上眼睑结膜所见
春季角结膜炎
1. 春季角结膜炎概述
Section titled “1. 春季角结膜炎概述”春季角结膜炎（vernal keratoconjunctivitis: VKC）是一种以I型过敏反应为主，伴有结膜增殖性改变（结膜巨大乳头、角膜缘增殖）的过敏性结膜疾病6)。日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版将过敏性结膜疾病（allergic conjunctival disease: ACD）定义为“以I型过敏反应为主的结膜炎症性疾病，伴有由抗原引起的自觉症状和客观体征”，VKC被归类为其中伴有结膜增殖性改变和角膜病变的重症型6)。
“vernal”意为春季，因春季易加重而得名。但实际上许多病例呈常年性病程，其病理机制除I型过敏反应外，CD4阳性2型辅助T细胞（Th2细胞）主导的IV型超敏反应也密切相关。
日本分类（指南第3版）
Section titled “日本分类（指南第3版）”过敏性结膜疾病分为以下4种类型6)。
- 过敏性结膜炎（AC）：不伴有结膜增殖性改变。细分为季节性（SAC）和常年性（PAC）。
- 特应性角结膜炎（AKC）：伴有面部特应性皮炎的慢性ACD。常伴有结膜纤维化和角膜新生血管、混浊。
- 春季角结膜炎（VKC）：增殖性ACD。部分病例合并特应性皮炎。表现为角膜上皮病变、角膜糜烂、持续性角膜上皮缺损、盾形溃疡、角膜斑块等多种角膜病变。
- 巨乳头性结膜炎（GPC）：由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激引起的结膜炎。
日本最新数据
Section titled “日本最新数据”2017年日本眼科过敏学会针对日本眼科医师会会员及其家属进行的网络调查显示，受访者中过敏性结膜疾病的患病率为48.7%6)。各病型的构成比见下表6)。该调查针对包括医疗从业者在内的特定人群进行网络调查，因此该数值不能直接外推为日本一般人群的患病率。
| 病型 | 患病率 |
|---|---|
| 杉树、扁柏引起的季节性过敏性结膜炎（SAC） | 37.4% |
| 常年性过敏性结膜炎（PAC） | 14.0% |
| 杉树、扁柏以外的季节性过敏性结膜炎 | 8.0% |
| 特应性角结膜炎（AKC） | 5.3% |
| 春季角结膜炎（VKC） | 1.2% |
| 巨乳头性结膜炎（GPC） | 0.6% |
2017年针对日本眼科医师协会会员及其家属进行的一项网络调查显示，VKC的患病率在20多岁人群中最高6)。无法根据这一特定人群的横断面调查来推断一般人群的发病年龄、高峰年龄以及持续至成年的比例。
在日本国内，症状在高温多湿的夏季以及杉树、柏树花粉飞散的春季容易加重。但由于过敏原多为室内灰尘和螨虫，因此全年发病的病例也不少见。同一项2017年的网络调查显示，过敏性结膜炎总体在40多岁人群中最多，在10多岁人群中也有一个小高峰6)。由于调查对象和方法与以往调查不同，无法通过简单比较来得出一般人群中患病率增减及其原因的结论。
体征的表现方式
Section titled “体征的表现方式”VKC根据病变部位分为：以在上眼睑结膜（上眼睑睑板结膜）出现石铺路状铺路石样巨乳头为主的眼睑型、以角膜缘堤坝状隆起或Horner-Trantas斑为主的眼球型（角膜缘型），以及兼具两者的混合型。据报道，何种病型多见因地区和种族而异。这些所见可单独或组合出现，治疗需根据病型和严重程度选择6)。
许多患者本人或家族有特应性病史。一项涉及一对同卵双胞胎及其父亲的1个家系的病例报告分析了HLA型，但这并非针对一般人群疾病易感性或致病基因的研究2)。
Q
VKC与特应性角结膜炎（AKC）有何区别？
A
VKC好发于儿童期，伴有结膜增殖性改变和角膜病变。而特应性角结膜炎是一种可能伴有特应性皮炎的慢性重症型。两者体征可能重叠，因此不应仅根据年龄区分，而应结合皮肤和眼表体征进行诊断6)。
2. 主要症状与临床体征
Section titled “2. 主要症状与临床体征”指南指出，VKC的主要自觉症状包括剧烈瘙痒、异物感、眼痛、畏光、流泪等。伴有角膜病变时可能出现眼痛和视力下降6)。目前尚无确凿证据表明VKC的眼痛比其他过敏性结膜炎更剧烈，或眼痛比瘙痒更常见。
