）
确诊	A+B+C 或 A+C（上述基础上，结膜刮片嗜酸性粒细胞阳性）

VKC的重要诊断依据包括：巨大乳头、角膜缘增生、角膜病变（盾形溃疡、角膜斑块）、眼痛、眼分泌物、充血⁷⁾。根据特征性临床表现（石垣状巨大乳头、Horner-Trantas斑、盾形溃疡）及瘙痒感、眼痛的问诊进行临床诊断，并通过检查结果确诊。

检查方法

根据病型和严重程度组合以下检查⁷⁾。

结膜刮片嗜酸性粒细胞检查：点眼麻醉后翻转上眼睑，用玻璃棒轻轻按摩睑结膜，然后用镊子或刮匙采集结膜表面黏液涂在载玻片上。进行Hansel染色（Eosinostain®-Torii，鸟居药品），在光学显微镜下只要发现1个嗜酸性粒细胞即判定为阳性。VKC阳性率高。
泪液总IgE检查（Allerwatch®泪液IgE，和光堂制药/Minaris Medical）：采用免疫层析法的快速诊断试剂盒，将测试条插入下眼睑结膜囊采集泪液。约10分钟可判定结果。对ACD的敏感性为73.6%，特异性为100%，需注意假阴性⁷⁾。按病型分类的阳性率以VKC最高（94.7%），其次为AKC 80.5%、GPC 75.0%、PAC 65.4%、SAC 61.9%⁷⁾。
血清抗原特异性IgE抗体检测：选择螨虫、屋尘、杉树、鸭茅、梯牧草等过敏性结膜炎患者阳性率高的抗原（保险适用最多13项）。作为筛查，可使用View Allergy 39（Thermo Fisher Diagnostics）或Mast Immunosystems V（Minaris Medical）等多项目同时检测法，保险适用。
皮肤试验：进行点刺试验或划痕试验，风团最长径≥3mm或大于阳性对照风团一半的反应判定为阳性。重症支气管哮喘、有过敏史、严重心血管疾病患者需谨慎实施。
点眼激发试验：无保险适用，且无市售标准液，除研究目的外实施频率低。

裂隙灯显微镜检查要点

必须翻转上眼睑：巨大乳头好发于上眼睑结膜，因此翻转眼睑观察是诊断的关键。
联合荧光素染色：活动性高的乳头顶部会被荧光素染色。此外，盾形溃疡、上方角膜上皮病变、Horner-Trantas斑、轻症角膜缘病变有时需染色后才能发现。联合使用钴蓝滤光片可提高对比度，便于观察。
直径1mm以上的乳头称为巨大乳头：是春季角结膜炎和GPC的诊断依据。

鉴别诊断

特应性角结膜炎（AKC）：20~50岁发病，主要累及下眼睑结膜，慢性病程，伴有结膜囊缩短和睑球粘连。必须合并特应性皮炎。
季节性和常年性过敏性结膜炎（SAC/PAC）：无结膜增生性改变。乳头仅轻度增大。
巨大乳头性结膜炎（GPC）：由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激引起。去除病因后迅速改善，与VKC有显著区别。
病毒性结膜炎：单眼发病，伴耳前淋巴结肿大和滤泡形成。病原体包括腺病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肠道病毒等。
细菌性结膜炎：脓性分泌物，无滤泡。
衣原体结膜炎：特征为下穹窿部巨大滤泡。

Q Allerwatch泪液IgE检测对VKC的诊断准确率如何？

春季角结膜炎病例中，Allerwatch泪液IgE阳性率据报道为94.7%，在过敏性结膜疾病中阳性率较高⁷⁾。在ACD总体中，敏感性为73.6%，特异性为100%，特异性高但敏感性有限，因此需结合临床所见解释，注意假阴性。该检测采用免疫层析法的简便快速诊断试剂盒，只需将测试条插入下眼睑结膜囊，约10分钟即可得出结果。

5. 标准治疗方法

治疗基本原则

VKC的治疗基于日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版（2021）⁷⁾。由于VKC中Th2细胞在发病机制中起核心作用，仅使用无T细胞抑制作用的抗过敏滴眼液无法控制病情。需要联合使用调节T细胞功能的免疫抑制滴眼液或类固醇滴眼液。

