A doença do enxerto contra hospedeiro ocular (oGVHD) é a manifestação ocular da doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) que ocorre após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHSCT). A GVHD é uma reação inflamatória sistêmica excessiva na qual os linfócitos T do doador atacam os tecidos normais do hospedeiro, afetando órgãos como pele, fígado, trato gastrointestinal, pulmões e olhos.
A oGVHD ocorre em 40-60% dos pacientes submetidos a HSCT 1). Em uma metanálise de 17 estudos com 4.501 pacientes, a prevalência total de oGVHD foi de 37,8%, com prevalência de 46,7% pelos critérios recomendados do NIH e 33,7% pelos critérios do ICCGVHD 4). Em pacientes com GVHD crônica, os sintomas oculares aparecem em 40-90%. Cerca de 50% apresentam olho seco aos 6 meses pós-transplante, e a maioria progride rapidamente para achados de olho seco grave. A oGVHD aguda ocorre em cerca de 7,2% dos pacientes com allo-HSCT 7).
A GVHD era tradicionalmente classificada como aguda (dentro de 100 dias após o transplante) e crônica (após 100 dias). Atualmente, a classificação é baseada em lesões teciduais específicas, não no tempo de início. A GVHD aguda afeta pele, mucosa oral, mucosa gastrointestinal, pulmões e fígado. Na GVHD crônica, além desses órgãos, os olhos, sistema musculoesquelético, sistema linfo-hematopoiético e genitais são mais frequentemente afetados.
Na oGVHD aguda, a invasão é centrada na córnea e conjuntiva, com características de conjuntivite pseudomembranosa e eritema macular 1). Na oGVHD crônica, ocorre olho seco grave devido à fibrose das glândulas lacrimais e meibomianas, alterações cicatriciais na conjuntiva e úlcera de córnea, resultando em comprometimento mais amplo e persistente. A oGVHD crônica é acompanhada de fibrose tecidual de longo prazo e tem pior prognóstico 1).
A ceratoconjuntivite seca (KCS) é encontrada em 69–77% dos casos de oGVHD e é o achado mais característico 1). Ocorre infiltração de células T ao redor dos ductos da glândula lacrimal, causando inflamação e fibrose que destroem as unidades secretoras glandulares 1).
oGVHD Agudo
Conjuntivite pseudomembranosa: Formação de pseudomembrana na conjuntiva palpebral 5)
Conjuntivite hemorrágica: Hiperemia conjuntival com exsudato serossanguinolento 5)
Descamação do epitélio corneano: Observada em casos graves 5)
Edema palpebral: Acompanhado de aumento de secreção 7)
oGVHD Crônico
Disfunção das glândulas de Meibômio (DGM): Prevalência atinge 47,8–68,4% 5). Acompanhada de espessamento e queratinização da margem palpebral.
Ceratite pontilhada superficial (CPS) e ceratite filamentar: Em casos avançados pode levar a úlcera e perfuração corneana 5)
Hiperemia conjuntival e formação de pseudomembrana: Observadas na fase aguda.
Cicatriz conjuntival e simbléfaro: Fibrose subconjuntival observada em cerca de 50% dos casos 6)
Achados Lacrimais e Anexos
Diminuição da secreção lacrimal: Avaliada pelo teste de Schirmer. Devido à fibrose da glândula lacrimal.
Aumento da osmolaridade lacrimal: Fator agravante da inflamação da superfície ocular.
Fibrose do ponto lacrimal: Obstrução da via de drenagem lacrimal.
Telangiectasias palpebrais: Achado que reflete inflamação crônica.
Redução da densidade de células caliciformes conjuntivais: Acompanhada de metaplasia escamosa conjuntival. Ocorre afinamento da camada de mucina6).
O dano às células epiteliais da glândula de Meibômio por células T e a hiperqueratose do epitélio ductal são as principais causas da DGM obstrutiva6). Embora o olho seco por deficiência aquosa devido ao dano da glândula lacrimal seja predominante, o olho seco evaporativo por DGM também ocorre, resultando em um quadro de olho seco misto5). A quimioterapia e radioterapia prévias podem destruir as células progenitoras normais em repouso da glândula de Meibômio e prejudicar a capacidade de reposição celular após a secreção holócrina8).
