کاتار بهاری (vernal keratoconjunctivitis: VKC) یک بیماری آلرژیک ملتحمه است که عمدتاً با واکنش آلرژیک نوع I همراه با تغییرات تکثیری (پاپیهای غولپیکر ملتحمه، تکثیر لیمبال) در ملتحمه مشخص میشود 7). در راهنمای بالینی بیماریهای آلرژیک ملتحمه ژاپن ویرایش سوم، بیماری آلرژیک ملتحمه (allergic conjunctival disease: ACD) به عنوان «یک بیماری التهابی ملتحمه با محوریت واکنش آلرژیک نوع I که با علائم ذهنی و یافتههای عینی ناشی از آلرژن همراه است» تعریف میشود و VKC به عنوان نوع شدید با تغییرات تکثیری ملتحمه و درگیری قرنیه طبقهبندی میشود 7).
«vernal» به معنای بهار است و این بیماری به دلیل تشدید در فصل بهار نامگذاری شده است. با این حال، بسیاری از موارد در طول سال ادامه مییابند و پاتوفیزیولوژی شامل واکنش آلرژیک نوع I و همچنین واکنش حساسیت نوع IV با محوریت سلولهای T helper نوع 2 (Th2) CD4 مثبت است.
بیماریهای آلرژیک ملتحمه به چهار نوع زیر طبقهبندی میشوند 7):
بر اساس یک نظرسنجی ملی که در ویرایش سوم راهنمای ژاپن ذکر شده است، شیوع کلی بیماریهای آلرژیک ملتحمه به 48.7% رسیده است که در مقایسه با نظرسنجی میدانی وزارت بهداشت در سال 1993 (15-20%) افزایش قابل توجهی داشته است7). تفکیک بر اساس نوع بیماری به شرح زیر است7).
| نوع بیماری | شیوع |
|---|---|
| ملتحمه آلرژیک فصلی (SAC) ناشی از سرو و سروژاپنی | 37.4% |
| ملتحمه آلرژیک دائمی (PAC) | 14.0% |
| ملتحمه آلرژیک فصلی ناشی از غیر از سرو و سروژاپنی | 8.0% |
| کراتوکونژنکتیویت آتوپیک (AKC) | 5.3% |
| کاتار بهاری (VKC) | 1.2% |
| پاپیل کنژنکتیویت غولآسا (GPC) | 0.6% |
توزیع سنی VKC در یک بررسی ملی در سال 2017 نشان داد که بیشترین فراوانی در دهه سوم زندگی است، اما یک پیک مهم نیز در سنین مدرسه وجود دارد و در پسران حدود 10 سال شایعتر است7). سن شروع بین 5 تا 25 سال است و پیک آن در 10 تا 12 سالگی است. در بسیاری از موارد با نزدیک شدن به بلوغ به طور خودبهخود بهبود مییابد، اما در حدود 12٪ از بیماران علائم تا بزرگسالی ادامه مییابد. در پسران شایعتر است، اما با افزایش سن، تفاوت جنسیتی کاهش مییابد.
در ژاپن، علائم در تابستانهای گرم و مرطوب و در بهار که گرده سرو و سرو کوهی پراکنده میشود، تشدید میشود. با این حال، از آنجایی که آلرژنهای اصلی گرد و غبار خانه و کنه هستند، مواردی که در طول سال ادامه مییابند نیز غیرمعمول نیستند. همچنین، در یک بررسی اپیدمیولوژیک توسط گروه تحقیقاتی بیماریهای آلرژیک چشم انجمن چشمپزشکی ژاپن از سال 1993 تا 1995، ورم ملتحمه آلرژیک به طور کلی در دهه دوم زندگی به اوج خود رسید و با افزایش سن کاهش یافت، در حالی که در بررسی سال 2017، بیشترین فراوانی در دهه چهارم زندگی بود و یک پیک کوچک نیز در دهه دوم زندگی مشاهده شد7). این تغییر احتمالاً منعکسکننده تغییرات در محیط مواجهه با آلرژن، بهبود تکنیکهای تشخیصی و تغییرات ساختار جمعیت است.
