کاتار بهاری (vernal keratoconjunctivitis: VKC) یک بیماری آلرژیک ملتحمه است که عمدتاً با واکنش آلرژیک نوع I همراه بوده و تغییرات تکثیری (پاپیهای غولپیکر ملتحمه، تکثیر لیمبوس) در ملتحمه دیده میشود 7). در راهنمای بالینی بیماریهای آلرژیک ملتحمه ژاپن، ویرایش سوم، بیماری آلرژیک ملتحمه (allergic conjunctival disease: ACD) به عنوان «یک بیماری التهابی ملتحمه با محوریت واکنش آلرژیک نوع I که با علائم ذهنی و یافتههای عینی ناشی از آنتیژن همراه است» تعریف شده و VKC در این میان به عنوان نوع شدید با تغییرات تکثیری ملتحمه و ضایعات قرنیه طبقهبندی میشود 7).
اصطلاح «vernal» به معنای بهاری است و به دلیل تشدید در فصل بهار نامگذاری شده است. با این حال، بسیاری از موارد در طول سال ادامه مییابند و علاوه بر واکنش نوع I، واکنش حساسیت نوع IV با محوریت سلولهای T کمککننده نوع 2 (Th2) CD4 مثبت در پاتوژنز نقش عمیقی دارد.
بیماریهای آلرژیک ملتحمه به چهار نوع زیر طبقهبندی میشوند 7).
بر اساس یک نظرسنجی ملی در ژاپن، شیوع کلی بیماریهای آلرژیک ملتحمه به 48.7% رسیده است که در مقایسه با نظرسنجی میدانی وزارت بهداشت در سال 1993 (15-20%) افزایش قابل توجهی داشته است7). تفکیک بر اساس نوع بیماری به شرح زیر است7).
| نوع بیماری | شیوع |
|---|---|
| کونژنکتیویت آلرژیک فصلی ناشی از سرو ژاپنی و سرو هیبا (SAC) | 37.4% |
| کونژنکتیویت آلرژیک دائمی (PAC) | 14.0% |
| کونژنکتیویت آلرژیک فصلی ناشی از غیر از سرو ژاپنی و سرو هیبا | 8.0% |
| کراتوکونژنکتیویت آتوپیک (AKC) | 5.3% |
| کاتار بهاری (VKC) | 1.2% |
| ملتحمه پاپیلاری غولآسا (GPC) | 0.6% |
توزیع سنی VKC در بررسی ملی سال 2017 نشان میدهد که بیشترین فراوانی در دهه سوم زندگی است، اما اوج مهمی نیز در سنین مدرسه وجود دارد و در پسران حدود 10 سال شایعتر است7). سن شروع بین 5 تا 25 سال است و اوج آن در 10 تا 12 سالگی است. در بسیاری از موارد با نزدیک شدن به بلوغ به طور خودبهخود بهبود مییابد، اما در حدود 12% از بیماران علائم تا بزرگسالی ادامه مییابد. در پسران شایعتر است، اما با افزایش سن تفاوت جنسیتی کاهش مییابد.
در ژاپن، علائم در تابستانهای گرم و مرطوب و در بهار که گرده سرو و سرو ژاپنی پراکنده میشود، تشدید میشود. با این حال، از آنجایی که آلرژنهای اصلی گرد و غبار خانه و کنه هستند، مواردی که در طول سال ادامه مییابند نیز غیرمعمول نیستند. همچنین، در یک مطالعه اپیدمیولوژیک توسط گروه تحقیقاتی بیماریهای آلرژیک چشم انجمن چشمپزشکی ژاپن از 1993 تا 1995، ورم ملتحمه آلرژیک به طور کلی در دهه دوم زندگی اوج داشت و با افزایش سن کاهش مییافت، در حالی که در مطالعه سال 2017، الگو به سمت اوج در دهه چهارم زندگی با یک اوج کوچک در دهه دوم تغییر کرده است7). این تغییر احتمالاً منعکسکننده تغییرات در محیط مواجهه با آلرژن، بهبود تکنیکهای تشخیصی و تغییرات ساختار جمعیت است.
