A ceratoconjuntivite vernal (vernal keratoconjunctivitis: VKC) é uma doença alérgica da conjuntiva baseada principalmente na reação alérgica tipo I, com alterações proliferativas na conjuntiva (papilas gigantes conjuntivais, proliferação límbica) 7). No Guia de Prática Clínica Japonês para Doenças Alérgicas da Conjuntiva, 3ª edição, as doenças alérgicas da conjuntiva (allergic conjunctival disease: ACD) são definidas como “doenças inflamatórias da conjuntiva baseadas principalmente na reação alérgica tipo I, acompanhadas de sintomas subjetivos e sinais objetivos desencadeados por antígenos”, e a VKC é classificada como um tipo grave com alterações proliferativas conjuntivais e lesões corneanas 7).
“Vernal” significa primavera, assim denominado por tender a piorar na primavera. No entanto, na prática, muitos casos evoluem durante todo o ano, e a fisiopatologia envolve, além da reação alérgica tipo I, a reação de hipersensibilidade tipo IV mediada por células T auxiliares tipo 2 (Th2).
As doenças alérgicas da conjuntiva são classificadas nos seguintes quatro tipos 7).
Conjuntivite alérgica (AC): Sem alterações proliferativas na conjuntiva. Subdividida em sazonal (SAC) e perene (PAC).
Ceratoconjuntivite atópica (AKC): DAC crônica com dermatite atópica facial. Frequentemente acompanhada de fibrose conjuntival, neovascularização e opacidade corneana.
Conjuntivite vernal (VKC): DAC proliferativa. Alguns casos associados a dermatite atópica. Apresenta várias lesões corneanas, como distúrbio epitelial, erosão, defeito epitelial persistente, úlcera em escudo e placa corneana.
De acordo com a pesquisa nacional citada na 3ª edição das Diretrizes Japonesas, a prevalência geral de doenças alérgicas da conjuntiva atingiu 48,7%, um aumento significativo em comparação com a pesquisa de campo do Ministério da Saúde de 1993 (15–20%)7). A distribuição por tipo de doença é a seguinte7).
A distribuição etária da VKC, de acordo com uma pesquisa nacional de 2017, mostra um pico máximo na faixa dos 20 anos, mas também um pico importante na idade escolar, ocorrendo frequentemente em meninos por volta dos 10 anos de idade 7). A idade de início situa-se entre 5 e 25 anos, com pico entre 10 e 12 anos. Na maioria dos casos, há melhora espontânea por volta da puberdade, mas cerca de 12% dos pacientes apresentam sintomas persistentes até a idade adulta. É mais comum em meninos, mas a diferença entre os sexos diminui com a idade.
No Japão, os sintomas tendem a piorar no verão quente e úmido e na primavera, durante a dispersão do pólen de cedro e cipreste. No entanto, como os antígenos causadores são frequentemente poeira doméstica e ácaros, não são poucos os casos que evoluem durante todo o ano. Além disso, em um levantamento epidemiológico realizado pelo Grupo de Estudo de Doenças Oculares Alérgicas da Associação Japonesa de Oftalmologia entre 1993 e 1995, a conjuntivite alérgica como um todo apresentava pico na adolescência e diminuía com a idade, enquanto na pesquisa de 2017, o padrão mudou para um pico na faixa dos 40 anos com um pequeno pico na adolescência 7). Acredita-se que essa mudança reflita alterações no ambiente de exposição a antígenos, melhora nas técnicas de diagnóstico e mudanças na estrutura populacional.
A VKC é classificada em três tipos de acordo com a localização dos achados clínicos.
Tipo palpebral: Formam-se papilas gigantes em forma de calçamento na conjuntiva tarsal superior. É o tipo mais frequente. Frequentemente complica com ceratite puntiforme superficial ou úlcera de córnea, e secreção ocular mucosa.
Tipo límbico: Observam-se elevações em forma de dique no limbo corneano e pontos de Horner-Trantas. Em casos leves, são facilmente negligenciados se não for utilizada coloração com fluoresceína.
Tipo misto: Combina características dos tipos palpebral e límbico.
Muitos pacientes apresentam história pessoal ou familiar de atopia. A análise de NGS (sequenciamento de próxima geração) em gêmeos monozigóticos e seu pai mostrou associação de HLA-DQB1*05:01, HLA-DRB1*01:01:01 e HLA-A*32:01:01 com VKC 2). No entanto, não foi elucidada uma correlação clara com um único locus genético causal.