VKC بر اساس محل یافتههای بالینی به سه نوع تقسیم میشود.
بسیاری از بیماران سابقه شخصی یا خانوادگی آتوپی دارند. در یک تحلیل NGS (توالییابی نسل بعدی) در دوقلوهای همسان و پدرشان، HLA-DQB1*05:01، HLA-DRB1*01:01:01 و HLA-A*32:01:01 با VKC مرتبط بودند2). با این حال، ارتباط واضح با یک جایگاه ژنی واحد مشخص نشده است.
VKC در حدود 10 سالگی شروع میشود و با پاپیلهای غولآسای سنگفرشی در ملتحمه پلک فوقانی مشخص میشود و در بسیاری از موارد پس از بلوغ خودبهخود بهبود مییابد. در مقابل، AKC در دهههای 20 تا 50 زندگی شروع میشود، با درماتیت آتوپیک همراه است، سیر مزمن دارد و مستعد ایجاد کوتاهی فورنیکس، چسبندگی پلک به کره چشم و کدورت قرنیه است. در VKC، حساسیت به گرد و غبار خانه و کنه شایعتر است، در حالی که در AKC، درصد ائوزینوفیل در خراش ملتحمه بالاتر و IgE سرم به طور قابل توجهی افزایش یافته است. با این حال، موارد VKC همراه با درماتیت آتوپیک تمایل به شدیدتر شدن دارند و گاهی تشخیص افتراقی دشوار است.
VKC در مقایسه با سایر بیماریهای آلرژیک ملتحمه با شکایت شدیدتر از درد چشم مشخص میشود. بیماران اغلب به جای خارش یا احساس جسم خارجی، از درد چشم شکایت دارند و در موارد شدید، کاهش بینایی رخ میدهد7).
در حالت فعالیت بالای بیماری، بیمار ممکن است صبحها به دلیل اسپاسم شدید پلک و ترشحات مخاطی قادر به حرکت نباشد که به آن «رنج صبحگاهی» (morning misery) گفته میشود. این وضعیت تأثیر زیادی بر تحصیل و زندگی روزمره دارد و میتواند باعث ترک تحصیل شود.
در GL ویرایش سوم، ویژگی بالینی یافتهها طبقهبندی شده است و یافتههای عینی با «ویژگی بالا» شامل پاپی غولآسا، پرولیفراسیون لیمبال، و زخم سپر (زخم سپری شکل) هستند7). این یافتهها هسته اصلی تشخیص VKC را تشکیل میدهند.
یافتههای نوع پلکی
پاپیهای غولپیکر سنگفرشی: پاپیهای مسطح با قطر بیش از 1 میلیمتر در ملتحمه پلک فوقانی به صورت متراکم ظاهر شده و ظاهری سنگفرشی ایجاد میکنند. در ویرایش سوم GL، پاپیهای با قطر 1 میلیمتر یا بیشتر به عنوان پاپی غولپیکر تعریف میشوند.
شاخص فعالیت: میزان پرخونی، ترشحات مخاطی بین پاپیها و رنگآمیزی فلورسئین در نوک پاپیها به عنوان شاخص فعالیت در نظر گرفته میشوند.
روش مشاهده: اورژن پلک فوقانی ضروری است و با استفاده از میکروسکوپ لامپ شکافی ارزیابی میشود.
یافتههای نوع چشمی
لکههای هورنر-ترانتاس: لکههای سفید رنگی در لیمبوس قرنیه که از سلولهای اپیتلیال دژنره و تجمع ائوزینوفیلها تشکیل شدهاند. در ویرایش سوم GL، بر اساس تعداد آنها در کل لیمبوس به خفیف، متوسط و شدید طبقهبندی میشوند.
برآمدگی خاکریزی شکل: لیمبوس قرنیه به صورت ژلاتینی متورم میشود. پاپیهای لیمبال ممکن است با هم ادغام شوند.
شبه پیرچشمی (pseudogerontoxon): در موارد التهاب شدید لیمبال، کدورت شبیه به قوس پیری در استرومای سطحی محیطی باقی میماند7).