根据严重程度的主要治疗选择

春季角结膜炎根据严重程度和角膜病变的有无，联合使用以下药物⁷⁾。

治疗干预	临床定位	补充说明
类固醇滴眼液	严重炎症或角膜病变的重要治疗选择	儿童需注意眼压升高，定期测量眼压
环孢素滴眼液	作为免疫抑制滴眼液，根据条件使用	可能有助于类固醇减量或预防复发
他克莫司滴眼液	疗效证据相对较强的主要治疗	对重症、类固醇抵抗或类固醇反应者尤为重要
免疫抑制滴眼液与类固醇滴眼液联用	用于重症增殖性病变时考虑	根据病情逐渐减量类固醇

关于他克莫司滴眼液的荟萃分析显示，角膜上皮病变评分标准化平均差为-0.89（95%CI -1.32~-0.46），眼睑乳头评分为-0.83（95%CI -1.68~0.03）⁷⁾。由于未观察到眼压升高，它被定位为VKC治疗的主要选择之一⁷⁾。

药物治疗

抗过敏滴眼液

介质释放抑制剂：稳定肥大细胞膜，抑制组胺释放。如色甘酸钠等。

H1受体拮抗剂：竞争性抑制组胺与受体结合。如奥洛他定、依匹斯汀等。瘙痒感强烈时选择。作为季节前的初始治疗进行预防性给药。

免疫抑制滴眼液

环孢素滴眼液（Papilock Mini®0.1%）：2006年上市。每日3次滴眼。适用于VKC。上市后全例调查显示，自他觉症状均在开始滴眼后1个月起显著改善，多数病例报告可减少或停用类固醇滴眼液。

他克莫司滴眼液（Talymus®0.1%）：2008年上市。每日2次滴眼。仅适用于VKC（不适用于AKC）。免疫抑制效果强于环孢素，对类固醇应答者有效⁷⁾。

日本处方示例

以下药物组合，根据严重程度进行阶梯治疗⁷⁾。

药物（商品名）	通用名	浓度	滴眼次数	特点·保险适用
帕坦洛®滴眼液	奥洛他定盐酸盐	0.1%	每日4次	H1拮抗+释放抑制
爱来视®滴眼液	依匹斯汀盐酸盐	0.05%	每日4次	H1拮抗+释放抑制
帕比洛克迷你®滴眼液	环孢素	0.1%	每日3次	免疫抑制（VKC医保适应症）
他克莫司滴眼液	他克莫司水合物	0.1%	每日2次	免疫抑制（仅VKC适用医保）
氟米龙滴眼液	氟米龙	0.1%	每日4次	低吸收性类固醇
利美达松滴眼液	倍他米松	0.1%	每日4次	高效价类固醇

阶梯治疗流程

以抗过敏滴眼液为基础，根据严重程度和角膜病变情况，加用免疫抑制剂滴眼液或类固醇滴眼液⁷⁾。

基础滴眼液：1)帕坦洛® 每日4次或 2)阿乐迈® 每日4次
加重时：加用 3)他克莫司滴眼液（他克莫司）每日2次或 5)氟美瞳® 每日4次
仍无改善时：将5)氟美瞳® 更换为3)他克莫司滴眼液，或加用4)环孢素滴眼液（环孢素）每日3次
三种药物仍无改善时：将4)更换为3)他克莫司滴眼液
仍无改善时：将5)氟美瞳® 更换为6)地塞米松滴眼液
上述治疗无法控制时：考虑口服类固醇或外科巨大乳头切除术

改善后首先逐渐减量并停用类固醇滴眼液，然后逐渐减量免疫抑制剂滴眼液。复发时重新使用免疫抑制剂滴眼液，若仍无法控制，再加用类固醇滴眼液。

类固醇使用的注意事项

VKC多见于年轻患者，需注意年轻患者中类固醇反应者（类固醇性青光眼）的比例较高。定期就诊和眼压测量是必需的。高效价类固醇（地塞米松滴眼液）虽能迅速见效，但存在症状缓解时自行停药导致病情恶化的恶性循环风险。特别是用药从监护人转移到患者本人的10岁以后，需注意自我管理能力下降。

