A ceratoconjuntivite primaveril (vernal keratoconjunctivitis: VKC) é uma doença alérgica conjuntival caracterizada principalmente por reação alérgica tipo I, com alterações proliferativas na conjuntiva (papilas gigantes conjuntivais, hiperplasia límbica)6). No Guia de Prática Clínica para Doenças Alérgicas Conjuntivais do Japão, 3ª edição, a doença alérgica conjuntival (allergic conjunctival disease: ACD) é definida como “uma doença inflamatória da conjuntiva mediada principalmente por reação alérgica tipo I, acompanhada de sintomas subjetivos e sinais objetivos desencadeados por antígenos”, e a VKC é classificada como um tipo grave com alterações proliferativas conjuntivais e lesões corneanas6).
O termo “vernal” significa primavera, e a doença foi assim nomeada por tender a exacerbar na primavera. No entanto, muitos casos apresentam curso perene, e a patogênese envolve não apenas a alergia tipo I, mas também uma reação de hipersensibilidade tipo IV mediada por linfócitos T auxiliares tipo 2 (Th2) CD4-positivos.
As doenças alérgicas conjuntivais são classificadas nos seguintes 4 tipos6).
Em uma pesquisa online de 2017 realizada pela Sociedade Japonesa de Alergia Oftálmica com membros da Associação Japonesa de Oftalmologistas e seus familiares, a prevalência de doenças alérgicas da conjuntiva entre os respondentes foi de 48,7%6). A distribuição por tipo de doença é a seguinte6). Trata-se de uma pesquisa online em uma população específica que inclui profissionais de saúde, portanto esses números não podem ser extrapolados diretamente como prevalência na população geral do Japão.
| Tipo de doença | Prevalência |
|---|---|
| Conjuntivite alérgica sazonal (SAC) por cedro e cipreste | 37,4% |
| Conjuntivite alérgica perene (PAC) | 14,0% |
| Conjuntivite alérgica sazonal por outros alérgenos além de cedro e cipreste | 8,0% |
| Ceratoconjuntivite atópica (AKC) | 5,3% |
| Ceratoconjuntivite Vernal (VKC) | 1,2% |
| Conjuntivite Papilar Gigante (GPC) | 0,6% |
Em uma pesquisa online realizada em 2017 com membros da Associação Japonesa de Oftalmologistas e seus familiares, a prevalência de VKC foi mais alta entre pessoas na faixa dos 20 anos6). Este estudo transversal de uma população específica não permite estimar a idade de início, idade de pico ou proporção de persistência até a idade adulta na população geral.
No Japão, os sintomas tendem a piorar no verão quente e úmido e na primavera, durante a dispersão de pólen de cedro e cipreste. No entanto, como os antígenos causadores são frequentemente poeira doméstica e ácaros, não são poucos os casos que evoluem de forma perene. Na mesma pesquisa online de 2017, as doenças alérgicas da conjuntiva como um todo foram mais frequentes na faixa dos 40 anos, com um pequeno pico também na adolescência6). Não é possível concluir sobre aumentos ou diminuições na população geral ou suas causas a partir de comparações simples com pesquisas anteriores que diferem em população-alvo e metodologia.
A VKC é classificada de acordo com o local da lesão em forma palpebral, predominantemente com papilas gigantes em empedrado na conjuntiva tarsal superior; forma ocular (limbar), predominantemente com elevações em forma de dique no limbo corneano e pontos de Horner-Trantas; e forma mista, que combina ambas. Relata-se que a predominância do tipo de doença varia conforme a região e a etnia. Esses achados podem aparecer isoladamente ou em combinação, e o tratamento é selecionado de acordo com o tipo e a gravidade da doença6).
Muitos pacientes apresentam histórico pessoal ou familiar de atopia. Um relato de caso envolvendo 1 família (gêmeos monozigóticos e seu pai) analisou os tipos de HLA, mas não se trata de um estudo que indique suscetibilidade à doença ou genes causadores na população geral2).