عوارض قرنیه به تدریج و با توجه به شدت بیماری پیشرفت میکنند. در طبقهبندی شدت یافتههای قرنیه بر اساس ویرایش سوم GL، شدت به ترتیب از کراتوپاتی اپیتلیال نقطهای < کراتوپاتی اپیتلیال نقطهای پوستهریز < فرسایش اپیتلیال < زخم سپر (زخم سپری) افزایش مییابد7).
بررسی بافتشناسی قرنیه در مرحله اسکار VKC، هیپرپلازی اپیتلیوم، ناپدید شدن لایه بومن، هیالینیزاسیون استروما و نئوواسکولاریزاسیون را نشان میدهد3). از نظر ایمونوهیستوشیمی، ABCG2 (مارکر سلولهای بنیادی لیمبال) از بین میرود در حالی که p63 باقی میماند که نشاندهنده اختلال عملکرد جزئی سلولهای بنیادی لیمبال است3). این یافته برای ارزیابی پیشآگهی پس از پیوند قرنیه (DALK یا PKP) مهم است.
یک عارضه نادر، کراتینه شدن ملتحمه تارسال است. اولین گزارش کراتینه شدن ملتحمه تارسال دوطرفه در یک بیمار VKC با سابقه طولانی (بیش از 20 سال از شروع در کودکی) ارائه شد و با برداشتن ضایعه و پیوند اتولوگ ملتحمه به مدت 4 سال بدون عود مدیریت شد4). در همان بیمار، با استفاده از لنز اسکلرال (PROSE) دید اصلاح شده 0.8 (20/25) به دست آمد4).
پروتئینهای MBP (پروتئین اصلی بازی) و ECP (پروتئین کاتیونی ائوزینوفیل) که از ائوزینوفیلها آزاد میشوند، به طور مستقیم به اپیتلیوم قرنیه آسیب سلولی وارد میکنند. همراه با اصطکاک مکانیکی پاپیهای غولآسا، یک زخم سطحی بیضیشکل (زخم سپری) در قرنیه فوقانی تشکیل میشود. رسوب فیبرین و موکوس در کف زخم منجر به پلاک قرنیه میشود که بازسازی اپیتلیوم را مختل میکند. در فاز فعال، به دلیل اثر ضدباکتریایی MBP و ECP، عفونت نادر است، اما مصرف بیرویه استروئید در فاز بهبودی خطر کراتیت باکتریایی را افزایش میدهد و نیاز به احتیاط دارد.
VKC تنها با آلرژی نوع I وابسته به IgE قابل توضیح نیست. واکنش حساسیت نوع IV با محوریت سلولهای Th2 مثبت CD4 نقش مهمی ایفا میکند. در مطالعات با مدل حیوانی، درگیری تنها آلرژی نوع I نتوانست نفوذ ائوزینوفیل ملتحمه را القا کند، در حالی که درگیری سلولهای Th2 نفوذ شدید ائوزینوفیل ملتحمه را القا کرد. این یافته نشان میدهد که سلولهای Th2 نقش مرکزی در شکلگیری تصویر بالینی VKC دارند.
در تصویر بافتشناسی پاپیهای غولآسای ملتحمه، علاوه بر نفوذ ائوزینوفیل، تکثیر فیبروبلاستها، رسوب ماتریکس خارج سلولی و نفوذ تعداد زیادی سلول T نیز مشاهده میشود. یعنی تشکیل پاپی غولآسا نه تنها به واکنش آلرژیک نوع I، بلکه به التهاب مزمن وابسته به سلول T نیز مربوط است.
بر اساس ویرایش سوم راهنمای ژاپن (GL)، آنتیژنهای عامل VKC عمدتاً گرد و غبار خانه و کنه هستند و علاوه بر آن، واکنش به انواع آنتیژنها مانند گرده و شوره حیوانات نیز غیرمعمول نیست 7). بنابراین علائم ممکن است نه تنها فصلی بلکه در تمام طول سال ادامه یابد.