- 瘙痒感：过敏性结膜炎中诊断特异性最高的自觉症状。强烈的眼瘙痒是怀疑VKC的重要诊断依据6)。
- 眼痛：伴有角膜病变时可能发生。
- 黏液性眼分泌物：VKC有时可见黄色黏性眼分泌物，呈拉丝状。
- 畏光、流泪：随角膜并发症进展而加重。
- 异物感：由巨大乳头接触角膜引起。
- 视物模糊：当角膜上皮病变或角膜斑块累及瞳孔区时出现。
在活动性高的状态下，晨起时可能因剧烈眼睑痉挛和黏液性分泌物而无法活动，称为“晨间痛苦（morning misery）”。对学业和日常生活影响较大，有时会导致拒学。
巨大乳头、角膜缘增殖、盾形溃疡是VKC诊断中特异性高的核心他觉所见6)。
角膜缘所见
角膜并发症根据疾病严重程度逐步进展。按点状表层角膜炎、脱屑样点状表层角膜炎、上皮糜烂、盾形溃疡的顺序，严重程度递增6)。
- 点状表层角膜病变：轻度病例中最早出现的角膜上皮障碍。
- 脱屑样角膜上皮病变：点状病变聚集，脱落的上皮附着。
- 盾形溃疡（shield ulcer）：在上方角膜形成椭圆形浅溃疡。嗜酸性粒细胞来源的major basic protein（MBP）和eosinophil cationic protein（ECP）对角膜上皮的直接细胞损伤是病理基础。
- 角膜斑块：盾形溃疡底部沉积含纤维蛋白和黏液的斑块。导致上皮再生延迟。
对VKC瘢痕期接受视力恢复手术的3例4眼的角膜组织学检查显示，上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变及新生血管形成3)。免疫组织化学方面，ABCG2（缘部干细胞标志物）在所有标本中均为阴性，p63α有不同程度的表达，提示在这一有限的瘢痕期病例组中，缘部干细胞功能障碍可能是部分性的3)。
罕见的并发症包括睑板结膜角化。有报道称，长期患病的VKC患者1例双眼出现睑板结膜角化，病变切除及结膜自体移植后，4年无复发4)。
Q
盾形溃疡为什么会发生？
A
嗜酸性粒细胞释放的MBP（major basic protein）和ECP（eosinophil cationic protein）直接损伤角膜上皮。加上巨大乳头的机械摩擦，在上方角膜形成椭圆形浅溃疡（盾形溃疡）。溃疡底部沉积纤维蛋白和黏液则形成角膜斑块，阻碍上皮再生。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”VKC除I型过敏反应外，以CD4阳性2型辅助T细胞（Th2细胞）为中心的慢性炎症也参与病变形成6)。
- Th2细胞：产生IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的募集和活化。
- 嗜酸性粒细胞：在结膜刮取物中持续检出。MBP和ECP对角膜上皮具有直接细胞毒性。有报告显示角膜损伤（VKC严重程度指标）与泪液中嗜酸性粒细胞数量相关。
- 肥大细胞：通过IgE介导的脱颗粒，产生即时相（组胺释放）和迟发相（白三烯产生）的双相反应。
结膜巨乳头的病理组织学可见嗜酸性粒细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积，以及大量T细胞浸润。即巨乳头的形成不仅涉及I型过敏反应，还与T细胞依赖性慢性炎症有关。
VKC的致病抗原多为屋尘和螨虫，此外对花粉、动物皮屑等多种抗原产生反应的情况也不少见6)。因此症状不仅呈季节性，也可能常年持续。
- 年龄：儿童期易发病6)。
- 气候：在高温干燥地区（西非、地中海沿岸、中东、印度、东亚）患病率较高。夏季气温升高与城市热岛效应的关联也在讨论中。
- 特应性体质：常合并特应性皮炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎，或有相关家族史。
- 内分泌因素：青春期后患病率下降，推测性激素参与其中。有1例病例报告及此前6例报告提及生长激素缺乏的合并存在，但这并非患病率升高或因果关系的证据5)。
Q
为什么男孩多发？
A
确切机制尚未阐明。性激素等内分泌因素的参与虽有讨论，但尚无确凿证据表明男孩多发的原因可由特定的生活习惯或抗原暴露量来解释。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”日本过敏性结膜炎诊疗指南第3版的诊断标准