QQual é a diferença entre VKC e ceratoconjuntivite atópica (AKC)?
A
A VKC surge por volta dos 10 anos de idade e é dominada por papilas gigantes em calçamento na conjuntiva tarsal superior, e na maioria dos casos melhora espontaneamente após a puberdade. Por outro lado, a AKC surge entre os 20 e 50 anos, acompanhada de dermatite atópica e curso crônico, tendendo a deixar encurtamento do fórnice conjuntival, simbléfaro e opacidade corneana. Enquanto a base diagnóstica da VKC é frequentemente a sensibilização a poeira doméstica e ácaros, a AKC é caracterizada por alta porcentagem de eosinófilos no raspado conjuntival e elevação acentuada da IgE sérica. No entanto, casos de VKC complicados com dermatite atópica tendem a ser graves, e às vezes a diferenciação entre ambos é difícil.
Papilas gigantes no tipo conjuntival palpebral da ceratoconjuntivite vernal
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
Mostra o subtipo clínico conjuntival palpebral da ceratoconjuntivite vernal, caracterizado por grandes papilas semelhantes a pedras na conjuntiva palpebral superior. Corresponde às papilas gigantes semelhantes a pedras discutidas na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
A VKC é caracterizada por queixas mais intensas de dor ocular em comparação com outras doenças conjuntivais alérgicas. Frequentemente, os pacientes queixam-se mais de dor ocular do que de prurido ou sensação de corpo estranho, e em casos graves pode ocorrer diminuição da acuidade visual7).
Prurido: É o sintoma subjetivo com maior especificidade diagnóstica nas doenças conjuntivais alérgicas. Na 3ª edição do GL, a intensidade do prurido ocular é classificada como “grave”, “moderada” e “leve”, e o prurido intenso é um importante critério diagnóstico para VKC 7).
Dor ocular: Sintoma particularmente intenso na VKC, associado a lesões da córnea.
Secreção mucosa: Na VKC, pode haver secreção mucosa amarelada e viscosa, com consistência filamentosa.
Fotofobia e lacrimejamento: Aumentam com a progressão das complicações corneanas.
Sensação de corpo estranho: Ocorre devido ao contato das papilas gigantes com a córnea.
Visão turva: Aparece quando as lesões do epitélio corneano ou placas corneanas atingem a área pupilar.
Em estados de alta atividade, ao acordar, o paciente pode ficar imobilizado devido a espasmo palpebral intenso e secreção mucosa, condição chamada de “morning misery”. Isso afeta significativamente a escola e a vida diária, podendo causar absenteísmo escolar.
Na 3ª edição do GL, a especificidade dos sintomas clínicos foi organizada, e os achados objetivos com “alta especificidade” incluem papilas gigantes, proliferação límbica e úlcera em escudo (úlcera em forma de escudo)7). Estes são achados centrais para o diagnóstico de VKC.
Achados do tipo palpebral
Papilas gigantes em pedra de calçamento: Papilas achatadas com diâmetro superior a 1 mm aglomeram-se na conjuntiva tarsal superior, apresentando aspecto de pedra de calçamento. Na 3ª edição do GL, papilas com diâmetro igual ou superior a 1 mm são definidas como papilas gigantes.
Indicadores de atividade: O grau de hiperemia, as secreções mucoides entre as papilas e a coloração com fluoresceína no ápice das papilas são indicadores de atividade.
Método de observação: A eversão da pálpebra superior é obrigatória, e a avaliação é feita com lâmpada de fenda.
Achados do tipo ocular
Manchas de Horner-Trantas: Manchas brancas observadas no limbo corneano, compostas por células epiteliais degeneradas e eosinófilos. Na 3ª edição do GL, são classificadas em leve, moderada e grave de acordo com o número em todo o limbo.
Elevação em dique: Inchaço gelatinoso do limbo corneano. As papilas limbares podem coalescer.
Pseudogerontoxon: Em casos com inflamação intensa do tipo limbar, uma opacidade semelhante ao arco senil pode persistir no estroma superficial periférico 7).