VKC و کراتوکونژنکتیویت آتوپیک به عنوان بیماریهای آلرژیک قرنیه، عوامل خطر برای کراتیت عفونی نیز هستند6).
مکانیسم دقیق مشخص نیست، اما فرضیهای وجود دارد که هورمونهای جنسی به طور تحریککننده بر جذب ائوزینوفیلها در ملتحمه تأثیر میگذارند. از آنجایی که پس از بلوغ تفاوت جنسیتی کاهش یافته و علائم نیز کاهش مییابد، نقش عوامل غدد درونریز مطرح شده است. همچنین، پسران نسبت به دختران فعالیتهای خارج از منزل بیشتری دارند و در معرض آلرژنهای بیشتری قرار میگیرند که یکی از دلایل احتمالی است.
راهنمای بالینی ویرایش سوم از سه مؤلفه برای تشخیص در سه مرحله استفاده میکند: علائم بالینی (A)، استعداد آلرژیک نوع I (B: سیستمیک و موضعی)، و واکنش آلرژیک نوع I در ملتحمه (C)7).
| رده تشخیصی | شرایط |
|---|---|
| تشخیص بالینی | فقط A (وجود علائم بالینی مشخصه ACD) |
| تشخیص قطعی بالینی | A + B (علائم بالینی + IgE تام مثبت در اشک، IgE اختصاصی آنتیژن سرم مثبت، یا واکنش پوستی مثبت) |
| تشخیص قطعی | A + B + C یا A + C (علاوه بر موارد فوق، ائوزینوفیل در خراش ملتحمه مثبت) |
معیارهای تشخیصی مهم VKC در جدول 2-5 ویرایش سوم راهنما شامل پاپی غولآسا، تکثیر لیمبال، ضایعات قرنیه (زخم شیلد، پلاک قرنیه)، درد چشم، ترشحات چشمی و پرخونی است7). تشخیص بالینی بر اساس یافتههای بالینی مشخص (پاپی غولآسای سنگفرشی، لکههای Horner-Trantas، زخم شیلد) و شرح حال خارش و درد چشم انجام میشود و با یافتههای آزمایشگاهی به تشخیص قطعی میرسد.
بر اساس ویرایش سوم راهنمای تشخیص و درمان بیماریهای آلرژیک ملتحمه (GL ویرایش سوم)، آزمایشهای زیر با توجه به نوع و شدت بیماری ترکیب میشوند7).
بر اساس ویرایش سوم راهنمای ژاپن، میزان مثبت شدن IgE اشک با آلروواچ در موارد ورم ملتحمه بهاری ۹۴.۷٪ گزارش شده است که بالاترین میزان مثبت در میان بیماریهای آلرژیک ملتحمه است7). در کل ACD، حساسیت ۷۳.۶٪ و ویژگی ۱۰۰٪ است. با وجود ویژگی بالا، حساسیت محدود است، بنابراین باید نتایج منفی کاذب را در نظر گرفت و با یافتههای بالینی تفسیر کرد. این آزمایش یک کیت تشخیص سریع ساده با روش ایمونوکروماتوگرافی است که با قرار دادن نوار تست در فورنیکس تحتانی ملتحمه انجام میشود و نتیجه در حدود ۱۰ دقیقه قابل ارزیابی است.
درمان VKC بر اساس ویرایش سوم راهنمای تشخیص و درمان بیماریهای آلرژیک ملتحمه ژاپن (۲۰۲۱) انجام میشود7). از آنجایی که سلولهای Th2 نقش مرکزی در پاتوژنز VKC دارند، درمان تنها با قطرههای ضدآلرژیک که توانایی مهار سلولهای T را ندارند، کافی نیست. استفاده همزمان از قطرههای سرکوبکننده ایمنی یا قطرههای استروئیدی که عملکرد سلولهای T را کنترل میکنند، ضروری است.
