Viêm kết mạc mùa xuân (vernal keratoconjunctivitis: VKC) là một bệnh lý kết mạc dị ứng, chủ yếu do phản ứng dị ứng type I, với các biểu hiện tăng sinh kết mạc (nhú khổng lồ kết mạc, tăng sinh vùng rìa)6). Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lý kết mạc dị ứng Nhật Bản phiên bản thứ 3, bệnh lý kết mạc dị ứng (allergic conjunctival disease: ACD) được định nghĩa là “bệnh viêm kết mạc chủ yếu do phản ứng dị ứng type I, kèm theo các triệu chứng chủ quan và dấu hiệu thực thể do kháng nguyên gây ra”, và VKC được xếp vào thể nặng có biến đổi tăng sinh kết mạc và tổn thương giác mạc6).
Từ “vernal” có nghĩa là mùa xuân, bệnh được đặt tên do thường nặng hơn vào mùa xuân. Tuy nhiên, trên thực tế nhiều trường hợp diễn biến quanh năm, và cơ chế bệnh sinh có sự tham gia sâu sắc của phản ứng quá mẫn type IV do tế bào T hỗ trợ type 2 (Th2) dương tính với CD4, bên cạnh phản ứng dị ứng type I.
Các bệnh kết mạc dị ứng được phân loại thành 4 dạng bệnh sau đây6).
Theo một khảo sát trực tuyến năm 2017 do Hội Dị ứng Nhãn khoa Nhật Bản thực hiện trên hội viên của Hiệp hội Bác sĩ Nhãn khoa Nhật Bản và gia đình họ, tỷ lệ hiện mắc bệnh kết mạc dị ứng ở người trả lời là 48,7%6). Phân bố theo thể bệnh như sau6). Đây là khảo sát trực tuyến trên một nhóm đối tượng cụ thể bao gồm nhân viên y tế, do đó không thể ngoại suy trực tiếp con số này thành tỷ lệ hiện mắc trong dân số chung của Nhật Bản.
| Thể bệnh | Tỷ lệ hiện mắc |
|---|---|
| Viêm kết mạc dị ứng theo mùa do tuyết tùng và bách (SAC) | 37,4% |
| Viêm kết mạc dị ứng quanh năm (PAC) | 14,0% |
| Viêm kết mạc dị ứng theo mùa do nguyên nhân khác ngoài tuyết tùng và bách | 8,0% |
| Viêm kết mạc - giác mạc dị ứng (AKC) | 5.3% |
| Viêm kết mạc mùa xuân (VKC) | 1.2% |
| Viêm kết mạc u nhú khổng lồ (GPC) | 0.6% |
Trong một cuộc khảo sát trực tuyến năm 2017 được thực hiện trên các hội viên của Hiệp hội Nhãn khoa Nhật Bản và gia đình họ, tỷ lệ mắc VKC cao nhất ở độ tuổi 206). Từ cuộc khảo sát cắt ngang trên nhóm đối tượng cụ thể này, không thể ước tính được tuổi khởi phát, tuổi đỉnh và tỷ lệ bệnh kéo dài đến tuổi trưởng thành trong dân số nói chung.
Tại Nhật Bản, các triệu chứng có xu hướng trầm trọng hơn vào mùa hè nóng ẩm và mùa xuân khi phấn hoa tuyết tùng và bách tán phát tán. Tuy nhiên, vì kháng nguyên nguyên nhân thường là bụi nhà và mạt bụi, không ít trường hợp diễn biến quanh năm. Trong cùng cuộc khảo sát trực tuyến năm 2017, bệnh kết mạc dị ứng nói chung có tỷ lệ mắc cao nhất ở độ tuổi 40 và có một đỉnh nhỏ ở độ tuổi 106). Không thể kết luận về sự gia tăng hay giảm đi trong dân số nói chung hoặc nguyên nhân của nó từ việc so sánh đơn giản với các cuộc khảo sát trước đây có đối tượng và phương pháp khác nhau.