As complicações da córnea progridem gradualmente de acordo com a gravidade da doença. Na 3ª edição do GL, a gravidade dos achados corneanos aumenta na ordem: ceratite punctata superficial < ceratite punctata superficial descamativa < erosão epitelial < úlcera em escudo 7).
Distúrbio epitelial descamativo: Lesões punctatas aglomeram-se e o epitélio descolado adere.
Úlcera em escudo: Forma uma úlcera superficial oval na córnea superior. A patogênese baseia-se na lesão celular direta do epitélio corneano pela proteína básica principal e pela proteína catiônica do eosinófilo derivadas dos eosinófilos.
Placa corneana: Uma placa contendo fibrina e muco deposita-se no fundo da úlcera em escudo. Causa retardo na regeneração epitelial.
O exame histológico da córnea na fase cicatricial da VKC demonstrou hiperplasia epitelial, desaparecimento da membrana de Bowman, hialinização do estroma e neovascularização3). Imuno-histoquimicamente, ABCG2 (marcador de células-tronco do limbo) desaparece enquanto p63 permanece, sugerindo disfunção parcial das células-tronco do limbo3). Esse achado é importante para a avaliação prognóstica após transplante de córnea (DALK ou PKP).
Uma complicação rara é a queratinização da conjuntiva tarsal. O primeiro caso de queratinização conjuntival tarsal bilateral em paciente com VKC de longa duração (mais de 20 anos desde a infância) foi relatado, e foi manejado com excisão da lesão e autoenxerto conjuntival sem recidiva por 4 anos 4). No mesmo caso, a acuidade visual corrigida de 0,8 (20/25) foi alcançada com o uso de lente escleral (PROSE) 4).
QPor que ocorre a úlcera em escudo?
A
A MBP (proteína básica principal) e a ECP (proteína catiônica eosinofílica) liberadas pelos eosinófilos causam dano celular direto ao epitélio corneano. A isso se soma o atrito mecânico das papilas gigantes, formando uma úlcera superficial oval na córnea superior (úlcera em escudo). Quando fibrina e muco se depositam no fundo da úlcera, forma-se uma placa corneana que impede a regeneração epitelial. Na fase ativa, acredita-se que MBP e ECP tenham efeito antibacteriano, dificultando a infecção, mas o uso indiscriminado de esteroides na fase de remissão aumenta o risco de ceratite bacteriana, exigindo cautela.
A VKC não pode ser explicada apenas pela alergia tipo I mediada por IgE. A reação de hipersensibilidade tipo IV, liderada por células Th2 CD4-positivas, desempenha um papel importante. Em estudos com modelos animais, o envolvimento isolado da alergia tipo I não conseguiu induzir infiltração eosinofílica conjuntival, enquanto o envolvimento de células Th2 induziu forte infiltração eosinofílica conjuntival. Essa descoberta indica que as células Th2 desempenham um papel central na formação do quadro da VKC.
Células Th2: Produzem citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13, promovendo a mobilização e ativação de eosinófilos.
Eosinófilos: São consistentemente detectados em amostras de raspagem conjuntival. MBP e ECP têm citotoxicidade direta contra o epitélio corneano. Foi relatada correlação entre dano corneano, indicador de gravidade da VKC, e o número de eosinófilos no líquido lacrimal.
Mastócitos: Através da degranulação mediada por IgE, causam uma reação bifásica: fase imediata (liberação de histamina) e fase tardia (produção de leucotrienos).
Na histopatologia das papilas gigantes conjuntivais, além da infiltração eosinofílica, proliferação de fibroblastos e deposição de matriz extracelular, também se observa infiltração de numerosas células T. Ou seja, a formação de papilas gigantes envolve não apenas a reação alérgica tipo I, mas também a inflamação crônica dependente de células T.
De acordo com a 3ª edição das Diretrizes Japonesas (GL), os antígenos causadores da VKC são principalmente poeira doméstica e ácaros, além de pólen, pelos de animais e outros antígenos múltiplos aos quais os pacientes frequentemente reagem 7). Portanto, os sintomas podem persistir durante todo o ano, não apenas sazonalmente.
Idade e sexo: Mais comum em meninos de 5 a 25 anos. Ocorre frequentemente em idade escolar.
Clima: Alta prevalência em regiões quentes e secas (África Ocidental, costa do Mediterrâneo, Oriente Médio, Índia, Leste Asiático). A associação com o aumento da temperatura no verão e o fenômeno de ilha de calor urbana também é discutida.