نسخه سوم GL توصیههای CQ زیر را برای درمان کاتار بهاری ارائه میدهد7).
| CQ | مداخله درمانی | قوت توصیه | شواهد |
|---|---|---|---|
| CQ2 | قطره چشمی استروئید | استفاده به شدت توصیه میشود | - |
| CQ4 | قطره چشمی سیکلوسپورین | استفاده به طور ضعیف توصیه میشود | - |
| CQ5 | قطره چشمی سیکلوسپورین نسبت به قطره چشمی استروئید | به طور ضعیف توصیه میشود | - |
| CQ6 | سیکلوسپورین + استروئید ترکیبی (تغییرات تکثیری شدید) | توصیه ضعیف | - |
| CQ7 | قطره چشمی تاکرولیموس | توصیه قوی به استفاده | A (قوی) |
| CQ8 | قطره چشمی تاکرولیموس نسبت به استروئید | توصیه ضعیف | B (متوسط) |
| CQ9 | تاکرولیموس + استروئید ترکیبی (شدید) | توصیه ضعیف | C (ضعیف) |
متاآنالیز CQ7 نشان داده است که قطره چشمی تاکرولیموس نمره اختلال اپیتلیوم قرنیه را با تفاوت میانگین استاندارد شده 0.89- (95% فاصله اطمینان 1.32- تا 0.46-) و نمره پاپیلای پلک را با 0.83- (95% فاصله اطمینان 1.68- تا 0.03) بهبود میبخشد7). از آنجایی که افزایش فشار داخل چشم مشاهده نمیشود، به عنوان داروی خط اول درمان VKC در نظر گرفته میشود7).
قطرههای چشمی ضد آلرژی
مهارکنندههای آزادسازی واسطهها: غشای ماست سل را تثبیت کرده و از آزادسازی هیستامین جلوگیری میکنند. مانند کروموگلیکات سدیم.
آنتاگونیستهای گیرنده H1: به طور رقابتی از اتصال هیستامین به گیرنده جلوگیری میکنند. مانند اولوپاتادین، اپیناستین. در صورت خارش شدید انتخاب میشوند. به عنوان درمان پیشگیرانه قبل از فصل تجویز میشوند.
قطرههای چشمی سرکوبکننده ایمنی
قطره چشمی سیکلوسپورین (پاپیلوک مینی® 0.1%): عرضه شده در سال 2006. سه بار در روز مصرف میشود. برای VKC تحت پوشش بیمه است. در یک بررسی پس از عرضه، بهبود قابل توجهی در علائم ذهنی و عینی از یک ماه پس از شروع قطره مشاهده شد و موارد زیادی گزارش شده که در آنها کاهش یا قطع قطره استروئیدی ممکن شده است.
قطره چشمی تاکرولیموس (تالیموس® 0.1%): عرضه شده در سال 2008. دو بار در روز مصرف میشود. فقط برای VKC تحت پوشش بیمه است (برای AKC تحت پوشش بیمه نیست). اثر سرکوبکننده ایمنی قویتری نسبت به سیکلوسپورین دارد و در پاسخدهندگان به استروئید مؤثر است7).
بر اساس ویرایش سوم راهنمای ژاپن، درمان مرحلهای با توجه به شدت بیماری با ترکیب داروهای زیر انجام میشود7).
| دارو (نام تجاری) | نام ژنریک | غلظت | تعداد دفعات مصرف | ویژگیها و پوشش بیمه |
|---|---|---|---|---|
| قطره چشمی پاتانول® | اولوپاتادین هیدروکلراید | 0.1% | 4 بار در روز | آنتیهیستامین H1 + مهار آزادسازی |
| قطره چشمی آلژیون® | اپیناستین هیدروکلراید | 0.05% | 4 بار در روز | آنتیهیستامین H1 + مهار آزادسازی |
| قطره چشمی پاپیلوک مینی® | سیکلوسپورین | 0.1% | 3 بار در روز | سرکوب ایمنی (با پوشش بیمه برای VKC) |
| قطره چشمی تالیموس® | تاکرولیموس هیدرات | 0.1% | 2 بار در روز | سرکوب کننده ایمنی (فقط برای VKC تحت پوشش بیمه) |
| قطره چشمی فلومترون® | فلورومتولون | 0.1% | 4 بار در روز | استروئید با جذب کم |
| قطره چشمی، گوشی و بینی لیندرون® | بتامتازون | 0.1% | 4 بار در روز | استروئید با قدرت بالا |
قطرههای چشمی ضدآلرژیک به عنوان پایه استفاده میشود و بسته به شدت بیماری و ضایعات قرنیه، قطرههای چشمی سرکوبکننده ایمنی یا استروئیدی اضافه میشود7).