A VKC é uma doença que tende a se manifestar na infância, acompanhada de alterações proliferativas da conjuntiva e lesões corneanas. Por outro lado, a ceratoconjuntivite atópica é uma forma crônica grave que pode estar associada à dermatite atópica. Como os achados podem se sobrepor, o diagnóstico é feito combinando os achados cutâneos e da superfície ocular, sem distinguir apenas pela idade6).
De acordo com as diretrizes, os principais sintomas subjetivos da VKC incluem prurido intenso, sensação de corpo estranho, dor ocular, fotofobia e lacrimejamento. Quando há envolvimento corneano, podem ocorrer dor ocular e diminuição da acuidade visual6). Não foram confirmadas evidências que permitam comparar uniformemente que a dor ocular é mais intensa ou mais frequente que o prurido em relação a outras doenças alérgicas da conjuntiva.
Em estados de alta atividade, o paciente pode ficar incapacitado ao acordar devido a intenso blefaroespasmo e secreção mucosa, condição chamada de “morning misery” (miséria matinal). Tem grande impacto nos estudos e na vida diária, podendo levar ao absenteísmo escolar.
Papilas gigantes, hiperplasia límbica e úlcera em escudo (shield ulcer) são sinais objetivos de alta especificidade que constituem o núcleo do diagnóstico de VKC6).
Achados da conjuntiva tarsal superior
Papilas gigantes em pedra de calçamento: papilas achatadas com diâmetro ≥1 mm aglomeradas na conjuntiva tarsal superior, com aspecto de pedra de calçamento.
Indicadores de atividade: o grau de hiperemia, a secreção mucosa entre as papilas e a impregnação pela fluoresceína no ápice das papilas são indicadores de atividade.
Método de observação: a eversão da pálpebra superior é obrigatória, e a avaliação é feita com lâmpada de fenda.
Achados do limbo corneano
Pontos de Horner-Trantas: manchas brancas no limbo corneano, constituídas por agregados de células epiteliais degeneradas e eosinófilos. São classificados em leve, moderado ou grave conforme o número em todo o limbo.
Elevação em dique: a região do limbo corneano apresenta inchaço gelatinoso. As papilas do limbo podem coalescer.
Pseudogerontoxon: em casos com inflamação intensa no limbo corneano, uma opacidade semelhante ao arco senil permanece no estroma superficial periférico6).
As complicações corneanas progridem em estágios de acordo com a gravidade da doença. A gravidade aumenta na seguinte ordem: ceratite pontilhada superficial, ceratite pontilhada superficial descamativa, erosão epitelial e úlcera em escudo6).
Em um estudo histológico da córnea de 3 pacientes (4 olhos) submetidos a cirurgia de restauração visual na fase cicatricial da ceratoconjuntivite primaveril (VKC), foram confirmados hiperplasia epitelial, desaparecimento da camada de Bowman, hialinização do estroma e neovascularização3). Imuno-histoquimicamente, ABCG2 (marcador de células-tronco do limbo) foi negativo em todas as amostras, e p63α foi expresso com graus variados, sugerindo que, neste grupo limitado de casos em fase cicatricial, a disfunção das células-tronco do limbo pode ser parcial3).
Uma complicação rara é a queratinização da conjuntiva tarsal. Foi relatada queratinização da conjuntiva tarsal em ambos os olhos de 1 paciente com VKC de longa duração, que permaneceu sem recidiva por 4 anos após excisão da lesão e autoenxerto conjuntival4).
A MBP (proteína básica principal) e a ECP (proteína catiônica eosinofílica) liberadas pelos eosinófilos causam lesão celular direta ao epitélio corneano. A isso se soma o atrito mecânico das papilas gigantes, formando uma úlcera superficial oval (úlcera em escudo) na córnea superior. Quando fibrina e muco se depositam no leito da úlcera, forma-se uma placa corneana que impede a regeneração epitelial.
Na VKC, além da reação alérgica tipo I, a inflamação crônica centrada nas células T auxiliares tipo 2 CD4-positivas (células Th2) está envolvida na formação do quadro clínico6).