VKC بر اساس محل یافتههای بالینی به سه نوع طبقهبندی میشود.
بسیاری از بیماران سابقه آتوپی شخصی یا خانوادگی دارند. در تجزیه و تحلیل NGS (توالییابی نسل بعدی) در دوقلوهای همسان و پدرشان، HLA-DQB1*05:01، HLA-DRB1*01:01:01 و HLA-A*32:01:01 با VKC مرتبط بودند2). با این حال، همبستگی واضح با یک جایگاه ژنی واحد مشخص نشده است.
VKC در حدود 10 سالگی شروع میشود و عمدتاً با پاپیهای غولآسای سنگفرشی در ملتحمه پلک فوقانی مشخص میشود و اغلب پس از بلوغ به طور خودبهخود بهبود مییابد. از سوی دیگر، AKC در دهه سوم تا پنجم زندگی شروع میشود، با درماتیت آتوپیک همراه است، سیر مزمن دارد و مستعد ایجاد کوتاه شدن فورنیکس، چسبندگی پلک به کره چشم و کدورت قرنیه است. در حالی که حساسیت به گرد و غبار خانه و کنه در تشخیص VKC شایعتر است، AKC با درصد بالاتر ائوزینوفیل در خراش ملتحمه و افزایش قابل توجه IgE سرم مشخص میشود. با این حال، موارد کاتار بهاری همراه با درماتیت آتوپیک تمایل به شدیدتر شدن دارند و گاهی اوقات تشخیص افتراقی بین این دو دشوار است.
VKC با شکایت شدیدتر از درد چشم در مقایسه با سایر بیماریهای آلرژیک ملتحمه مشخص میشود. بیماران اغلب به جای خارش یا احساس جسم خارجی از درد چشم شکایت دارند و در موارد شدید، کاهش بینایی رخ میدهد7).
در حالت فعالیت بالا، بیمار ممکن است صبحها به دلیل اسپاسم شدید پلک و ترشحات مخاطی قادر به باز کردن چشم نباشد که به آن «Morning Misery» (بدحالی صبحگاهی) گفته میشود. این وضعیت تأثیر زیادی بر تحصیل و زندگی روزمره دارد و ممکن است باعث ترک تحصیل شود.
پاپیل غولپیکر، پرولیفراسیون لیمبال و زخم سپر (زخم سپری شکل) یافتههای عینی با ویژگی بالا هستند که هسته اصلی تشخیص VKC را تشکیل میدهند7).
یافتههای نوع پلکی
پاپی غولپیکر سنگفرشی: پاپیهای مسطح با قطر بیش از 1 میلیمتر به صورت متراکم در ملتحمه پلک فوقانی ظاهر شده و ظاهری سنگفرشی ایجاد میکنند. پاپی با قطر 1 میلیمتر یا بیشتر به عنوان پاپی غولپیکر در نظر گرفته میشود.
شاخص فعالیت: میزان پرخونی، ترشحات مخاطی بین پاپیها و رنگآمیزی فلورسئین در نوک پاپیها به عنوان شاخص فعالیت در نظر گرفته میشود.
روش مشاهده: برگرداندن پلک فوقانی ضروری است و با میکروسکوپ شکافدار (لامپ اسلیت) ارزیابی میشود.
یافتههای نوع چشمی
لکههای هورنر-ترانتاس: لکههای سفید در لیمبوس قرنیه که از تجمع سلولهای اپیتلیال دژنره و ائوزینوفیلها تشکیل شدهاند. بر اساس تعداد آنها در سراسر لیمبوس به خفیف، متوسط و شدید طبقهبندی میشوند.
برآمدگی سدمانند: لیمبوس قرنیه به صورت ژلاتینی متورم میشود. ممکن است پاپیلهای لیمبال با یکدیگر ادغام شوند.