Devido ao uso de altas doses de imunossupressores, há predisposição a infecções, e úlceras de córnea podem evoluir para perfuração. A KCS pode persistir por vários anos mesmo após o desaparecimento de outros sintomas sistêmicos da DECHc.
O olho seco devido à DECH resulta da destruição imunológica da glândula lacrimal, e os sintomas e o tratamento são semelhantes aos da síndrome de Sjögren. No entanto, o mecanismo de desenvolvimento é diferente. A síndrome de Sjögren é causada por infiltração linfocítica crônica autoimune das glândulas lacrimais e salivares. Na oDECH, as células T alorreativas do doador atacam a glândula lacrimal, o que é essencialmente diferente.
A causa fundamental da oDECH é o ataque das células T do doador aos tecidos do hospedeiro após o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas. O dano ao timo devido ao condicionamento ou DECH aguda causa ruptura da tolerância imunológica central, levando à proliferação anormal de células T autorreativas (principalmente CD4+ Th2) e células B, e à formação de autoanticorpos.
A metanálise identificou os seguintes fatores de risco com odds ratio4):
| Fator de Risco | OR (IC 95%) |
|---|---|
| Idade avançada | 1,10 (1,00-1,20) |
| Doadora feminina | 1,48 (1,20-1,83) |
| Doador aparentado (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Células-tronco de sangue periférico (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Histórico de DECH aguda | 1,74 (1,29-2,35) |
| DECH crônica | 3,04 (1,82-5,08) |
| DECH cutânea | 5,55 (2,41-12,79) |
| DECH oral | 13,83 (5,09-37,56) |
As razões de chances da DECH oral e cutânea são particularmente altas, e em pacientes com DECH nesses órgãos, a avaliação oftalmológica deve ser iniciada precocemente4). A DECH cutânea aguda de grau II ou superior é um importante fator de risco para o desenvolvimento de DECH conjuntival aguda7).
Todos os casos têm histórico de transplante alogênico de medula óssea. Além do exame oftalmológico completo, são realizadas as seguintes avaliações:
Vários critérios foram propostos para o diagnóstico de oGVHD. A avaliação da superfície ocular pré-transplante (basal) é importante para determinar com precisão o início de novos casos após o transplante 5).
| Critério | Componentes Principais | Características |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Mais utilizado. Na revisão de 2014, o valor de Schirmer foi excluído da gravidade |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hiperemia | Combinação de indicadores objetivos |
| TFOS DEWS II expandido | OSDI ≥13 + TBUT/osmolaridade/coloração | Inclui tipo evaporativo pela incorporação do TBUT |
O critério ICCGVHD atribui um escore de gravidade de 0 a 3 para quatro parâmetros: OSDI, teste de Schirmer, coloração da córnea com fluoresceína e hiperemia conjuntival, e determina o diagnóstico de oGVHD com base no escore total e na presença de cGVHD sistêmico.
| Escore | OSDI | Teste de Schirmer (mm) | Coloração da córnea |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Nenhuma |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Leve |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Moderado |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Grave |
Pontuação total 0–4: nenhum, 5–8: leve a moderado, 9–11: grave2). Na presença de GVHD sistêmico, pontuação ≥6 é diagnosticada como oGVHD definitivo5).
De acordo com os critérios do NIH, é necessário Schirmer test ≤5 mm/5 min ou Schirmer ≤10 mm/5 min por outra causa, além da confirmação de KCS por exame de lâmpada de fenda5). Apenas sintomas oculares não são suficientes para o diagnóstico definitivo de cGVHD; é necessária evidência de outros órgãos.
A análise do perfil de citocinas no fluido lacrimal é o biomarcador mais estudado para oGVHD 2). De acordo com uma revisão sistemática de 19 estudos, ICAM-1, IL-6 e IL-8 no fluido lacrimal estão elevados em pacientes com oGVHD em comparação com pacientes com olho seco, podendo ser um sinal de gravidade da doença 2). A expressão de Mucous membrane pemphigoid-9 também está aumentada em pacientes com oGVHD 2). O perfil lipídico do fluido lacrimal (fosfatidilcolina, esfingomielina, lactosilceramida) também mostra forte correlação com o escore ocular NIH e TBUT 2).