Na histopatologia das papilas gigantes conjuntivais, observa-se infiltração eosinofílica, proliferação de fibroblastos, deposição de matriz extracelular e também infiltração de numerosas células T. Ou seja, a formação de papilas gigantes envolve não apenas a reação alérgica tipo I, mas também a inflamação crônica dependente de células T.
Os antígenos causadores da VKC são frequentemente poeira doméstica e ácaros, além disso, não é raro que haja reação a múltiplos tipos de antígenos, como pólen e pelos de animais6). Por isso, os sintomas podem persistir não apenas sazonalmente, mas durante todo o ano.
O mecanismo exato não foi elucidado. Embora a participação de fatores endócrinos, como hormônios sexuais, seja discutida, não há evidências estabelecidas que expliquem a maior prevalência em meninos com base em atividades de vida específicas ou exposição a antígenos.
O diagnóstico é realizado em três etapas, utilizando três elementos: sintomas clínicos (A), predisposição alérgica tipo I (B: sistêmica + local) e reação alérgica tipo I na conjuntiva (C)6).
| Categoria diagnóstica | Requisitos |
|---|---|
| Diagnóstico clínico | Apenas A (presença de sintomas clínicos característicos de ACD) |
| Diagnóstico clínico confirmado | A + B (sintomas clínicos + IgE total positiva no fluido lacrimal, IgE específica sérica positiva ou reação cutânea positiva) |
| Diagnóstico definitivo | A + B + C ou A + C (além do acima, eosinófilos positivos em raspado conjuntival) |
Os principais critérios diagnósticos para VKC incluem papilas gigantes, proliferação límbica, lesões corneanas (úlcera em escudo, placa corneana), dor ocular, secreção ocular e hiperemia6). O diagnóstico clínico é feito com base em achados clínicos característicos (papilas gigantes em pedra de pavimento, manchas de Horner-Trantas, úlcera em escudo) e na anamnese de prurido e dor ocular, sendo confirmado por exames complementares.
Os seguintes exames são combinados de acordo com o tipo e a gravidade da doença6).
O teste de IgE total no fluido lacrimal é um exame auxiliar para investigar a predisposição alérgica local do tipo I em doenças conjuntivais alérgicas, incluindo a VKC6). Um resultado positivo apoia o diagnóstico, mas um resultado negativo não exclui a VKC. Os valores de sensibilidade, especificidade e taxa de positividade por subtipo não são generalizados aqui, pois não foi possível confirmar diretamente a população do estudo original e os critérios de diagnóstico.
O tratamento da VKC baseia-se no Guia de Prática Clínica para Doenças Conjuntivais Alérgicas do Japão, 3ª edição (2021)6). Como as células Th2 desempenham um papel central na patogênese da VKC, apenas colírios antialérgicos sem capacidade de supressão de células T não são suficientes para o controle. É necessária a combinação de colírios imunossupressores ou colírios de corticosteroides que regulam a função das células T.
Na ceratoconjuntivite primaveril, os seguintes medicamentos são combinados de acordo com a gravidade e a presença de lesões corneanas6). A força da recomendação e o nível de evidência variam para cada intervenção conforme as diretrizes.
| Intervenção terapêutica | Força da recomendação | Nível de evidência | Posicionamento clínico |
|---|---|---|---|
| Colírio de tacrolimo | Forte | A | Opção principal para casos graves |
| Colírio de ciclosporina | Fraco | B | Considerar conforme a condição |
| Colírio de corticosteroide | Forte | B | Considerar em inflamação grave ou lesão corneana, monitorar pressão intraocular, etc. |
| Combinação de colírio imunossupressor e colírio de corticosteroide | Fraco | C | Considerar conforme a condição |
Em uma metanálise sobre colírio de tacrolimo, a diferença média padronizada do escore de lesão epitelial corneana foi de -0,89 (intervalo de confiança de 95%: -1,32 a -0,46). Por outro lado, o escore de papila palpebral foi de -0,83 (intervalo de confiança de 95%: -1,68 a 0,03), e como o intervalo de confiança cruzou zero, o resultado apenas sugere uma possível melhora nos achados papilares6).