Fator atópico: Frequentemente associado ou com histórico familiar de dermatite atópica, asma brônquica e rinite alérgica.
Fatores endócrinos: A prevalência diminui após a puberdade, sugerindo envolvimento hormonal sexual. Foi relatado aumento da prevalência de deficiência de hormônio do crescimento (GHD) em pacientes com VKC 5).
VKC e ceratoconjuntivite atópica são doenças alérgicas da córnea e também fatores de risco para ceratite infecciosa 6).
QPor que é mais comum em meninos?
A
O mecanismo exato não é conhecido, mas há a hipótese de que os hormônios sexuais promovem o recrutamento local de eosinófilos na conjuntiva. Após a puberdade, a diferença entre os sexos diminui e os sintomas melhoram, sugerindo o envolvimento de fatores endócrinos. Além disso, meninos tendem a ter maior frequência de atividades ao ar livre do que meninas, resultando em maior exposição a antígenos, o que também é um fator contribuinte.
A 3ª edição do guia utiliza três elementos: sintomas clínicos (A), predisposição alérgica tipo I (B: sistêmica + local) e reação alérgica tipo I na conjuntiva (C), para diagnosticar em três etapas 7).
Categoria de Diagnóstico
Requisitos
Diagnóstico Clínico
A apenas (presença de sintomas clínicos característicos de doença alérgica da conjuntiva)
Diagnóstico Clínico Confirmado
A + B (sintomas clínicos + IgE total positiva nas lágrimas, ou IgE específica sérica positiva, ou reação cutânea positiva)
Diagnóstico definitivo
A + B + C ou A + C (além do acima, eosinófilos positivos no raspado conjuntival)
Os critérios diagnósticos importantes para VKC de acordo com a 3ª edição do GL, Tabela 2-5, incluem: papilas gigantes, proliferação límbica, lesões corneanas (úlcera em escudo, placa corneana), dor ocular, secreção ocular e hiperemia7). O diagnóstico clínico é feito com base nos achados clínicos característicos (papilas gigantes em paralelepípedo, manchas de Horner-Trantas, úlcera em escudo) e na anamnese de prurido e dor ocular, sendo confirmado por exames laboratoriais.
Os seguintes exames são combinados de acordo com a 3ª edição do Guia de Prática Clínica para Doenças Conjuntivais Alérgicas (GL 3ª edição), conforme o tipo e a gravidade 7).
Exame de eosinófilos no raspado conjuntival: Após anestesia tópica com colírio, everter a pálpebra superior, massagear suavemente a conjuntiva palpebral com uma haste de vidro, coletar o muco da superfície conjuntival com pinça ou espátula e espalhar em lâmina de vidro. Corar com Hansel (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical) e considerar positivo se pelo menos um eosinófilo for identificado ao microscópio óptico. A taxa de positividade é alta na VKC.
Exame de IgE total no líquido lacrimal (Allerwatch® Tears IgE, Wakamoto Pharmaceutical / Minaris Medical): Kit de diagnóstico rápido por imunocromatografia, inserindo a tira-teste no saco conjuntival inferior para coleta da lágrima. O resultado pode ser lido em cerca de 10 minutos. A sensibilidade para doenças conjuntivais alérgicas é relatada como 73,6% e a especificidade como 100%, sendo necessário cuidado com falsos negativos 7). A taxa de positividade por tipo de doença é mais alta na VKC com 94,7%, seguida por AKC 80,5%, GPC 75,0%, PAC 65,4% e SAC 61,9% 7).
Exame de anticorpos IgE específicos para antígenos no soro: Selecionar antígenos com alta taxa de positividade em pacientes com doenças conjuntivais alérgicas, como ácaros, poeira doméstica, cedro japonês (sugi), capim kamogaya e capim ooawagaeri (até 13 itens cobertos pelo seguro). Métodos de medição múltipla como View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) e Mast Immunosystems V (Minaris Medical) estão disponíveis como exames de triagem cobertos pelo seguro.
Teste cutâneo: Realizar teste de puntura ou escarificação, considerado positivo se o diâmetro maior da pápula for ≥3 mm, ou se a reação for pelo menos metade da pápula do controle positivo. Realizar com cautela em pacientes com asma brônquica grave, história de anafilaxia ou doença cardiovascular grave.