پس از بهبود، ابتدا قطره استروئیدی به تدریج کاهش و قطع میشود، سپس قطره سرکوبکننده ایمنی به تدریج کاهش مییابد. در صورت عود، قطره سرکوبکننده ایمنی مجدداً شروع میشود و در صورت عدم کنترل، قطره استروئیدی اضافه میشود.
VKC در جوانان شایع است و باید توجه داشت که در جوانان نسبت استروئید پاسخدهنده (گلوکوم استروئیدی) بالاتر است. مراجعه منظم و اندازهگیری فشار چشم ضروری است. استروئید با قدرت بالا (ریندلون®) اثر سریع دارد، اما خطر افتادن در چرخه بدتر شدن با قطع خودسرانه در زمان بهبود وجود دارد. به ویژه پس از 10 سالگی که مصرف دارو از والدین به خود فرد منتقل میشود، باید به کاهش توانایی خودمراقبتی توجه کرد.
ادامه بیرویه استروئید در دوره بهبودی، بر خلاف دوره فعال که اثر ضدباکتریایی MBP و ECP حفظ میشود، خطر کراتیت باکتریایی را افزایش میدهد. در موارد همراه با درماتیت آتوپیک، باید به عفونت MRSA و القای هرپس سیمپلکس نیز توجه کرد.
در صورت عدم کنترل با قطرههای چشمی سرکوبکننده ایمنی و استروئید، موارد زیر را در نظر بگیرید:
راهنمای GL نسخه 3 موارد زیر را برای پیشگیری و مراقبت شخصی توصیه میکند7):
تاکرولیموس (Talymus®) اثر سرکوبکننده ایمنی قویتری نسبت به سیکلوسپورین (Papilock Mini®) دارد و در ویرایش سوم راهنمای ژاپن، قطره چشمی تاکرولیموس «به شدت توصیه میشود» (شواهد سطح A) 7). در موارد شدید، موارد مقاوم به سیکلوسپورین، و پاسخدهندگان به استروئید، تاکرولیموس انتخاب میشود. سیکلوسپورین برای VKC نوع چشمی مؤثرتر است، در حالی که تاکرولیموس برای موارد همراه با درماتیت آتوپیک مؤثرتر است. بسته به شدت بیماری، قطرههای ضدآلرژی، سیکلوسپورین، تاکرولیموس و قطرههای استروئیدی به صورت مرحلهای انتخاب میشوند 7). درمان فعال با تاکرولیموس (ادامه با دفعات کم پس از بهبودی) برای پیشگیری از عود مؤثر است.
پاتوفیزیولوژی VKC یک واکنش ایمنی ترکیبی است که هم آلرژی نوع I (فوری) و هم واکنش حساسیت نوع IV (تأخیری) در آن نقش دارند.
در آلرژی نوع I، آنتیژنهایی که وارد اشک میشوند از طریق IgE باعث دگرانولاسیون ماست سلها میشوند. در فاز فوری، هیستامین آزاد شده باعث پرخونی و خارش میشود و در فاز تأخیری، واسطههای تازه سنتز شده مانند لوکوترینها التهاب را تشدید میکنند.
در واکنش حساسیت نوع IV، سلولهای Th2 IL-4، IL-5 و IL-13 تولید کرده و باعث جذب و فعالسازی ائوزینوفیلها میشوند. ائوزینوفیلهای فعال شده پروتئینهای سیتوتوکسیک مانند MBP و ECP را آزاد کرده و باعث آسیب مستقیم به اپیتلیوم قرنیه میشوند. مطالعات حیوانی نشان داده است که آلرژی نوع I به تنهایی نمیتواند نفوذ ائوزینوفیلیک ملتحمه را القا کند، اما مشارکت سلولهای Th2 باعث نفوذ شدید ائوزینوفیلیک ملتحمه میشود. این یافته نقش مرکزی سلولهای Th2 را در VKC تأیید میکند.