Colírio antialérgico
Medicamentos inibidores da liberação de mediadores: estabilizam a membrana dos mastócitos e inibem a liberação de histamina. Exemplo: cromoglicato de sódio.
Antagonistas do receptor H1: inibem competitivamente a ligação da histamina ao receptor. Exemplos: olopatadina, epinastina. São escolhidos quando o prurido é intenso. Administrados como profilaxia no tratamento inicial antes da estação.
Colírios imunossupressores
Colírios de ciclosporina e tacrolimo são considerados na ceratoconjuntivite vernal (VKC) com alterações proliferativas que não são suficientemente controladas apenas com colírios antialérgicos. A escolha entre eles é feita pelo oftalmologista com base nas diferenças de força de recomendação, gravidade, lesões corneanas, tratamento prévio e eventos adversos 6). Não há superioridade estabelecida entre os dois fármacos por tipo de doença nem uma ordem fixa de substituição.
O tratamento baseia-se em colírios antialérgicos, com adição de colírios imunossupressores ou corticosteroides conforme a gravidade e as lesões corneanas 6). A redução, suspensão ou retomada após recidiva são ajustadas individualmente pelo oftalmologista, monitorando a pressão intraocular, achados corneanos e eventos adversos. Não se deve seguir uma ordem fixa de substituição baseada em números de produtos nem alterar a frequência de instilação por conta própria.
A VKC é comum em jovens, e quanto mais jovem, maior a proporção de respondedores a corticosteroides (glaucoma esteroidal). Consultas regulares e medição da pressão intraocular são essenciais. Corticosteroides de alta potência (Rinderon®) têm efeito rápido, mas há risco de ciclo vicioso de piora ao interromper o uso por conta própria após melhora. Especial atenção deve ser dada à redução da capacidade de autogestão após os 10 anos, quando a medicação passa dos responsáveis para o próprio paciente.
Durante o uso de colírios corticosteroides, deve-se atentar para eventos adversos como aumento da pressão intraocular, catarata e infecções, com avaliação oftalmológica regular 6).
Na prevenção e autocuidado, os seguintes pontos são enfatizados 6).
Ambos são colírios imunossupressores considerados para ceratoconjuntivite vernal (VKC) que não é suficientemente controlada apenas com colírios antialérgicos6). As diretrizes recomendam tacrolimo como “forte/A” e ciclosporina como “fraco/B”. Não está estabelecido que um seja superior ao outro apenas pelo tipo de doença; portanto, o oftalmologista escolhe com base na gravidade, lesão da córnea, resposta ao tratamento anterior e eventos adversos. Não altere a frequência de aplicação ou troque o medicamento por conta própria.
A patogênese da VKC envolve uma reação imune complexa que combina alergia tipo I (imediata) e hipersensibilidade tipo IV (tardia).
Na alergia tipo I, antígenos que penetram no filme lacrimal causam degranulação de mastócitos mediada por IgE. Na fase imediata, a histamina é liberada, causando hiperemia e prurido; na fase tardia, mediadores recém-sintetizados, como leucotrienos, amplificam a inflamação.
As células Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-13, entre outras, promovendo o recrutamento e ativação de eosinófilos. Eosinófilos ativados liberam proteínas citotóxicas como MBP e ECP, contribuindo para danos ao epitélio corneano6).
Recentemente, tem-se destacado o papel importante da via JAK/STAT na sinalização de citocinas Th2. JAK1 medeia a sinalização de IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 e TSLP (linfopoietina estromal tímica), constituindo uma via central na inflamação alérgica1). Por isso, os inibidores de JAK estão sendo considerados como nova opção terapêutica para VKC refratária.