VKC được phân loại theo vị trí tổn thương thành dạng mi mắt với đặc trưng là các nhú khổng lồ hình sỏi ở kết mạc mi trên, dạng nhãn cầu (dạng rìa) với đặc trưng là các gờ nổi dạng đê ở vùng rìa giác mạc hoặc chấm Horner-Trantas, và dạng hỗn hợp kết hợp cả hai. Tần suất xuất hiện của từng thể bệnh được báo cáo là khác nhau tùy theo khu vực và chủng tộc. Các dấu hiệu này có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau, và điều trị được lựa chọn tùy theo thể bệnh và độ nặng6).
Nhiều bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh cơ địa. Một báo cáo ca bệnh về một gia đình gồm cặp song sinh cùng trứng và cha của họ đã phân tích type HLA, nhưng đây không phải là nghiên cứu chỉ ra tính nhạy cảm bệnh hoặc gen gây bệnh trong quần thể chung2).
VKC thường khởi phát ở thời thơ ấu, là bệnh có các thay đổi tăng sinh kết mạc và tổn thương giác mạc. Trong khi đó, viêm kết mạc - giác mạc dị ứng là một dạng mãn tính nặng có thể kèm viêm da cơ địa. Vì hai bệnh có thể có các dấu hiệu chồng lấn, nên chẩn đoán dựa trên cả dấu hiệu da và bề mặt nhãn cầu, không chỉ dựa vào tuổi tác6).
Theo hướng dẫn, các triệu chứng chủ quan chính của VKC bao gồm ngứa dữ dội, cảm giác dị vật, đau mắt, sợ ánh sáng, chảy nước mắt. Khi có tổn thương giác mạc, có thể gây đau mắt và giảm thị lực6). Chưa có bằng chứng xác nhận rằng đau mắt trong VKC nặng hơn các bệnh kết mạc dị ứng khác, hoặc đau mắt nhiều hơn ngứa.
Ở trạng thái hoạt động mạnh, bệnh nhân có thể không cử động được vào buổi sáng do co thắt mi dữ dội và dịch tiết nhầy, được gọi là “morning misery” (khổ sở buổi sáng). Ảnh hưởng lớn đến học tập và sinh hoạt hàng ngày, đôi khi là nguyên nhân gây nghỉ học.
Nhú khổng lồ, tăng sinh vùng rìa, loét shield (loét hình khiên) là các dấu hiệu khách quan có độ đặc hiệu cao, cốt lõi trong chẩn đoán VKC6).
Dấu hiệu ở kết mạc mi trên
Nhú khổng lồ dạng lát đá: Các nhú dẹt đường kính ≥1mm tập trung dày đặc ở kết mạc mi trên, tạo hình dạng lát đá.
Chỉ số hoạt động: Mức độ xung huyết, dịch tiết nhầy giữa các nhú, và nhuộm fluorescein ở đỉnh nhú là các chỉ số đánh giá hoạt động của bệnh.
Phương pháp quan sát: Cần phải lật mi trên và đánh giá bằng đèn khe.
Dấu hiệu ở vùng rìa giác mạc
Chấm Horner-Trantas: Các đốm trắng ở rìa giác mạc, bao gồm các tế bào biểu mô thoái hóa và bạch cầu ái toan. Được phân loại thành nhẹ, trung bình, nặng dựa trên số lượng ở toàn bộ vùng rìa.
Phù nề dạng bờ kè: Vùng rìa giác mạc sưng lên như thạch. Các nhú ở rìa có thể hợp nhất.
Giả vòng già (pseudogerontoxon): Ở những bệnh nhân có viêm nặng ở vùng rìa giác mạc, độ đục dạng vòng già tồn tại ở lớp nhu mô nông ngoại vi 6).
Biến chứng giác mạc tiến triển theo từng giai đoạn tùy theo mức độ nghiêm trọng của bệnh. Mức độ nghiêm trọng tăng dần theo thứ tự: viêm giác mạc chấm nông, viêm giác mạc chấm nông dạng bong vảy, trợt biểu mô, loét shield (loét hình khiên)6).