اخیراً توجه به نقش مهم مسیر JAK/STAT در انتقال سیگنال سیتوکینهای Th2 جلب شده است. JAK1 واسطه انتقال سیگنال IL-4، IL-5، IL-13، IL-31 و TSLP (لنفوپویتین استرومال تیموس) است و یک مسیر مرکزی در التهاب آلرژیک محسوب میشود 1). بنابراین، مهارکنندههای JAK به عنوان گزینههای درمانی جدید برای VKC مقاوم به درمان مورد توجه قرار گرفتهاند.
در تصویر بافتشناسی پاپیهای غولپیکر ملتحمه، علاوه بر نفوذ ائوزینوفیلها، تکثیر فیبروبلاستها، رسوب ماتریکس خارج سلولی و نفوذ سلولهای T فراوان نیز مشاهده میشود. پاتوفیزیولوژی پایه پاپیها یک واکنش آنژیوژنز است که با ضخیمشدن اپیتلیوم ملتحمه و تکثیر سلولهای التهابی زیر اپیتلیال همراه بوده و بافت فیبروزی به صورت پاپیای برجسته میشود. در مرکز یک رگ خونی وجود دارد که اطراف آن نفوذ سلولی عمدتاً از لنفوسیتها و پلاسماسلها دیده میشود. از آنجا که این پدیده روی تارسوس سخت رخ میدهد، در ملتحمه پلک فوقانی شایعتر است.
بررسی بافتشناسی دکمه قرنیه در مرحله اسکار VKC، هیپرپلازی اپیتلیوم، ناپدید شدن لایه بومن، هیالینیزاسیون استروما و نئوواسکولاریزاسیون را نشان داد3). در ایمونوهیستوشیمی، ABCG2 (مارکر سلولهای بنیادی لیمبوس) ناپدید شد، در حالی که p63 (مارکر سلولهای پایه) حفظ شد3). این نتیجه نشان میدهد که آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس ناشی از VKC یک نارسایی کامل سلولهای بنیادی نیست، بلکه یک اختلال عملکردی جزئی است و یافته مهمی برای ارزیابی پیشآگهی پس از پیوند قرنیه (DALK یا PKP) میباشد3).
در یک زن 18 ساله مبتلا به VKC شدید و درماتیت آتوپیک، دو ماه پس از شروع مصرف خوراکی اوپاداسیتینیب، یک مهارکننده انتخابی JAK1، مسطح شدن قابل توجه پاپیهای غولپیکر مشاهده شد1). این بیمار که سطح IgE سرم 8973 IU/mL داشت و به درمان مقاوم بود، با ترکیب تاکرولیموس موضعی دوره خوبی را طی کرد1).
JAK1 در انتقال سیگنال سیتوکینهای Th2 (IL-4، IL-5، IL-13، IL-31) و TSLP نقش دارد1). مهار JAK1 توسط اوپاداسیتینیب این سیتوکینها را به طور جامع سرکوب میکند و میتواند گزینه درمانی جدیدی برای موارد شدید مقاوم به قطرههای ایمونوسوپرسور معمولی باشد1).
در یک خانواده VKC شامل دوقلوهای همسان و پدرشان، آنالیز HLA با NGS (توالییابی نسل بعدی) انجام شد و HLA-DQB105:01، HLA-DRB101:01:01 و HLA-A*32:01:01 با VKC مرتبط بودند2). این اولین گزارش آنالیز HLA مبتنی بر NGS در VKC است2).