No exame histopatológico das papilas gigantes da conjuntiva, observam-se infiltração de eosinófilos, proliferação de fibroblastos, deposição de matriz extracelular, além de infiltração de numerosos linfócitos T. A patologia básica das papilas é uma reação de angiogênese, acompanhada de espessamento do epitélio conjuntival e proliferação de células inflamatórias subepiteliais, com tecido fibroso elevando-se em forma de papila. No centro há um vaso sanguíneo, ao redor do qual se observa infiltração celular predominantemente de linfócitos e plasmócitos. Ocorre preferencialmente na conjuntiva tarsal superior por se desenvolver sobre o tarso rígido.
Em tecidos corneanos de 3 casos (4 olhos) submetidos a cirurgia restauradora da visão na fase cicatricial da ceratoconjuntivite primaveril (VKC), foram confirmados hiperplasia epitelial, desaparecimento da camada de Bowman, hialinização do estroma e neovascularização 3). ABCG2 foi negativo em todas as amostras, e p63α foi expresso com graus variados, sugerindo que, nesse grupo limitado de casos na fase cicatricial, a disfunção das células-tronco do limbo pode ser parcial 3).
Foi relatado o caso de uma mulher de 18 anos com VKC grave e dermatite atópica, na qual, dentro de 2 meses após o início do upadacitinibe para dermatite atópica, as papilas gigantes e a neovascularização corneana periférica começaram a se achatar 1). Como ela já havia sido tratada com colírios de ciclosporina e tacrolimo antes do início, e por se tratar de um único caso sem controle, não é possível atribuir a melhora exclusivamente ao efeito do upadacitinibe ou a uma combinação específica.
O JAK1 está envolvido na sinalização de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) e TSLP 1). Este relato representa uma hipótese terapêutica em estágio inicial; para estabelecer a eficácia e segurança na VKC, são necessários acúmulo de casos e estudos comparativos 1).
Um relato de caso envolvendo uma família com gêmeos monozigóticos e seu pai analisou os tipos HLA 2). Os autores o consideram o primeiro relato de gêmeos monozigóticos com VKC, mas não é possível concluir uma associação entre tipos HLA específicos e suscetibilidade geral à VKC a partir da observação de uma única família 2).
Um estudo que examinou o tecido corneano de 3 pacientes (4 olhos) submetidos a cirurgia de restauração visual na fase cicatricial da ceratoconjuntivite vernal (VKC) confirmou hiperplasia epitelial, desaparecimento da camada de Bowman, hialinização do estroma e neovascularização3). Com base na negatividade para ABCG2 e na expressão de p63α, os autores sugeriram a possibilidade de disfunção parcial das células-tronco do limbo nesse grupo de casos na fase cicatricial3).
Ceratinização da conjuntiva tarsal foi observada em ambos os olhos de um paciente com VKC de longa duração. Após ressecção da lesão e autoenxerto conjuntival, não houve recidiva por 4 anos4). Os autores consideram este o primeiro relato de ceratinização da conjuntiva tarsal associada à VKC4).
Em um menino de 11 anos com deficiência concomitante de hormônio do crescimento, os achados de VKC melhoraram 6 semanas após a mudança para colírio de tacrolimo e fluorometolona5). O mesmo relato identificou 6 casos anteriores na literatura, o que não indica aumento da prevalência ou relação causal com a deficiência de hormônio do crescimento. A redução de IL-6 e PCR após terapia com hormônio do crescimento também não foi estatisticamente significativa em outra população, e o impacto na VKC permanece desconhecido5).
O colírio de tacrolimo carece de evidências suficientes quanto ao período de uso prolongado, sendo necessários estudos adicionais6).
Há um relato de caso em que os achados de VKC melhoraram após o início de upadacitinibe1). No entanto, trata-se de um único caso sem controle, e a influência do tratamento oftalmológico convencional não pode ser isolada, portanto a eficácia não está estabelecida. Não há aprovação de indicação para VKC, e o medicamento não substitui o tratamento padrão. Atualmente, o tratamento com colírios baseado em diretrizes é o principal6).