Section titled “日本过敏性结膜炎诊疗指南第3版的诊断标准”诊断依据临床症状（A）、I型过敏体质（B：全身性+局部性）以及结膜I型过敏反应（C）三个要素，按以下三个步骤进行6)。
| 诊断分类 | 要求 |
|---|---|
| 临床诊断 | 仅A（具有ACD特有的临床症状） |
| 临床确诊 | A+B（临床症状+泪液总IgE阳性、血清抗原特异性IgE阳性或皮肤反应阳性） |
| 确诊 | A+B+C 或 A+C（上述基础上，结膜刮取物中嗜酸性粒细胞阳性） |
VKC的重要诊断依据包括巨大乳头、角膜缘增生、角膜病变（盾形溃疡、角膜斑块）、眼痛、眼分泌物、充血6)。根据特征性临床表现（石垣状巨大乳头、Horner-Trantas斑、盾形溃疡）以及瘙痒感和眼痛的问诊进行临床诊断，再通过检查结果确诊。
根据病型和严重程度，组合以下检查6)。
- 结膜刮片嗜酸性粒细胞检查：点眼麻醉后翻转上眼睑，用玻璃棒轻轻按摩睑结膜，然后用镊子或刮匙采集结膜表面的黏液并涂布在载玻片上。染色后的标本中若确认有嗜酸性粒细胞，则支持过敏性结膜疾病的诊断6)。
- 泪液总IgE检查：检测泪液中的总IgE，是评估局部I型过敏体质的辅助检查6)。阳性结果支持诊断，但阴性结果不能排除VKC，需结合临床所见和其他检查综合判断。
- 全身过敏检查：血清抗原特异性IgE抗体检查和皮肤反应检查根据病史和眼部所见判断必要性后进行。检查项目和实施条件由专家根据患者情况选择6)。
- 点眼激发试验：无保险适用，标准液也未市售，因此除研究目的外实施频率较低。
裂隙灯显微镜检查要点
Section titled “裂隙灯显微镜检查要点”- 必须翻转上眼睑：巨大乳头好发于上眼睑结膜，因此通过眼睑翻转进行观察是诊断的关键。
- 联合使用荧光素染色：活动性高的乳头顶部会被荧光素染色。此外，盾形溃疡、上方角膜上皮病变、Horner-Trantas斑、轻症病例的轮部病变有时仅在染色后才能发现。联合使用钴蓝滤光片可提高对比度，便于观察。
- 直径1mm以上的乳头称为巨大乳头：是春季角结膜炎和GPC的诊断依据。
- 特应性角结膜炎（AKC）：可能伴有特应性皮炎的慢性重症型，可导致结膜和角膜病变6)。VKC好发于5岁以上的儿童且大多数在青春期前自然缓解，而AKC多发于20〜50多岁，呈更长期的慢性过程并可能导致结膜瘢痕化，这是经典的鉴别点。
- 季节性和常年性过敏性结膜炎（SAC/PAC）：无结膜增殖性变化。乳头仅轻度。
- 巨大乳头性结膜炎（GPC）：由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激引起。去除病因后迅速改善，与VKC有显著区别。
- 病毒性结膜炎：单眼发病、耳前淋巴结肿大、滤泡形成。包括腺病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、肠道病毒等。
- 细菌性结膜炎：脓性眼部分泌物，无滤泡。
- 衣原体结膜炎：以下穹窿部巨大滤泡为特征。
Q
Allerwatch泪液IgE检测对VKC的诊断能力如何？
A
泪液总IgE检测是辅助检查局部I型过敏体质的方法，适用于包括VKC在内的过敏性结膜疾病6)。阳性结果支持诊断，但阴性结果不能排除VKC。关于敏感性、特异性及不同亚型阳性率的具体数值，由于无法直接确认原始研究的目标人群和判定标准，此处不作一般化说明。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗基本方针
Section titled “治疗基本方针”VKC的治疗基于日本过敏性结膜疾病诊疗指南第3版（2021）6)。由于VKC的病理形成中Th2细胞起核心作用，仅使用无T细胞抑制作用的抗过敏滴眼液无法控制病情。需要联合使用能够调控T细胞功能的免疫抑制滴眼液或类固醇滴眼液。
根据严重程度的主要治疗选择
Section titled “根据严重程度的主要治疗选择”春季角结膜炎根据严重程度和有无角膜病变，联合使用以下药物6)。指南中不同干预措施的推荐强度和证据级别有所不同。