Trong nghiên cứu mô học giác mạc của 3 bệnh nhân (4 mắt) đã phẫu thuật phục hồi thị lực ở giai đoạn sẹo VKC, xác nhận có tăng sản biểu mô, mất lớp Bowman, hyalin hóa nhu mô và tân mạch3). Về mặt hóa mô miễn dịch, ABCG2 (dấu ấn tế bào gốc vùng rìa) âm tính ở tất cả mẫu, p63α biểu hiện ở các mức độ khác nhau, cho thấy ở nhóm bệnh nhân giai đoạn sẹo hạn chế này, rối loạn chức năng tế bào gốc vùng rìa có thể chỉ là một phần3).
Một biến chứng hiếm gặp là sừng hóa kết mạc mi. Sừng hóa kết mạc mi đã được báo cáo ở 1 bệnh nhân VKC (cả hai mắt) mắc bệnh lâu năm, sau khi cắt bỏ tổn thương và ghép kết mạc tự thân, bệnh không tái phát trong 4 năm4).
MBP (major basic protein) và ECP (eosinophil cationic protein) được giải phóng từ bạch cầu ái toan gây tổn thương tế bào trực tiếp lên biểu mô giác mạc. Cùng với ma sát cơ học từ các nhú khổng lồ, hình thành vết loét nông hình bầu dục ở giác mạc trên (loét hình khiên). Khi fibrin và chất nhầy lắng đọng dưới đáy vết loét, tạo thành mảng bám giác mạc, cản trở quá trình tái tạo biểu mô.
Trong VKC, ngoài phản ứng dị ứng type I, viêm mạn tính với trung tâm là tế bào T hỗ trợ type 2 (tế bào Th2) dương tính với CD4 cũng tham gia vào hình thành bệnh cảnh6).
Trên mô bệnh học của nhú lớn kết mạc, ngoài sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan, tăng sinh nguyên bào sợi và lắng đọng chất nền ngoại bào, còn thấy sự thâm nhiễm nhiều tế bào T. Nghĩa là, sự hình thành nhú lớn không chỉ liên quan đến phản ứng dị ứng type I mà còn có sự tham gia của viêm mạn tính phụ thuộc tế bào T.
Kháng nguyên nguyên nhân của VKC chủ yếu là bụi nhà và mạt nhà, ngoài ra cũng thường phản ứng với nhiều loại kháng nguyên khác như phấn hoa, lông động vật6). Do đó, các triệu chứng có thể kéo dài quanh năm chứ không chỉ theo mùa.
Cơ chế chính xác chưa được làm rõ. Có thảo luận về vai trò của các yếu tố nội tiết như hormone sinh dục, nhưng chưa có bằng chứng xác lập rằng lý do bé trai mắc nhiều hơn có thể giải thích bằng hành vi sinh hoạt cụ thể hoặc mức độ phơi nhiễm kháng nguyên.
Chẩn đoán được thực hiện theo 3 bước sau đây, sử dụng 3 yếu tố: triệu chứng lâm sàng (A), cơ địa dị ứng type I (B: toàn thân + tại chỗ), và phản ứng dị ứng type I tại kết mạc (C)6).
| Phân loại chẩn đoán | Yêu cầu |
|---|---|
| Chẩn đoán lâm sàng | Chỉ có A (có triệu chứng lâm sàng đặc hiệu của ACD) |
| Chẩn đoán xác định lâm sàng | A + B (triệu chứng lâm sàng + IgE toàn phần trong nước mắt dương tính, IgE đặc hiệu kháng nguyên huyết thanh dương tính, hoặc phản ứng da dương tính) |
| Chẩn đoán xác định | A + B + C hoặc A + C (ngoài các yếu tố trên, bạch cầu ái toan trong phết kết mạc dương tính) |
Các tiêu chí chẩn đoán quan trọng của VKC bao gồm: nhú gai khổng lồ, tăng sinh vùng rìa, tổn thương giác mạc (loét khiên, mảng bám giác mạc), đau mắt, ghèn mắt, sung huyết6). Chẩn đoán lâm sàng dựa trên các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng (nhú gai khổng lồ hình đá lát, chấm Horner-Trantas, loét khiên) và hỏi bệnh về ngứa, đau mắt; sau đó xác định bằng xét nghiệm.