在缓解期长期使用类固醇，与保持MBP和ECP抗菌活性的活动期不同，会增加细菌性角膜炎的风险。合并特应性皮炎的患者还需注意MRSA的携带/感染以及单纯疱疹的诱发。

角膜并发症的管理

盾形溃疡·角膜斑块：用高尔夫刀或刮匙刮除溃疡底部和斑块。原则上应在VKC缓解后进行。活动期操作会导致上皮缺损迁延，增加感染风险。
准分子激光治疗性角膜切除术（PTK）：适用于斑块去除后仍残留角膜混浊的情况。通常可无残留地切除混浊。
羊膜移植：用于覆盖迁延性上皮缺损。羊膜具有抗炎和促进伤口愈合的作用，作为盾形溃疡或迁延性角膜上皮缺损的覆盖材料有效。术后仍需继续使用免疫抑制滴眼液控制基础疾病。

难治性·重症病例的管理

若免疫抑制滴眼液和类固醇滴眼液无法控制，考虑以下措施：

口服类固醇：儿童口服类固醇存在生长障碍问题，应尽量短期处方。需长期处方时必须与儿科协作。
类固醇局部注射（睑板下注射）：特别注意高眼压。
外科巨大乳头切除术：旨在去除炎症团块，无需完全切除。起效迅速，但术后仍需继续使用免疫抑制滴眼液和类固醇滴眼液。随着免疫抑制滴眼液的进步，需要外科治疗的频率已大幅减少。

预防·自我护理

预防和自我护理重视以下方面⁷⁾：

清除室内尘螨：保持室内清洁，控制室温湿度。寝具每周至少清洗一次，勤用吸尘器。
花粉对策：外出时佩戴护目镜或太阳镜，回家后洗脸。
冷敷法：用冰袋冷却眼睑皮肤。
人工泪液滴眼：稀释抗原。
指导不要揉眼：避免机械刺激也有助于降低圆锥角膜发病风险。
初期治疗：如果已知症状加重的季节，在季节开始前开始使用抗过敏滴眼液是有效的。

Q 环孢素和他克莫司如何区分使用？

他克莫司（Talymus®）比环孢素（Papilock Mini®）免疫抑制作用更强，对于重症病例、对环孢素无反应的病例以及类固醇应答者，是重要的选择⁷⁾。环孢素对眼型VKC更有效，而他克莫司对合并特应性皮炎的病例更有效。根据严重程度，逐步选择抗过敏滴眼液、环孢素、他克莫司、类固醇滴眼液⁷⁾。他克莫司的主动维持疗法（缓解后以低频率继续使用）对预防复发有效。

6. 病理生理学·详细发病机制

I型过敏反应与IV型超敏反应的复合

VKC的病理是I型过敏反应（速发型）和IV型超敏反应（迟发型）共同参与的复合免疫反应。

在I型过敏反应中，侵入泪液的抗原通过IgE介导引起肥大细胞脱颗粒。速发相中释放组胺导致充血和瘙痒，迟发相中白三烯等新合成的介质放大炎症。

在IV型超敏反应中，Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13，促进嗜酸性粒细胞的募集和活化。活化的嗜酸性粒细胞释放MBP、ECP等细胞毒性蛋白，直接损伤角膜上皮。动物实验表明，单独的I型过敏反应不能诱导结膜嗜酸性粒细胞浸润，而Th2细胞的参与可诱导强烈的结膜嗜酸性粒细胞浸润。这一发现证实了Th2细胞在VKC中的核心作用。

JAK/STAT通路的参与

近年来，JAK/STAT通路在Th2细胞因子信号传导中的重要作用受到关注。JAK1介导IL-4、IL-5、IL-13、IL-31和TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的信号传导，是过敏性炎症的核心通路¹⁾。因此，JAK抑制剂作为难治性VKC的新治疗选择备受关注。

巨大乳头的病理

结膜巨大乳头的病理组织学显示，除了嗜酸性粒细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积外，还可见大量T细胞浸润。乳头的基本病理是血管新生反应，伴有结膜上皮增厚和上皮下炎症细胞增殖，纤维组织呈乳头状隆起。中心有血管，周围可见以淋巴细胞和浆细胞为主的细胞浸润。由于发生在坚硬的睑板上，好发于上眼睑结膜。