حلقه کاذب پیری (pseudogerontoxon): در مواردی که التهاب شدید لیمبال رخ داده است، کدورت شبیه به حلقه پیری در استرومای سطحی محیطی باقی میماند7).
عوارض قرنیه به تدریج و با توجه به شدت بیماری پیشرفت میکنند. شدت آن به ترتیب از کراتیت نقطهای سطحی، کراتیت نقطهای سطحی پوستهریز، فرسایش اپیتلیال و زخم سپری (زخم سپری شکل) افزایش مییابد7).
در بررسی بافتشناسی قرنیه در مرحله اسکار VKC، هیپرپلازی اپیتلیوم، ناپدید شدن لایه بومن، هیالینیزاسیون استروما و نئوواسکولاریزاسیون تأیید شده است3). از نظر ایمونوهیستوشیمی، ABCG2 (مارکر سلولهای بنیادی لیمبوس) ناپدید میشود در حالی که p63 باقی میماند که نشاندهنده اختلال جزئی عملکرد سلولهای بنیادی لیمبوس است3). این یافته برای ارزیابی پیشآگهی پس از پیوند قرنیه (DALK و PKP) مهم است.
یک عارضه نادر کراتینه شدن ملتحمه تارسال است. کراتینه شدن ملتحمه تارسال دوطرفه برای اولین بار در بیماران VKC با ابتلای طولانیمدت (بیش از ۲۰ سال از شروع در کودکی) گزارش شد و با برداشتن ضایعه و پیوند خودی ملتحمه به مدت ۴ سال بدون عود مدیریت شد4). در همین بیمار، با استفاده از لنز اسکلرال (PROSE) دید اصلاحشده ۰٫۸ (۲۰/۲۵) به دست آمد4).
MBP (پروتئین اصلی بازی) و ECP (پروتئین کاتیونی ائوزینوفیل) که از ائوزینوفیلها آزاد میشوند، به طور مستقیم به اپیتلیوم قرنیه آسیب سلولی وارد میکنند. با افزوده شدن اصطکاک مکانیکی پاپیهای غولپیکر، یک زخم سطحی بیضیشکل (زخم سپری) در قرنیه فوقانی تشکیل میشود. رسوب فیبرین و موکوس در کف زخم منجر به تشکیل پلاک قرنیه شده و از بازسازی اپیتلیوم جلوگیری میکند. در مرحله فعال، به دلیل اثر ضدباکتریایی MBP و ECP، عفونت نادر است، اما مصرف بیرویه استروئیدها در مرحله بهبودی خطر کراتیت باکتریایی را افزایش میدهد و باید احتیاط کرد.
VKC تنها با آلرژی نوع I وابسته به IgE قابل توضیح نیست. واکنش حساسیت نوع IV به رهبری سلولهای Th2 مثبت CD4 نقش مهمی ایفا میکند. مطالعات با مدلهای حیوانی نشان داده است که درگیری تنها آلرژی نوع I نمیتواند نفوذ ائوزینوفیلهای ملتحمه را القا کند، در حالی که درگیری سلولهای Th2 باعث نفوذ شدید ائوزینوفیلهای ملتحمه میشود. این یافته نشان میدهد که سلولهای Th2 نقش محوری در شکلگیری تصویر بالینی VKC دارند.
در تصویر بافتشناسی پاپیهای غولپیکر ملتحمه، علاوه بر نفوذ ائوزینوفیلها، تکثیر فیبروبلاستها و رسوب ماتریکس خارج سلولی، نفوذ تعداد زیادی سلول T نیز مشاهده میشود. یعنی تشکیل پاپیهای غولپیکر نه تنها شامل واکنش آلرژیک نوع I، بلکه التهاب مزمن وابسته به سلول T نیز میشود.
آنتیژنهای عامل VKC اغلب گرد و غبار خانه و کنه هستند، و همچنین واکنش به انواع دیگر آنتیژنها مانند گرده و شوره حیوانات غیرمعمول نیست7). بنابراین علائم ممکن است نه تنها فصلی بلکه در تمام طول سال ادامه یابد.