Các xét nghiệm sau đây được kết hợp tùy theo loại bệnh và mức độ nghiêm trọng6).
Xét nghiệm tổng IgE nước mắt là xét nghiệm hỗ trợ để kiểm tra yếu tố dị ứng type I tại chỗ trong các bệnh kết mạc dị ứng, bao gồm VKC6). Kết quả dương tính hỗ trợ chẩn đoán, nhưng âm tính không loại trừ VKC. Các số liệu về độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ lệ dương tính theo thể bệnh không được khái quát hóa ở đây vì chưa thể xác nhận trực tiếp quần thể nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá của nghiên cứu gốc.
Điều trị VKC dựa trên Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh kết mạc dị ứng Nhật Bản phiên bản thứ 3 (2021)6). Vì tế bào Th2 đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của VKC, nên chỉ dùng thuốc nhỏ mắt chống dị ứng không có khả năng ức chế tế bào T là không đủ để kiểm soát bệnh. Cần phối hợp thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch hoặc thuốc nhỏ mắt corticosteroid để kiểm soát chức năng tế bào T.
Trong viêm kết mạc mùa xuân, các thuốc sau được phối hợp tùy theo mức độ nặng và sự hiện diện của tổn thương giác mạc6). Trong hướng dẫn, mức độ khuyến cáo và mức độ bằng chứng khác nhau tùy theo từng can thiệp.
| Can thiệp điều trị | Mức độ khuyến cáo | Mức độ bằng chứng | Vai trò trong thực hành lâm sàng |
|---|---|---|---|
| Thuốc nhỏ mắt tacrolimus | Mạnh | A | Lựa chọn chính cho trường hợp nặng |
| Thuốc nhỏ mắt cyclosporine | Yếu | B | Cân nhắc tùy tình trạng bệnh |
| Thuốc nhỏ mắt corticosteroid | Mạnh | B | Cân nhắc trong viêm nặng hoặc tổn thương giác mạc, theo dõi nhãn áp v.v. |
| Kết hợp thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch và corticosteroid | Yếu | C | Cân nhắc tùy theo tình trạng bệnh |
Trong một phân tích tổng hợp về thuốc nhỏ mắt tacrolimus, chênh lệch trung bình chuẩn hóa của điểm tổn thương biểu mô giác mạc là -0,89 (khoảng tin cậy 95%: -1,32 đến -0,46). Trong khi đó, điểm nhú mi mắt là -0,83 (khoảng tin cậy 95%: -1,68 đến 0,03), với khoảng tin cậy bao gồm giá trị 0, kết quả chỉ gợi ý khả năng cải thiện đối với dấu hiệu nhú6).
Thuốc nhỏ mắt chống dị ứng
Thuốc ức chế giải phóng mediator: Ổn định màng tế bào mast và ức chế giải phóng histamin. Ví dụ: natri cromoglycat.
Thuốc đối kháng thụ thể H1: Ức chế cạnh tranh sự gắn kết của histamin với thụ thể. Ví dụ: olopatadin, epinastin. Được lựa chọn khi ngứa nhiều. Dùng dự phòng như điều trị ban đầu trước mùa.
Thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch
Thuốc nhỏ mắt cyclosporine và tacrolimus được xem xét trong VKC có thay đổi tăng sinh không kiểm soát được chỉ bằng thuốc nhỏ mắt chống dị ứng. Việc lựa chọn loại nào do bác sĩ nhãn khoa quyết định dựa trên sự khác biệt về mức độ khuyến cáo nêu trên, cũng như mức độ nghiêm trọng, tổn thương giác mạc, tiền sử điều trị và tác dụng phụ 6). Chưa có sự ưu việt rõ ràng giữa hai loại thuốc theo từng thể bệnh hay thứ tự chuyển đổi thống nhất.
Dựa trên thuốc nhỏ mắt chống dị ứng, bổ sung thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch hoặc corticosteroid tùy theo mức độ nghiêm trọng và tổn thương giác mạc 6). Việc giảm liều, ngừng thuốc sau khi cải thiện hoặc tái sử dụng khi tái phát được bác sĩ nhãn khoa điều chỉnh riêng sau khi kiểm tra nhãn áp, dấu hiệu giác mạc và tác dụng phụ. Không thực hiện thứ tự chuyển đổi cố định dựa trên số hiệu sản phẩm hoặc thay đổi số lần nhỏ thuốc do bệnh nhân tự ý.