Teste de provocação com colírio: Não coberto pelo seguro e não há solução padrão disponível comercialmente, portanto raramente realizado fora de propósitos de pesquisa.
A eversão da pálpebra superior é essencial: Como as papilas gigantes ocorrem frequentemente na conjuntiva palpebral superior, a observação após a eversão palpebral é a chave para o diagnóstico.
Uso de coloração com fluoresceína: As papilas altamente ativas coram-se com fluoresceína no ápice. Além disso, úlcera em escudo, ceratopatia epitelial superior, manchas de Horner-Trantas e lesões límbicas em casos leves são frequentemente descobertas apenas após a coloração. O uso de filtro azul aumenta o contraste e facilita a observação.
Papilas com diâmetro igual ou superior a 1 mm são chamadas de papilas gigantes: Constituem a base para o diagnóstico de ceratoconjuntivite vernal e conjuntivite papilar gigante (GPC).
Ceratoconjuntivite atópica (AKC): Início entre 20 e 50 anos, predominantemente na conjuntiva palpebral inferior, curso crônico com encurtamento do fórnice conjuntival e simbléfaro. Acompanhada obrigatoriamente de dermatite atópica.
Conjuntivite alérgica sazonal e perene (SAC/PAC): Sem alterações proliferativas conjuntivais. Papilas apenas leves.
Conjuntivite papilar gigante (GPC): Causada por irritação mecânica como lentes de contato, olho artificial, suturas cirúrgicas. A grande diferença da VKC é a melhora rápida após a remoção da causa.
Conjuntivite viral: Início unilateral, acompanhada de linfadenopatia pré-auricular e formação folicular. Exemplos: adenovírus, herpes simples, varicela-zóster, enterovírus.
Conjuntivite por clamídia: Caracterizada por folículos gigantes no fórnice inferior.
QQual é a precisão do teste de IgE lacrimal Allerwatch no diagnóstico de VKC?
A
De acordo com a 3ª edição das diretrizes japonesas, a taxa de positividade do teste de IgE lacrimal Allerwatch em casos de ceratoconjuntivite vernal é de 94,7%, a mais alta entre as doenças alérgicas da conjuntiva7). No geral, a sensibilidade do ACD é de 73,6% e a especificidade de 100%. Como a especificidade é alta, mas a sensibilidade é limitada, é importante interpretar resultados falso-negativos em conjunto com os achados clínicos. O teste é um kit de diagnóstico rápido simples usando cromatografia imune, e o resultado pode ser obtido em cerca de 10 minutos apenas inserindo uma tira de teste no fórnice conjuntival inferior.
O tratamento da VKC baseia-se nas Diretrizes Japonesas para Diagnóstico e Tratamento de Doenças Alérgicas da Conjuntiva, 3ª edição (2021)7). Como as células Th2 desempenham um papel central na patogênese da VKC, colírios antialérgicos que não possuem capacidade de supressão de células T não conseguem controlá-la. É necessário o uso de colírios imunossupressores ou colírios esteroides que controlem a função das células T.
Recomendações CQ da 3ª Edição das Diretrizes Japonesas
Na meta-análise da CQ7, o colírio de tacrolimo demonstrou melhora no escore de distúrbio do epitélio corneano com diferença média padronizada de -0,89 (IC 95% -1,32 a -0,46) e no escore de papilas palpebrais com diferença média padronizada de -0,83 (IC 95% -1,68 a 0,03) 7). Como não foi observado aumento da pressão intraocular, é posicionado como medicamento de primeira linha para o tratamento da ceratoconjuntivite primaveril 7).
Inibidores da liberação de mediadores: Estabilizam a membrana dos mastócitos e inibem a liberação de histamina. Exemplo: cromoglicato de sódio.
Antagonistas do receptor H1: Inibem competitivamente a ligação da histamina aos seus receptores. Exemplos: olopatadina, epinastina. São escolhidos quando há prurido intenso. Administrados como tratamento profilático pré-sazonal.
Colírios Imunossupressores
Solução de ciclosporina colírio (Papilock Mini® 0,1%): Lançado em 2006. Aplicar 3 vezes ao dia. Aprovado para ceratoconjuntivite primaveril. Um estudo pós-comercialização abrangente mostrou melhora significativa nos achados subjetivos e objetivos a partir do primeiro mês após o início do colírio, e muitos casos relataram redução ou interrupção do colírio de esteroide.