VKC و کراتوکونژونکتیویت آتوپیک به عنوان بیماریهای آلرژیک قرنیه، عوامل خطر برای کراتیت عفونی نیز هستند6).
مکانیسم دقیق مشخص نیست، اما فرضیهای وجود دارد که هورمونهای جنسی به طور تحریککنندهای بر جذب ائوزینوفیلها در ملتحمه عمل میکنند. از آنجایی که پس از بلوغ تفاوت جنسیتی کاهش یافته و علائم نیز بهبود مییابند، نقش عوامل غدد درونریز مطرح میشود. همچنین، پسران نسبت به دختران فعالیتهای خارج از منزل بیشتری دارند و در معرض آنتیژن بیشتری قرار میگیرند که میتواند یکی از دلایل باشد.
تشخیص با استفاده از سه مؤلفه زیر در سه مرحله انجام میشود: علائم بالینی (A)، استعداد آلرژیک نوع I (B: سیستمیک و موضعی)، و واکنش آلرژیک نوع I در ملتحمه (C)7).
| رده تشخیصی | شرایط |
|---|---|
| تشخیص بالینی | فقط A (وجود علائم بالینی مشخص ACD) |
| تشخیص قطعی بالینی | A + B (علائم بالینی + IgE تام مثبت در اشک، IgE اختصاصی آنتیژن سرم مثبت، یا واکنش پوستی مثبت) |
| تشخیص قطعی | A+B+C یا A+C (علاوه بر موارد فوق، ائوزینوفیل مثبت در خراشیدگی ملتحمه) |
معیارهای مهم تشخیصی VKC شامل پاپیهای غولپیکر، تکثیر لیمبوس، ضایعات قرنیه (زخم شیلد، پلاک قرنیه)، درد چشم، ترشحات چشمی و پرخونی است7). تشخیص بالینی بر اساس یافتههای بالینی مشخص (پاپیهای غولپیکر سنگفرشی، لکههای Horner-Trantas، زخم شیلد) و پرسش از خارش و درد چشم انجام میشود و با یافتههای آزمایشگاهی به تشخیص قطعی میرسد.
آزمایشهای زیر با توجه به نوع و شدت بیماری ترکیب میشوند7).
در موارد کاتار بهاره، میزان مثبت شدن IgE اشک با آلرواتچ ۹۴.۷٪ گزارش شده است که در میان بیماریهای آلرژیک ملتحمه بالاترین میزان را نشان میدهد7). در کل ACD، حساسیت ۷۳.۶٪ و ویژگی ۱۰۰٪ است؛ بنابراین با وجود ویژگی بالا، حساسیت محدود است و تفسیر نتایج باید همراه با یافتههای بالینی و با در نظر گرفتن احتمال منفی کاذب انجام شود. این آزمایش یک کیت تشخیص سریع ساده با روش ایمونوکروماتوگرافی است که با قرار دادن نوار تست در فورنیکس تحتانی پلک پایین، نتیجه در حدود ۱۰ دقیقه مشخص میشود.
درمان VKC بر اساس راهنمای بالینی بیماریهای آلرژیک ملتحمه ژاپن، ویرایش سوم (۲۰۲۱) انجام میشود7). از آنجا که سلولهای Th2 نقش محوری در پاتوژنز VKC دارند، درمان تنها با قطرههای ضدآلرژیک که توانایی مهار سلولهای T را ندارند، کافی نیست. استفاده همزمان از قطرههای سرکوبکننده ایمنی یا قطرههای استروئیدی که عملکرد سلولهای T را کنترل میکنند، ضروری است.