VKC là bệnh thường gặp ở người trẻ, và cần lưu ý rằng tỷ lệ đáp ứng với steroid (glôcôm do steroid) cao hơn ở người trẻ tuổi. Cần phải khám định kỳ và đo nhãn áp. Steroid có hiệu lực cao (Rinderon®) mang lại hiệu quả nhanh chóng, nhưng có nguy cơ rơi vào vòng luẩn quẩn khi tự ý ngừng thuốc khi bệnh thuyên giảm và bệnh trở nên nặng hơn. Đặc biệt, sau 10 tuổi khi việc dùng thuốc chuyển từ người giám hộ sang bệnh nhân, cần chú ý đến khả năng tự quản lý kém.
Trong khi sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid, cần chú ý đến các tác dụng bất lợi như tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể, nhiễm trùng, và cần được đánh giá định kỳ tại khoa mắt6).
Phòng ngừa và tự chăm sóc chú trọng các điểm sau6).
Cả hai đều là thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch được xem xét trong VKC không kiểm soát đầy đủ chỉ bằng thuốc nhỏ mắt kháng dị ứng6). Khuyến cáo của hướng dẫn là tacrolimus “mạnh/A”, cyclosporine “yếu/B”. Vì chưa xác định được loại nào vượt trội hơn chỉ dựa trên thể bệnh, bác sĩ nhãn khoa sẽ lựa chọn dựa trên mức độ nặng, tổn thương giác mạc, đáp ứng điều trị trước đây và tác dụng phụ. Không tự ý thay đổi số lần nhỏ hoặc chuyển đổi thuốc.
Cơ chế bệnh sinh của VKC là phản ứng miễn dịch phức tạp liên quan đến cả dị ứng type I (tức thì) và phản ứng quá mẫn type IV (muộn).
Trong dị ứng type I, kháng nguyên xâm nhập vào nước mắt gây thoát hạt tế bào mast qua trung gian IgE. Ở pha tức thì, histamine được giải phóng gây xung huyết và ngứa; ở pha muộn, các chất trung gian tổng hợp mới như leukotriene khuếch đại viêm.
Tế bào Th2 sản xuất IL-4, IL-5, IL-13, v.v., thúc đẩy sự huy động và hoạt hóa bạch cầu ái toan. Bạch cầu ái toan được hoạt hóa giải phóng các protein gây độc tế bào như MBP, ECP, tham gia vào tổn thương biểu mô giác mạc 6).
Gần đây, con đường JAK/STAT được chú ý vì đóng vai trò quan trọng trong truyền tín hiệu của cytokine Th2. JAK1 trung gian truyền tín hiệu của IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 và TSLP (thymic stromal lymphopoietin), trở thành con đường trung tâm của viêm dị ứng 1). Do đó, thuốc ức chế JAK đang được chú ý như một lựa chọn điều trị mới cho VKC kháng trị.
Trên mô bệnh học của nhú kết mạc khổng lồ, ngoài sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan, tăng sinh nguyên bào sợi và lắng đọng chất nền ngoại bào, còn thấy nhiều tế bào T thâm nhiễm. Bệnh lý cơ bản của nhú là phản ứng tân mạch, kèm theo dày biểu mô kết mạc và tăng sinh tế bào viêm dưới biểu mô, mô xơ nhô lên dạng nhú. Ở trung tâm có mạch máu, xung quanh là thâm nhiễm tế bào chủ yếu là tế bào lympho và tương bào. Do xảy ra trên sụn mi cứng, nhú thường xuất hiện ở kết mạc mi trên.