| 治疗干预 | 推荐强度 | 证据级别 | 临床定位 |
|---|---|---|---|
| 他克莫司滴眼液 | 强 | A | 重症病例的主要选择 |
| 环孢素滴眼液 | 弱 | B | 根据病情考虑 |
| 类固醇滴眼液 | 强 | B | 在严重炎症或角膜病变时考虑，监测眼压等 |
| 免疫抑制剂滴眼液与类固醇滴眼液联合使用 | 弱 | C | 根据病情考虑 |
关于他克莫司滴眼液的荟萃分析显示，角膜上皮损伤评分的标准化均值差为-0.89（95%置信区间 -1.32～-0.46）。而眼睑乳头评分为-0.83（95%置信区间 -1.68～0.03），由于置信区间跨越零，因此对于乳头状病变仅提示改善的可能性6)。
抗过敏滴眼液
介质释放抑制剂：稳定肥大细胞膜，抑制组胺释放。如色甘酸钠等。
H1受体拮抗剂：竞争性抑制组胺与受体结合。如奥洛他定、依匹斯汀等。适用于瘙痒感强烈时。作为季节前的初期治疗进行预防性给药。
免疫抑制滴眼液
环孢素滴眼液和他克莫司滴眼液适用于仅用抗过敏滴眼液无法充分控制的伴有增殖性变化的VKC。选择哪一种，除了上述推荐强度的差异外，还需根据严重程度、角膜病变、既往治疗、不良事件等由眼科医生判断6)。两种药物在不同病型间的优劣及统一的切换顺序尚未确立。
阶梯治疗流程
Section titled “阶梯治疗流程”以抗过敏滴眼液为基础，根据严重程度和角膜病变加用免疫抑制滴眼液或类固醇滴眼液6)。改善后的减量或停药以及复发时的重新用药，需在确认眼压、角膜表现、不良事件的同时由眼科医生个体化调整。不进行基于商品编号的固定切换顺序或患者自行改变滴眼次数。
类固醇使用注意事项
Section titled “类固醇使用注意事项”VKC多见于青少年，需注意年龄越小，类固醇反应者（类固醇性青光眼）的比例越高。定期就诊和眼压测量是必须的。高效价类固醇（琳德龙®）虽能迅速见效，但存在症状缓解时自行停药导致恶化的恶性循环风险。特别是用药从监护人转移到患者本人的10岁以后，需注意自我管理能力下降。
使用类固醇滴眼液期间，需注意眼压升高、白内障、感染等不良事件，并定期在眼科进行评估6)。
角膜并发症的管理
Section titled “角膜并发症的管理”- 角膜斑块：药物治疗无效时考虑刮除术。最好在病情稳定期进行处置6)。对于药物治疗下乳头增生进展且角膜上皮损伤恶化的难治性病例，睑结膜下类固醇注射、包含巨乳头的睑结膜切除术（巨乳头切除术）、刮除术联合羊膜移植是外科选择6)。针对盾形溃疡外科治疗的系统综述（10项研究398例）报告指出，睑结膜下类固醇注射和刮除术±羊膜移植为主要术式，刮除术可缩短治愈时间，重症病例联合羊膜移植获得了再上皮化。各种术式均存在复发风险，需术后谨慎管理。
预防与自我护理
Section titled “预防与自我护理”预防与自我护理重视以下方面6)。
- 室内螨虫清除：保持室内清洁，控制室温与湿度。每周至少清洗一次寝具，勤用吸尘器。
- 花粉对策：外出时佩戴护目镜或太阳镜，回家后洗脸。
- 冷敷法：使用冰袋冷却眼睑皮肤。
- 人工泪液滴眼：稀释过敏原。
- 指导不要揉眼：避免机械刺激也有助于降低圆锥角膜发病风险。
- 初期治疗：如果已知症状加重的季节，在季节开始前使用抗过敏滴眼液有效。
Q
环孢素和他克莫司如何区分使用？
A
两者都是免疫抑制滴眼液，用于仅靠抗过敏滴眼液无法充分控制的VKC6)。指南推荐他克莫司为“强/A”，环孢素为“弱/B”。目前尚未确定哪种病型更优，因此眼科医生会根据严重程度、角膜病变、既往治疗反应及不良反应等因素进行选择。请勿自行判断更改滴眼次数或更换药物。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”I型过敏与IV型超敏反应的复合
Section titled “I型过敏与IV型超敏反应的复合”VKC的病理机制是I型过敏（速发型）和IV型超敏反应（迟发型）共同参与的复合免疫反应。
在I型过敏中，侵入泪液的过敏原通过IgE介导引起肥大细胞脱颗粒。速发相释放组胺导致充血和瘙痒，迟发相则通过白三烯等新合成介质放大炎症。
Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13等，促进嗜酸性粒细胞的募集和活化。活化的嗜酸性粒细胞释放MBP、ECP等细胞毒性蛋白，参与角膜上皮损伤6)。