در کاتار بهاره، با توجه به شدت بیماری و وجود یا عدم وجود ضایعات قرنیه، ترکیبی از داروهای زیر استفاده میشود7).
| مداخله درمانی | جایگاه بالینی | توضیحات تکمیلی |
|---|---|---|
| قطره چشمی استروئید | گزینه درمانی مهم در التهاب شدید و ضایعات قرنیه | در کودکان مراقب افزایش فشار چشم باشید و به طور منظم فشار چشم را اندازهگیری کنید |
| قطره چشمی سیکلوسپورین | به عنوان قطره چشمی سرکوبکننده ایمنی بر اساس شرایط استفاده میشود | ممکن است به کاهش دوز استروئید یا پیشگیری از عود کمک کند |
| قطره چشمی تاکرولیموس | درمان اصلی با شواهد نسبتاً قوی | به ویژه در موارد شدید، مقاوم به استروئید، یا پاسخدهنده به استروئید مهم است |
| ترکیب قطره چشمی سرکوبکننده ایمنی و استروئید | در تغییرات پرولیفراتیو شدید بررسی میشود | با توجه به فعالیت بیماری، دوز استروئید به تدریج کاهش مییابد |
متاآنالیز مربوط به قطره چشمی تاکرولیموس نشان داده است که نمره آسیب اپیتلیال قرنیه را با تفاوت میانگین استاندارد شده 0.89- (95% فاصله اطمینان 1.32- تا 0.46-) و نمره پاپیلای پلکی را 0.83- (95% فاصله اطمینان 1.68- تا 0.03) بهبود میبخشد7). از آنجایی که افزایش فشار داخل چشم مشاهده نمیشود، به عنوان یک گزینه اصلی درمان VKC در نظر گرفته میشود7).
قطرههای چشمی ضد آلرژی
مهارکنندههای آزادسازی واسطهها: غشای ماست سل را تثبیت کرده و آزادسازی هیستامین را مهار میکنند. مانند کروموگلیکات سدیم.
آنتاگونیستهای گیرنده H1: به طور رقابتی از اتصال هیستامین به گیرنده جلوگیری میکنند. مانند اولوپاتادین و اپیناستین. در صورت خارش شدید انتخاب میشوند. به عنوان درمان پیشگیرانه قبل از فصل تجویز میشوند.
قطرههای چشمی سرکوبکننده ایمنی
قطره چشمی سیکلوسپورین (پاپیلوک مینی® 0.1%): عرضه شده در سال 2006. سه بار در روز مصرف میشود. برای VKC تحت پوشش بیمه است. در بررسی تمام موارد پس از عرضه، بهبود معنیداری در علائم ذهنی و عینی از یک ماه پس از شروع قطره مشاهده شد و موارد متعددی گزارش شده که کاهش یا قطع قطره استروئیدی ممکن شده است.
قطره چشمی تاکرولیموس (تالیموس® 0.1%): عرضه شده در سال 2008. دو بار در روز مصرف میشود. فقط برای VKC تحت پوشش بیمه است (برای AKC تحت پوشش بیمه نیست). اثر سرکوبکننده ایمنی قویتری نسبت به سیکلوسپورین دارد و در پاسخدهندگان به استروئید مؤثر است7).
داروهای زیر به صورت ترکیبی برای درمان مرحلهای بر اساس شدت بیماری استفاده میشوند7).
| دارو (نام تجاری) | نام ژنریک | غلظت | تعداد دفعات مصرف | ویژگیها و پوشش بیمه |
|---|---|---|---|---|
| قطره چشمی پاتانول® | اولوپاتادین هیدروکلراید | 0.1% | 4 بار در روز | آنتیهیستامین H1 + تثبیت کننده ماست سل |
| قطره چشمی آلژین® | اپیناستین هیدروکلراید | 0.05% | 4 بار در روز | آنتیهیستامین H1 + تثبیت کننده ماست سل |
| قطره چشمی پاپیلوک مینی® | سیکلوسپورین | 0.1% | 3 بار در روز | سرکوب کننده ایمنی (تأیید شده برای VKC) |
| قطره چشمی تالیموس® | تاکرولیموس هیدرات | 0.1% | 2 بار در روز | سرکوب ایمنی (فقط برای VKC تحت پوشش بیمه) |
| قطره چشمی فلومترون® | فلورومتولون | 0.1% | 4 بار در روز | استروئید با جذب کم |
| قطره چشمی/گوشی/بینی لیندرون® | بتامتازون | 0.1% | 4 بار در روز | استروئید با قدرت بالا |
قطرههای چشمی ضدآلرژی به عنوان پایه درمان استفاده میشوند و بسته به شدت بیماری و ضایعات قرنیه، قطرههای چشمی سرکوبکننده ایمنی یا استروئیدی اضافه میشوند7).