Trên mô giác mạc của 3 bệnh nhân (4 mắt) đã phẫu thuật phục hồi thị lực ở giai đoạn sẹo của VKC, ghi nhận tăng sản biểu mô, mất lớp Bowman, hyalin hóa mô đệm và tân mạch 3). ABCG2 âm tính ở tất cả các mẫu, p63α biểu hiện ở các mức độ khác nhau, cho thấy ở nhóm bệnh nhân giai đoạn sẹo hạn chế này, rối loạn chức năng tế bào gốc vùng rìa có thể chỉ là một phần 3).
Một báo cáo về một bệnh nhân nữ 18 tuổi bị VKC nặng kết hợp với viêm da dị ứng, cho thấy trong vòng 2 tháng sau khi bắt đầu dùng upadacitinib cho viêm da dị ứng, các nhú khổng lồ và tân mạch giác mạc vùng rìa bắt đầu xẹp xuống1). Vì bệnh nhân đã được điều trị bằng cyclosporine và tacrolimus nhỏ mắt trước đó, và đây chỉ là một ca bệnh không có nhóm đối chứng, nên không thể kết luận rằng sự cải thiện là do tác dụng đơn thuần của upadacitinib hoặc do sự kết hợp cụ thể nào.
JAK1 tham gia vào quá trình truyền tín hiệu của các cytokine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) và TSLP 1). Báo cáo này mới chỉ ở giai đoạn đưa ra giả thuyết điều trị; để xác lập tính hiệu quả và an toàn đối với VKC, cần tích lũy thêm ca bệnh và tiến hành các nghiên cứu so sánh 1).
Một báo cáo ca bệnh về một gia đình gồm cặp song sinh cùng trứng và cha của họ đã phân tích kiểu HLA 2). Các tác giả coi đây là báo cáo đầu tiên về cặp song sinh cùng trứng mắc VKC, nhưng không thể kết luận mối liên quan giữa một kiểu HLA cụ thể và tính nhạy cảm chung với VKC chỉ từ quan sát một gia đình 2).
Một nghiên cứu trên mô giác mạc của 3 bệnh nhân (4 mắt) đã trải qua phẫu thuật phục hồi thị lực trong giai đoạn sẹo của VKC cho thấy tăng sản biểu mô, mất lớp Bowman, hyalin hóa mô đệm và tân mạch 3). Dựa trên sự âm tính với ABCG2 và biểu hiện p63α, các tác giả đã chỉ ra khả năng rối loạn chức năng một phần của tế bào gốc vùng rìa ở nhóm bệnh nhân giai đoạn sẹo này 3).
Sừng hóa kết mạc mi được ghi nhận ở cả hai mắt của một bệnh nhân VKC mạn tính. Sau khi cắt bỏ tổn thương và ghép kết mạc tự thân, bệnh nhân không tái phát trong 4 năm 4). Các tác giả coi đây là báo cáo đầu tiên về sừng hóa kết mạc mi liên quan đến VKC 4).
Ở một bé trai 11 tuổi có kèm thiếu hụt hormone tăng trưởng, các dấu hiệu VKC đã cải thiện sau 6 tuần chuyển sang nhỏ tacrolimus và fluorometholone 5). Báo cáo đó xác nhận 6 trường hợp trước đó, không cho thấy tỷ lệ mắc thiếu hụt hormone tăng trưởng tăng hay mối quan hệ nhân quả. Sự giảm IL-6 và CRP sau liệu pháp hormone tăng trưởng cũng không có ý nghĩa thống kê ở một nhóm khác, và ảnh hưởng đến VKC vẫn chưa rõ 5).
Thuốc nhỏ mắt tacrolimus thiếu bằng chứng đầy đủ về thời gian sử dụng lâu dài, cần nghiên cứu thêm trong tương lai 6).
Có một báo cáo ca bệnh cho thấy các dấu hiệu VKC cải thiện sau khi bắt đầu upadacitinib 1). Tuy nhiên, đây chỉ là một ca không có nhóm đối chứng và không thể tách biệt ảnh hưởng của các phương pháp điều trị nhãn khoa thông thường, do đó hiệu quả chưa được xác lập. Thuốc này chưa được phê duyệt chỉ định cho VKC và không thể thay thế điều trị tiêu chuẩn. Hiện tại, điều trị chủ yếu vẫn là thuốc nhỏ mắt theo hướng dẫn 6).