Solução de tacrolimo colírio (Talymus® 0,1%): Lançado em 2008. Aplicar 2 vezes ao dia. Aprovado apenas para ceratoconjuntivite primaveril (não aprovado para ceratoconjuntivite atópica). Seu efeito imunossupressor é mais forte que o da ciclosporina, sendo eficaz em pacientes que não respondem a esteroides 7).
Com base na terceira edição das diretrizes japonesas, a terapia escalonada é realizada combinando os seguintes medicamentos de acordo com a gravidade 7).
Colírios antialérgicos são a base, e colírios imunossupressores ou esteroides são adicionados de acordo com a gravidade e lesões da córnea7).
Colírios base: 1) Patanol® 4 vezes ao dia ou 2) Alesion® 4 vezes ao dia
Na exacerbação: adicionar 3) Talymus® (tacrolimo) 2 vezes ao dia ou 5) Flumetholon® 4 vezes ao dia
Se não melhorar: substituir 5) Flumetholon® por 3) Talymus®, ou adicionar 4) Papilock Mini® (ciclosporina) 3 vezes ao dia
Se não melhorar com 3 medicamentos: substituir 4) por 3) Talymus®
Se ainda não melhorar: substituir 5) Flumetholon® por 6) Rinderon®
Se não controlado com o acima: considerar esteroides orais ou excisão cirúrgica de papilas gigantes
Após a melhora, primeiro reduzir e interromper o colírio esteroide, depois reduzir o colírio imunossupressor. Na recaída, reiniciar o colírio imunossupressor e, se ainda não controlado, adicionar colírio esteroide.
A VKC é comum em jovens, e é importante notar que a proporção de respondedores a esteroides (glaucomaesteroide) é maior em jovens. Consultas regulares e medição da pressão intraocular são essenciais. Esteroides de alta potência (Rinderon®) proporcionam efeito rápido, mas há risco de um ciclo vicioso de parada própria ao melhorar e piorar. Especialmente após os 10 anos, quando a medicação passa dos pais para o paciente, observe a diminuição da capacidade de autogestão.
Se o esteroide for continuado indiscriminadamente durante a remissão, o risco de ceratite bacteriana aumenta, ao contrário da fase ativa onde o efeito antibacteriano por MBP e ECP é mantido. Em pacientes com dermatite atópica, também esteja atento ao portador ou infecção por MRSA e indução de herpes simples.
Úlcera em escudo/placa corneana: Raspar o fundo da úlcera ou placa com bisturi de golfe ou espátula. O princípio é realizar após a remissão da VKC. Se realizado na fase ativa, o defeito epitelial pode se prolongar e o risco de infecção aumenta.
Ceratectomia fototerapêutica com laser excimer (PTK): É escolhida quando a opacidade corneana persiste após a remoção da placa. Frequentemente, a opacidade pode ser removida sem deixar resíduos.
Transplante de membrana amniótica: Realizado para cobrir defeitos epiteliais persistentes. A membrana amniótica possui propriedades anti-inflamatórias e de promoção da cicatrização, sendo eficaz como cobertura para úlcera em escudo e defeitos epiteliais corneanos persistentes. Após a cirurgia, o controle da doença de base com colírios imunossupressores é necessário.
Se não for possível controlar com colírios imunossupressores e esteroides, considere o seguinte:
Esteroides orais: O uso de esteroides orais em crianças apresenta problemas de distúrbios de crescimento, portanto, devem ser prescritos pelo menor período possível. Se for necessária prescrição de longo prazo, a colaboração com o pediatra é essencial.
Injeção local de esteroide (subtarsal): Prestar atenção especial à pressão intraocular elevada.
Excisão cirúrgica de papilas gigantes: Realizada para remover a massa inflamatória, a excisão completa não é necessária. Tem efeito rápido, mas a continuação dos colírios imunossupressores e esteroides após a cirurgia é obrigatória. Com o avanço dos colírios imunossupressores, a frequência de necessidade de tratamento cirúrgico diminuiu drasticamente.
A 3ª edição do GL recomenda a seguinte prevenção e autocuidado 7):
Remoção de ácaros domésticos: Mantenha a casa sempre limpa e controle a temperatura e umidade. Lave a roupa de cama pelo menos uma vez por semana e aspire regularmente.