پس از بهبود، ابتدا قطرههای چشمی استروئیدی به تدریج کاهش و قطع میشوند، سپس قطرههای سرکوبکننده ایمنی کاهش مییابند. در صورت عود، قطرههای سرکوبکننده ایمنی مجدداً شروع میشوند و در صورت عدم کنترل، قطرههای استروئیدی اضافه میشوند.
VKC در افراد جوان شایع است و باید توجه داشت که در افراد جوانتر، نسبت پاسخدهندگان به استروئید (گلوکوم استروئیدی) بیشتر است. مراجعه منظم و اندازهگیری فشار چشم ضروری است. استروئیدهای با قدرت بالا (ریندلون®) اثر سریع دارند، اما خطر قطع خودسرانه در زمان بهبود و ایجاد چرخه معیوب تشدید وجود دارد. به ویژه پس از ۱۰ سالگی که مصرف دارو از والدین به خود بیمار منتقل میشود، باید به کاهش توانایی خودمدیریتی توجه کرد.
ادامه بیرویه استروئید در دوره بهبودی، برخلاف دوره فعال که اثر ضدباکتریایی MBP و ECP حفظ میشود، خطر کراتیت باکتریایی را افزایش میدهد. در موارد همراه با درماتیت آتوپیک، باید به کلونیزاسیون و عفونت MRSA و القای هرپس سیمپلکس نیز توجه کرد.
در صورت عدم کنترل با قطرههای سرکوبکننده ایمنی و استروئیدی، موارد زیر را در نظر بگیرید:
در پیشگیری و خودمراقبتی موارد زیر اهمیت دارند7):
تاکرولیموس (Talymus®) اثر سرکوبکننده ایمنی قویتری نسبت به سیکلوسپورین (Papilock Mini®) دارد و در موارد شدید، موارد مقاوم به سیکلوسپورین، و پاسخدهندگان به استروئید گزینه مهمی است7). سیکلوسپورین برای VKC نوع چشمی مؤثرتر است، در حالی که تاکرولیموس برای موارد همراه با درماتیت آتوپیک مؤثرتر است. بسته به شدت بیماری، قطرههای چشمی ضدآلرژی، سیکلوسپورین، تاکرولیموس و قطرههای استروئیدی به صورت مرحلهای انتخاب میشوند7). درمان پیشدستانه با تاکرولیموس (ادامه با دفعات کم پس از بهبودی) در پیشگیری از عود مؤثر است.
پاتوفیزیولوژی VKC یک واکنش ایمنی ترکیبی شامل هر دو آلرژی نوع I (فوری) و واکنش حساسیت نوع IV (تأخیری) است.
در آلرژی نوع I، آنتیژنهای وارد شده به اشک از طریق IgE باعث دگرانولاسیون ماستسلها میشوند. در فاز فوری، هیستامین آزاد شده و باعث پرخونی و خارش میشود، و در فاز تأخیری، واسطههای تازه سنتز شده مانند لوکوترینها التهاب را تشدید میکنند.