对角膜缘干细胞的影响

VKC瘢痕期角膜纽扣的组织学检查显示上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和新生血管形成³⁾。免疫组织化学显示ABCG2（角膜缘干细胞标志物）消失，而基底细胞标志物p63保留³⁾。这一结果表明VKC引起的角膜缘干细胞损伤并非完全的干细胞衰竭，而是部分功能障碍，这对角膜移植（DALK或PKP）后的预后评估具有重要意义³⁾。

7. 最新研究与未来展望

JAK抑制剂的新疗法

一名18岁女性重症VKC合并特应性皮炎患者，在口服JAK1选择性抑制剂乌帕替尼2个月后，巨大乳头显著变平¹⁾。该病例为难治性，血清IgE高达8973 IU/mL，但联合他克莫司滴眼液后取得了良好效果¹⁾。

JAK1介导Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）和TSLP的信号传导¹⁾。乌帕替尼通过抑制JAK1全面抑制这些细胞因子，可能为传统免疫抑制滴眼液无效的重症病例提供新的治疗选择¹⁾。

HLA基因与疾病易感性

对一对同卵双胞胎及其父亲的VKC家系进行NGS（下一代测序）HLA分析，发现HLA-DQB105:01、HLA-DRB101:01:01和HLA-A*32:01:01与VKC相关²⁾。这是VKC中基于NGS的HLA分析的首次报道²⁾。

角膜组织学与角膜缘干细胞

一项对VKC瘢痕期角膜组织进行免疫组织化学研究，在3例4眼（DALK或全层角膜移植病例）中观察到上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和新生血管形成³⁾。ABCG2阴性、p63阳性的结果提示部分角膜缘干细胞功能障碍³⁾。

罕见并发症：睑板结膜角化

一名长期患病（儿童期发病超过20年）的VKC患者出现双眼睑板结膜角化⁴⁾。这是VKC中睑板结膜角化的首次病例报告⁴⁾。通过病变切除和结膜自体移植进行管理，4年内无复发⁴⁾。佩戴巩膜镜（PROSE）后矫正视力达到0.8（20/25）⁴⁾。

与生长激素缺乏的关系

据报道，VKC患者中生长激素缺乏（GHD）的患病率升高⁵⁾。在一例11岁男童VKC病例中确认合并GHD，改用他克莫司滴眼液和氟米龙滴眼液后6周内获得显著改善⁵⁾。也有报告称GH治疗可降低CRP和IL-6等炎症标志物，GHD参与VKC病理机制受到关注⁵⁾。

生物制剂

已有抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗有效的病例报告。此外，针对抗IL-4受体α抗体度普利尤单抗治疗特应性角结膜炎的临床试验正在进行中，有望应用于VKC。这些生物制剂可能成为传统免疫抑制滴眼液疗效不佳的难治性病例的新选择。然而，度普利尤单抗虽广泛用于皮肤科特应性皮炎，但已知其眼表副作用包括结膜炎和眼睑炎发生率较高，应用于VKC时需要谨慎权衡获益与风险。

未来课题

免疫抑制滴眼液长期使用的证据积累，特别是他克莫司滴眼液10年以上的长期安全性数据、与类固醇滴眼液的最佳联合用药方案的建立、儿童期发病病例追踪至成年期的随访调查、以及关于初始治疗时机的随机对照试验等，是未来的课题⁷⁾。此外，为追踪VKC患病率的经时变化，持续开展全国流行病学调查也很重要。

Q JAK抑制剂将来会用于VKC治疗吗？

有病例报告显示，乌帕替尼（JAK1选择性抑制剂）对难治性VKC有效¹⁾。由于JAK1全面介导Th2细胞因子的信号传导，理论上具有符合VKC病理机制的作用机制。但目前尚未获批用于VKC，仅处于病例报告阶段。未来期待验证其安全性和有效性的临床试验。目前，他克莫司滴眼液（塔利姆斯®）仍是主要治疗选择⁷⁾。

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