Medidas antialérgicas para pólen: Use óculos de proteção ou óculos escuros ao sair, lave o rosto ao voltar para casa.
Compressa fria: Resfriar a pele palpebral com bolsa de gelo.
Colírio de lágrimas artificiais: Para diluir antígenos.
Orientação para não coçar os olhos: Evitar estímulos mecânicos também reduz o risco de desenvolvimento de ceratocone.
Tratamento inicial: Se a estação de agravamento dos sintomas for conhecida, iniciar colírios antialérgicos antes da estação é eficaz.
QComo diferenciar o uso de ciclosporina e tacrolimo?
A
O tacrolimo (Talimus®) tem efeito imunossupressor mais forte que a ciclosporina (Papilock Mini®), e a terceira edição das diretrizes japonesas recomenda fortemente o uso de colírio de tacrolimo (evidência A) 7). O tacrolimo é escolhido para casos graves, casos não responsivos à ciclosporina ou respondedores a esteroides. A ciclosporina é mais eficaz para VKC tipo ocular, enquanto o tacrolimo é mais eficaz para casos com dermatite atópica. Colírios antialérgicos, ciclosporina, tacrolimo e colírios de esteroides são selecionados gradualmente de acordo com a gravidade 7). A terapia proativa com tacrolimo (continuação em baixa frequência após remissão) é eficaz na prevenção de recaídas.
A fisiopatologia da VKC envolve uma reação imune complexa que envolve tanto a alergia tipo I (imediata) quanto a hipersensibilidade tipo IV (tardia).
Na alergia tipo I, antígenos que entram na lágrima causam degranulação de mastócitos via IgE. Na fase imediata, a histamina é liberada causando congestão e prurido, e na fase tardia, mediadores recém-sintetizados como leucotrienos amplificam a inflamação.
Na hipersensibilidade tipo IV, células Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13, promovendo recrutamento e ativação de eosinófilos. Eosinófilos ativados liberam proteínas citotóxicas como MBP e ECP, causando dano direto ao epitélio corneano. Experimentos animais mostram que a alergia tipo I sozinha não induz infiltração eosinofílica conjuntival, e a participação de células Th2 induz forte infiltração eosinofílica conjuntival. Essas descobertas apoiam o papel central das células Th2 na VKC.
Nos últimos anos, a via JAK/STAT tem sido notada por desempenhar um papel importante na transdução de sinal de citocinas Th2. JAK1 medeia a transdução de sinal de IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 e TSLP (linfopoietina estromal tímica), tornando-se uma via central na inflamação alérgica 1). Portanto, inibidores de JAK estão sendo considerados como uma nova opção terapêutica para VKC refratária.
Na histopatologia das papilas conjuntivais gigantes, observa-se infiltração eosinofílica, proliferação de fibroblastos, deposição de matriz extracelular, além de infiltração de numerosas células T. A patologia básica da papila é uma reação de angiogênese, acompanhada de espessamento do epitélio conjuntival e proliferação de células inflamatórias subepiteliais, fazendo com que o tecido fibroso se projete como uma papila. Há um vaso sanguíneo no centro, e ao redor dele infiltração celular composta principalmente por linfócitos e plasmócitos. Por ocorrer sobre o tarso duro, é frequente na conjuntiva palpebral superior.
No exame histológico de botões corneanos na fase cicatricial da VKC, foram confirmados hiperplasia epitelial, desaparecimento da camada de Bowman, hialinização do estroma e neovascularização3). Na imuno-histoquímica, o ABCG2 (marcador de células-tronco límbicas) desapareceu, enquanto o p63 (marcador de células basais) foi mantido 3). Esse resultado sugere que o dano às células-tronco límbicas causado pela VKC não é uma insuficiência completa, mas sim uma disfunção parcial, sendo um achado importante para a avaliação prognóstica após transplante de córnea (DALK ou PKP) 3).
Em uma mulher de 18 anos com VKC grave e dermatite atópica, o início do uso oral de upadacitinibe, um inibidor seletivo de JAK1, resultou em achatamento acentuado das papilas gigantes após 2 meses 1). O caso era refratário com IgE sérica muito elevada (8973 UI/mL), mas apresentou boa evolução com uso combinado de colírio de tacrolimo 1).