در واکنش حساسیت نوع IV، سلولهای Th2 با تولید IL-4، IL-5 و IL-13 باعث جذب و فعالسازی ائوزینوفیلها میشوند. ائوزینوفیلهای فعال شده پروتئینهای سیتوتوکسیک مانند MBP و ECP را آزاد کرده و باعث آسیب مستقیم به اپیتلیوم قرنیه میشوند. مطالعات حیوانی نشان داده است که آلرژی نوع I به تنهایی نمیتواند نفوذ ائوزینوفیلیک ملتحمه را القا کند، اما مشارکت سلولهای Th2 باعث نفوذ شدید ائوزینوفیلیک ملتحمه میشود. این یافته نقش مرکزی سلولهای Th2 را در VKC تأیید میکند.
اخیراً توجه به نقش مهم مسیر JAK/STAT در انتقال سیگنال سیتوکینهای Th2 جلب شده است. JAK1 انتقال سیگنال IL-4، IL-5، IL-13، IL-31 و TSLP (لنفوپویتین استرومال تیموس) را واسطهگری کرده و مسیر مرکزی التهاب آلرژیک است1). بنابراین، مهارکنندههای JAK به عنوان گزینه درمانی جدید برای VKC مقاوم به درمان مورد توجه قرار گرفتهاند.
در تصویر بافتشناسی پاپیهای غولپیکر ملتحمه، علاوه بر نفوذ ائوزینوفیلها، تکثیر فیبروبلاستها، رسوب ماتریکس خارج سلولی و نفوذ تعداد زیادی سلول T نیز مشاهده میشود. پاتوفیزیولوژی پایه پاپیها واکنش آنژیوژنز است که با ضخیم شدن اپیتلیوم ملتحمه و تکثیر سلولهای التهابی زیر اپیتلیال همراه بوده و بافت فیبروزی به صورت پاپیای برجسته میشود. در مرکز آن یک رگ خونی وجود دارد که اطراف آن نفوذ سلولی عمدتاً از لنفوسیتها و سلولهای پلاسما دیده میشود. به دلیل وقوع بر روی تارسوس سخت، در ملتحمه پلک فوقانی شایعتر است.
بررسی بافتشناسی دکمههای قرنیه در مرحله اسکار VKC، هیپرپلازی اپیتلیوم، ناپدید شدن لایه بومن، هیالینیزاسیون استروما و نئوواسکولاریزاسیون را تأیید کرد3). در ایمونوهیستوشیمی، ABCG2 (مارکر سلولهای بنیادی لیمبوس) ناپدید شد، در حالی که p63 (مارکر سلولهای پایه) حفظ شد3). این نتیجه نشان میدهد که آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس ناشی از VKC یک نارسایی کامل سلولهای بنیادی نیست، بلکه یک اختلال عملکرد جزئی است، که یافته مهمی برای پیشآگهی پس از پیوند قرنیه (DALK یا PKP) محسوب میشود3).
در یک زن ۱۸ ساله مبتلا به VKC شدید و درماتیت آتوپیک، پس از دو ماه از شروع مصرف خوراکی اوپاداسیتینیب، یک مهارکننده انتخابی JAK1، کاهش قابل توجه پاپیهای غولآسا مشاهده شد1). این مورد مقاوم به درمان با سطح IgE سرم ۸۹۷۳ IU/mL بود، اما با ترکیب قطره چشمی تاکرولیموس، روند مطلوبی داشت1).
JAK1 میانجیگری انتقال سیگنال سیتوکینهای Th2 (IL-4، IL-5، IL-13، IL-31) و TSLP را بر عهده دارد 1). مهار JAK1 توسط اوپاداسیتینیب به طور جامع این سیتوکینها را سرکوب میکند و میتواند گزینه درمانی جدیدی برای موارد شدید مقاوم به قطرههای چشمی سرکوبکننده ایمنی معمولی باشد 1).
در یک خانواده VKC شامل دوقلوهای همسان و پدرشان، آنالیز HLA با استفاده از NGS (توالییابی نسل بعد) انجام شد و HLA-DQB1*05:01، HLA-DRB1*01:01:01 و HLA-A*32:01:01 ارتباط با VKC نشان دادند2). این اولین گزارش از آنالیز HLA مبتنی بر NGS در VKC است2).