JAK/STAT通路的参与
Section titled “JAK/STAT通路的参与”近年来，JAK/STAT通路在Th2细胞因子信号传导中的重要作用受到关注。JAK1介导IL-4、IL-5、IL-13、IL-31及TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的信号传导，是过敏性炎症的核心通路1)。因此，JAK抑制剂作为难治性VKC的新治疗选择备受关注。
巨大乳头的病理
Section titled “巨大乳头的病理”结膜巨大乳头的病理组织学表现为嗜酸性粒细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积，以及大量T细胞浸润。乳头的基本病理改变是血管新生反应，伴有结膜上皮增厚和上皮下炎症细胞增殖，纤维组织呈乳头状隆起。中央有血管，周围可见以淋巴细胞和浆细胞为主的细胞浸润。由于发生在坚硬的睑板上，好发于上眼睑结膜。
对角膜缘干细胞的影响
Section titled “对角膜缘干细胞的影响”在VKC瘢痕期接受视力恢复手术的3例4眼角膜组织中，观察到上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和血管新生3)。所有标本中ABCG2均为阴性，p63α表达程度不一，提示在这一有限的瘢痕期病例组中，角膜缘干细胞功能障碍可能是部分性的3)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”JAK抑制剂的新疗法
Section titled “JAK抑制剂的新疗法”报告了一例18岁女性重症VKC合并特应性皮炎患者，在开始使用乌帕替尼治疗特应性皮炎后2个月内，巨大乳头和周边角膜血管新生开始变平1)。该患者治疗前曾使用环孢素和他克莫司滴眼液，且为无对照的单一病例，因此不能断定改善是乌帕替尼单独或特定联合用药的效果。
JAK1参与Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）和TSLP的信号传导1)。该报告尚处于提出治疗假说阶段，要确立VKC的有效性和安全性，需要积累病例并进行比较研究1)。
HLA基因与疾病易感性
Section titled “HLA基因与疾病易感性”一项涉及一对同卵双胞胎及其父亲的病例报告分析了HLA分型2)。作者将其定位为首次报道患VKC的同卵双胞胎，但无法从单个家系的观察中得出特定HLA型与一般VKC易感性相关的结论2)。
角膜组织学与角膜缘干细胞
Section titled “角膜组织学与角膜缘干细胞”一项研究检查了3例（4眼）在VKC瘢痕期接受视力恢复手术患者的角膜组织，确认了上皮增生、Bowman层消失、基质玻璃样变和新生血管形成3)。根据ABCG2阴性和p63α表达，作者指出该瘢痕期病例组可能存在部分角膜缘干细胞功能障碍3)。
罕见并发症：睑板结膜角化
Section titled “罕见并发症：睑板结膜角化”1例长期患病VKC患者的双眼出现睑板结膜角化，病变切除联合结膜自体移植后，4年无复发4)。作者将其定位为VKC相关睑板结膜角化的首次报道4)。
与生长激素缺乏的关联
Section titled “与生长激素缺乏的关联”1例合并生长激素缺乏的11岁男童，在改用他克莫司滴眼液和氟米龙滴眼液后6周，VKC表现得到改善5)。该报告确认的既往报告共6例，并不表明生长激素缺乏的患病率升高或存在因果关系。生长激素治疗后IL-6和CRP的降低在另一人群中亦无统计学意义，对VKC的影响尚不明确5)。
他克莫司滴眼液在长期使用方面缺乏充分证据，有待进一步研究6)。
Q
JAK抑制剂未来会用于VKC治疗吗？
A
有1例病例报告显示，开始使用乌帕替尼后VKC表现呈改善趋势1)。但该病例无对照，且无法排除传统眼科治疗的影响，因此疗效尚未确立。该药未获批用于VKC，也不能替代标准治疗。目前仍以基于指南的滴眼液治疗为主6)。
8. 参考文献
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