Um modelo preditivo combinando IL-8/CXCL8 e IP-10/CXCL10 atinge sensibilidade de 86,4% e especificidade de 95,2% 6). Concentrações de fractalkina, IL-1Ra e IL-6 no fluido lacrimal pré-transplante podem ser marcadores preditivos para o desenvolvimento de oGVHD 6). A análise proteômica do fluido lacrimal identificou 79 proteínas diferencialmente expressas no oGVHD, com as proteínas histonas sendo as mais reguladas positivamente 6).
Na revisão sistemática de Bohlen et al., uma ampla gama de biomarcadores, incluindo citocinas lacrimais, proteoma, lipídios, leucócitos e microbiota da superfície ocular, foi examinada, e concluiu-se que o perfil de citocinas é o mais promissor 2).
O escore composto do ICOCG é o padrão. Quatro itens (OSDI para sintomas subjetivos, teste de Schirmer sem anestesia, coloração com fluoresceína da córnea, hiperemia conjuntival) são pontuados de 0 a 3 cada, e a pontuação total (máximo 11) determina a gravidade. 0-4: nenhum, 5-8: leve a moderado, 9-11: grave 2). Este escore foi validado em um estudo de 2017.
As diretrizes de consenso do NIH estabelecem quatro objetivos de tratamento: (1) lubrificação, (2) supressão da evaporação lacrimal, (3) controle da drenagem lacrimal, (4) redução da inflamação da superfície ocular 6).
Iniciar colírio de ciclosporina 0,5% um mês antes do transplante de medula óssea é recomendado para prevenção de oGVHD, mas não foi verificado em ensaios randomizados de grande escala.
Se não houver melhora com o tratamento conservador, considere o seguinte.
As células-tronco mesenquimais (MSC) possuem efeitos imunossupressores e capacidade de regeneração tecidual, e estão sendo pesquisadas como uma nova terapia para oGVHD 1)3). As MSC produzem fatores imunorreguladores como IL-10, TGF-β, IDO e PGE2, e suprimem a ativação de células T e células NK 3). A diferenciação em células epiteliais da córnea e a regeneração da glândula lacrimal e da glândula de Meibom também foram demonstradas experimentalmente 1)3). Os exossomos derivados de MSC (MSC-Exo) são seguros como terapia livre de células, e espera-se sua aplicação como colírio 1)3). No entanto, a aplicação clínica requer mais ensaios clínicos em larga escala.
O mecanismo central do distúrbio de secreção lacrimal no oGVHD é a destruição imunológica da glândula lacrimal. Células T CD4+ e CD8+ do doador infiltram a região periductal da glândula lacrimal, causando inflamação e fibrose 1)6). Fibroblastos com alta expressão de HSP47 são ativados, sintetizando colágeno em excesso, levando à fibrose da glândula lacrimal 6). Cerca de 50% dos fibroblastos da glândula lacrimal são derivados do doador e, juntamente com células T e fibroblastos do receptor, contribuem para a patogênese da GVHD 5). A transição epitélio-mesenquimal (EMT) também é um mecanismo importante da fibrose da glândula lacrimal 9).
Lesão da Glândula Lacrimal e da Glândula de Meibom
Infiltração de células T periductal: A região periductal da glândula lacrimal é o principal local de ataque 1).
Destruição da unidade secretora ductal: A fibrose progride e a capacidade de secreção lacrimal é perdida.
Obstrução da glândula de Meibom: A lesão das células epiteliais da MG mediada por células T e a hiperqueratose do epitélio ductal são as principais causas da MGD obstrutiva 6).
Estresse oxidativo: O acúmulo de inclusões semelhantes à lipofuscina causa dano oxidativo às células acinares da glândula lacrimal, reduzindo a produção de lágrimas 6).
Lesão da Córnea e Conjuntiva
Lesão do epitélio corneano: Progride gradualmente de ceratite punctata para ceratite filamentar, defeito epitelial persistente, úlcera de córnea e perfuração 6).
Redução da densidade de células endoteliais da córnea: Já é menor do que em indivíduos saudáveis antes do HSCT, e diminui ainda mais com o início do oGVHD. O aumento da expressão de NK1R está envolvido 6).