در مطالعهای که بافت قرنیه در مرحله اسکار VKC را با روش ایمونوهیستوشیمی بررسی کرد، در ۴ چشم از ۳ بیمار (موارد تحت DALK یا پیوند تمام لایه قرنیه) هیپرپلازی اپیتلیوم، ناپدید شدن لایه بومن، هیالینیزاسیون استروما و رگزایی تأیید شد3). با توجه به یافتههای ABCG2 منفی و p63 مثبت، به اختلال عملکرد جزئی سلولهای بنیادی لیمبوس نتیجهگیری شد3).
کراتینه شدن کنژنکتیو تارسال دوطرفه در بیماران VKC با مدت طولانی بیماری (بیش از 20 سال از شروع در کودکی) گزارش شده است4). این اولین گزارش موردی از کراتینه شدن کنژنکتیو تارسال در VKC است4). با برداشتن ضایعه و پیوند اتولوگ کنژنکتیو مدیریت شد و به مدت 4 سال بدون عود ادامه یافت4). با استفاده از لنز اسکلرال (PROSE) حدت بینایی اصلاح شده 0.8 (20/25) به دست آمد4).
شیوع بالای کمبود هورمون رشد (GHD) در بیماران VKC گزارش شده است5). در یک مورد VKC در پسر ۱۱ ساله، GHD همزمان تأیید شد و پس از تغییر به قطره تاکرولیموس و فلورومتولون، بهبود قابل توجهی در عرض ۶ هفته حاصل شد5). همچنین گزارش شده است که درمان با GH باعث کاهش مارکرهای التهابی مانند CRP و IL-6 میشود و نقش GHD در پاتوفیزیولوژی VKC مورد توجه قرار گرفته است5).
موارد مؤثر از اومالیزوماب، آنتیبادی مونوکلونال ضد IgE، گزارش شده است. همچنین، کارآزمایی بالینی دوپیلوماب، آنتیبادی ضد گیرنده آلفا IL-4، برای کراتوکونژونکتیویت آتوپیک در حال انجام است و انتظار میرود در VKC نیز کاربرد داشته باشد. این داروهای بیولوژیک میتوانند گزینه جدیدی برای موارد مقاوم به درمان با قطرههای ایمونوسوپرسور معمولی باشند. با این حال، دوپیلوماب که به طور گسترده در درماتیت آتوپیک استفاده میشود، با عوارض جانبی چشمی مانند کونژونکتیویت و بلفاریت با شیوع بالا همراه است و در کاربرد آن برای VKC باید مزایا و خطرات به دقت سنجیده شود.
چالشهای آینده شامل جمعآوری شواهد در مورد استفاده طولانیمدت از قطرههای ایمونوسوپرسور، به ویژه دادههای ایمنی بلندمدت بیش از ۱۰ سال برای قطره تاکرولیموس، ایجاد پروتکل بهینه ترکیب با قطرههای استروئیدی، پیگیری موارد شروع در کودکی تا بزرگسالی، و کارآزماییهای تصادفی کنترلشده در مورد زمان شروع درمان اولیه است7). همچنین، ادامه نظرسنجیهای اپیدمیولوژیک ملی برای ردیابی تغییرات زمانی شیوع VKC مهم است.
گزارش موردی از مؤثر بودن اوپاداسیتینیب (مهارکننده انتخابی JAK1) در VKC مقاوم وجود دارد1). JAK1 به طور جامع سیگنالدهی سیتوکینهای Th2 را واسطهگری میکند، بنابراین از نظر تئوری مکانیسم عمل متناسب با پاتوفیزیولوژی VKC دارد. با این حال، در حال حاضر تأییدیه برای VKC وجود ندارد و فقط در حد گزارش موردی است. کارآزماییهای بالینی برای بررسی ایمنی و اثربخشی در آینده مورد انتظار است. در حال حاضر، قطره تاکرولیموس (Talymus®) گزینه اصلی درمان باقی میماند7).