O JAK1 medeia a transdução de sinal das citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) e TSLP 1). A inibição de JAK1 pelo upadacitinibe pode suprimir essas citocinas de forma abrangente, potencialmente oferecendo uma nova opção terapêutica para casos graves resistentes a colírios imunossupressores convencionais 1).
Em uma família de gêmeos idênticos e seu pai com VKC, foi realizada análise de HLA por sequenciamento de nova geração (NGS), e os resultados mostraram associação de HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 e HLA-A*32:01:01 com VKC 2). Este é o primeiro relato de análise de HLA baseada em NGS na VKC 2).
Em um estudo que examinou tecido corneano na fase cicatricial da VKC por imuno-histoquímica, em 3 casos (4 olhos submetidos a DALK ou transplante penetrante de córnea) foram confirmados hiperplasia epitelial, desaparecimento da camada de Bowman, hialinização do estroma e neovascularização3). A partir dos achados de ABCG2 negativo e p63 positivo, concluiu-se haver disfunção parcial das células-tronco límbicas 3).
Complicação Rara: Ceratinização da Conjuntiva Tarsal
Foi relatada ceratinização da conjuntiva tarsal bilateral em um paciente com VKC de longa duração (mais de 20 anos desde o início na infância) 4). Este é o primeiro relato de caso de ceratinização da conjuntiva tarsal na VKC 4). Foi manejada com excisão da lesão e autoenxerto conjuntival, sem recidiva por 4 anos 4). A acuidade visual corrigida de 0,8 (20/25) foi alcançada com uso de lente escleral (PROSE) 4).
Associação com Deficiência de Hormônio do Crescimento
Foi relatado um aumento na prevalência de deficiência de hormônio do crescimento (GHD) em pacientes com VKC 5). Em um caso de VKC em um menino de 11 anos, foi confirmada a presença de GHD, e uma melhora acentuada foi obtida após 6 semanas de mudança para colírios de tacrolimo e fluorometolona 5). A terapia com GH também foi relatada como redutora de marcadores inflamatórios como PCR e IL-6, chamando a atenção para o envolvimento da GHD na patogênese da VKC 5).
Foram relatados casos eficazes de omalizumabe, um anticorpo monoclonal anti-IgE. Além disso, ensaios clínicos com dupilumabe, um anticorpo contra o receptor alfa de IL-4, estão em andamento para ceratoconjuntivite atópica, e sua aplicação na VKC é esperada. Esses agentes biológicos podem se tornar uma nova opção para casos refratários que não respondem adequadamente aos colírios imunossupressores convencionais. No entanto, embora o dupilumabe seja amplamente usado na dermatite atópica na dermatologia, sabe-se que tem efeitos colaterais na superfície ocular, como conjuntivite e blefarite, com alta incidência, exigindo uma ponderação cuidadosa entre benefícios e riscos ao aplicá-lo na VKC.
A 3ª edição das diretrizes japonesas 7) menciona desafios futuros como o acúmulo de evidências sobre o uso prolongado de colírios imunossupressores, especialmente dados de segurança de longo prazo (>10 anos) para colírios de tacrolimo, o estabelecimento de um protocolo de combinação ideal com colírios de esteroides, o acompanhamento de casos de início na infância até a idade adulta e ensaios clínicos randomizados sobre o momento do tratamento inicial. Além disso, é importante realizar inquéritos epidemiológicos nacionais contínuos para acompanhar as mudanças temporais na prevalência de VKC desde o último levantamento. Devido ao aquecimento global e ao aumento da dispersão de pólen de cedro, a prevalência e a gravidade da VKC podem mudar no futuro, exigindo atualização contínua dos dados epidemiológicos.
QOs inibidores de JAK serão usados no tratamento da VKC no futuro?
A
Há relatos de caso de eficácia do upadacitinibe (um inibidor seletivo de JAK1) em VKC refratária 1). Como o JAK1 medeia de forma abrangente a transdução de sinal de citocinas Th2, teoricamente possui um mecanismo de ação alinhado à patogênese da VKC. No entanto, atualmente não há aprovação de indicação para VKC, permanecendo no estágio de relatos de caso. Ensaios clínicos para verificar segurança e eficácia são esperados no futuro. Na diretriz atual (3ª edição), o colírio de tacrolimo (Talymus®) continua sendo o tratamento de primeira linha 7).
Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
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