Neuropatia corneana: A ativação anormal do eixo complemento C3/células T CD4+ leva à úlcera neurotrófica 6).
Fibrose conjuntival: NETs (armadilhas extracelulares de neutrófilos) liberadas por neutrófilos promovem a proliferação e diferenciação de fibroblastos conjuntivais 6).
Os linfócitos T alorreativos derivados do doador desempenham um papel extremamente importante na patofisiologia da DECH. A lesão tímica causada pelo condicionamento ou DECH aguda leva à ruptura da tolerância imunológica central, causando proliferação anormal de células T autorreativas (principalmente CD4+ Th2) e células B, e formação de autoanticorpos. A DECH ocular envolve tanto imunidade celular quanto humoral.
A ativação da cascata de citocinas desempenha um papel importante. Prevenir a ativação e proliferação de células T é o foco do tratamento e prevenção da DECH, e ciclosporina, tacrolimo e anticorpos monoclonais são usados 1).
As CTMs produzem os seguintes fatores imunomoduladores e suprimem cada célula imune envolvida na patofisiologia da DECH ocular 3).
As CTMs expressam moléculas indutoras de apoptose como PDL-1, PDL-2 e FasL, e induzem apoptose dependente de caspase-3 em células T ativadas e células NK 3).
Ye e colaboradores revisaram o efeito terapêutico das MSC e dos exossomos derivados de MSC (MSC-Exo) na oGVHD 1). As MSC têm capacidade de diferenciação em células epiteliais da córnea e melhoram a lesão corneana através da secreção de proteínas anti-inflamatórias como TSG-6 1). MSC humanas injetadas subconjuntivalmente protegem a córnea da invasão de células T na oGVHD e mostraram efeito no olho contralateral 1). A injeção de MSC melhorou o valor de Schirmer em 54,55% 6).
Harrell e colaboradores mostraram que as MSC produzem fatores imunomoduladores como IL-10, TGF-β, IDO, NO e PGE2, e alteram o fenótipo e a função de todas as células imunes envolvidas na patogênese da oGVHD 3).
Os MSC-Exo, devido à sua membrana lipídica e tamanho nanométrico, podem atravessar as barreiras biológicas intraoculares e entregar carga diretamente às células epiteliais corneanas danificadas e leucócitos infiltrantes 3). Em um ensaio clínico prospectivo, MSC-Exo foram administrados em 28 olhos com olho seco refratário associado a oGVHD, e foram observados redução no escore de fluoresceína, prolongamento do TBUT, aumento da secreção lacrimal e redução no escore OSDI 6). Os exossomos derivados de MSC de líquido amniótico (AF-MSC-Exo) são ricos em NGF e BDNF, que podem contribuir para a regeneração da retina através de fatores neurotróficos 3). Como terapia livre de células, apresenta boa segurança e o risco de efeitos colaterais com uso prolongado é menor do que o transplante de MSC 3).
A combinação de células T reguladoras (Tregs) e BETi foi relatada para aumentar a quantidade de Tregs e melhorar significativamente o escore clínico de GVHD 6).
No entanto, a aplicação clínica dos MSC-Exo requer mais ensaios clínicos em larga escala, e o estabelecimento da dose ideal, frequência de administração e segurança a longo prazo ainda é um desafio 1).
Bohlen e colaboradores realizaram uma revisão sistemática de 19 estudos publicados entre 2018 e 2023 e avaliaram de forma abrangente os biomarcadores moleculares da oGVHD 2). Foram examinadas citocinas lacrimais, proteoma, perfil lipídico, leucócitos e microbiota, e a perfilagem de citocinas foi o biomarcador mais estudado 2).
O aumento de ICAM-1, IL-6 e IL-8 pode refletir a gravidade da doença, e a diminuição de EGF e IL-7 pode ser um biomarcador útil para diferenciar oGVHD de olho seco 2).
O perfil lipídico lacrimal (fosfatidilcolina, esfingomielina, lactosilceramida) também mostra forte correlação com parâmetros clínicos e é um candidato promissor a biomarcador 2). A redução da diversidade do microbioma da superfície ocular também é observada após o TCTH e está associada ao desenvolvimento de oGVHD 2).