در مطالعهای که بافت قرنیه در مرحله اسکار VKC را با ایمونوهیستوشیمی بررسی کرد، در 3 بیمار (4 چشم) که تحت DALK یا پیوند تمام ضخامت قرنیه قرار گرفته بودند، هیپرپلازی اپیتلیوم، ناپدید شدن لایه بومن، هیالینیزاسیون استروما و نئوواسکولاریزاسیون تأیید شد3). یافته ABCG2 منفی و p63 مثبت منجر به نتیجهگیری اختلال عملکردی جزئی سلولهای بنیادی لیمبوس شد3).
در یک بیمار VKC با سابقه طولانی (بیش از 20 سال از شروع در کودکی)، کراتینه شدن دوطرفه ملتحمه تارسال گزارش شد4). این اولین گزارش موردی کراتینه شدن ملتحمه تارسال در VKC است4). با برداشتن ضایعه و پیوند خودی ملتحمه مدیریت شد و به مدت 4 سال عود نکرد4). با استفاده از لنز اسکلرال (PROSE)، دید اصلاح شده 0.8 (20/25) به دست آمد4).
افزایش شیوع کمبود هورمون رشد (GHD) در بیماران VKC گزارش شده است 5). در یک مورد VKC در پسر 11 ساله، کمبود هورمون رشد همزمان تأیید شد و پس از تغییر به قطره تاکرولیموس و فلورومتولون، بهبود قابل توجهی در عرض 6 هفته حاصل شد 5). همچنین گزارش شده است که درمان با GH نشانگرهای التهابی مانند CRP و IL-6 را کاهش میدهد و نقش GHD در پاتوژنز VKC مورد توجه قرار گرفته است 5).
موارد مؤثر از اومالیزوماب، آنتیبادی مونوکلونال ضد IgE، گزارش شده است. همچنین، کارآزمایی بالینی دوپیلوماب، آنتیبادی ضد گیرنده IL-4 آلفا، برای کراتوکونژونکتیویت آتوپیک در حال انجام است و انتظار میرود که در VKC نیز کاربرد داشته باشد. این داروهای بیولوژیک میتوانند گزینه جدیدی برای موارد مقاوم به درمان با قطرههای سرکوبکننده ایمنی معمولی باشند. با این حال، دوپیلوماب در درماتیت آتوپیک به طور گسترده استفاده میشود، اما عوارض جانبی چشمی مانند ورم ملتحمه و بلفاریت با شیوع بالا گزارش شده است، بنابراین در کاربرد آن برای VKC باید مزایا و خطرات به دقت سنجیده شود.
در ویرایش سوم راهنمای ژاپن 7)، موارد زیر به عنوان چالشهای آینده ذکر شده است: جمعآوری شواهد در مورد استفاده طولانیمدت از قطرههای سرکوبکننده ایمنی، به ویژه دادههای ایمنی بلندمدت بیش از 10 سال برای قطره تاکرولیموس، ایجاد پروتکل بهینه ترکیب با قطرههای استروئیدی، پیگیری موارد شروع در دوران کودکی تا بزرگسالی، و کارآزماییهای بالینی تصادفیشده در مورد زمان درمان اولیه. همچنین، ادامه نظرسنجیهای اپیدمیولوژیک ملی برای پیگیری تغییرات زمانی شیوع VKC از زمان آخرین بررسی اهمیت دارد. با توجه به گرمایش جهانی و افزایش گرده سرو، ممکن است شیوع و شدت VKC در آینده تغییر کند و بهروزرسانی مداوم دادههای اپیدمیولوژیک ضروری است.
گزارش موردی از مؤثر بودن اوپاداسیتینیب (مهارکننده انتخابی JAK1) در VKC مقاوم وجود دارد 1). JAK1 به طور جامع سیگنالدهی سیتوکینهای Th2 را واسطهگری میکند، بنابراین از نظر تئوری مکانیسم عمل متناسب با پاتوژنز VKC دارد. با این حال، در حال حاضر تأییدیه برای VKC وجود ندارد و فقط در حد گزارش موردی است. در آینده، کارآزماییهای بالینی برای بررسی ایمنی و اثربخشی مورد انتظار است. در ویرایش سوم راهنمای فعلی، قطره تاکرولیموس (Talymus®) همچنان درمان خط اول است 7).
