La enfermedad de injerto contra huésped ocular (oGVHD: ocular graft-versus-host disease) es una manifestación ocular de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que ocurre después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHSCT). La GVHD es una reacción inflamatoria sistémica excesiva en la que los linfocitos T del donante atacan los tejidos normales del huésped, afectando órganos como la piel, el hígado, el tracto gastrointestinal, los pulmones y los ojos.
La oGVHD se presenta en el 40-60% de los pacientes con HSCT 1). En un metanálisis de 17 estudios y 4,501 casos, la prevalencia total de oGVHD fue del 37,8%, siendo del 46,7% según los criterios recomendados por los NIH y del 33,7% según los criterios de la ICCGVHD 4). Una revisión informa que del 60 al 90% de los pacientes con GVHD crónica presentan síntomas oculares 5). Entre los 6 y 24 meses posteriores al trasplante, más del 50% presenta ojo seco, que puede volverse grave 9). La oGVHD aguda se presenta en aproximadamente el 7,2% de los pacientes con allo-HSCT 7).
Tradicionalmente, la GVHD se clasificaba como aguda si ocurría dentro de los 100 días posteriores al trasplante y crónica si ocurría después. Actualmente, la clasificación se basa en las lesiones tisulares específicas, no en el momento de aparición. Los principales órganos diana de la GVHD aguda son la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado. En la GVHD crónica, pueden aparecer lesiones características en órganos más diversos como la cavidad oral, los ojos, los pulmones, la fascia y los genitales 12).
En la oGVHD aguda, la afectación se centra en la córnea y la conjuntiva, siendo características la conjuntivitis pseudomembranosa y las erupciones maculopapulares periorbitarias 1). En la oGVHD crónica, se produce un daño más extenso y persistente, como ojo seco grave por fibrosis de la glándula lagrimal y las glándulas de Meibomio, cambios cicatriciales conjuntivales y úlceras corneales. La oGVHD crónica se asocia con fibrosis tisular a largo plazo y tiene un peor pronóstico 1).
La queratoconjuntivitis seca (KCS) se observa en el 69-77% de los casos de oGVHD y es el hallazgo más característico 1). Se produce infiltración de linfocitos T alrededor de los conductos lagrimales, y la inflamación y la fibrosis destruyen la unidad secretora ductal 1).
oGVHD agudo
Conjuntivitis pseudomembranosa: formación de pseudomembranas en la conjuntiva palpebral5)
Conjuntivitis hemorrágica: hiperemia conjuntival con exudado serosanguinolento5)
Desprendimiento del epitelio corneal: observado en casos graves5)
Hinchazón palpebral: acompañada de aumento de secreciones7)
oGVHD crónico
Disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD): la prevalencia alcanza el 47.8-68.4%5). Se acompaña de engrosamiento y queratinización del borde palpebral.
Queratopatía punteada superficial (SPK) y queratitis filamentosa: en casos avanzados puede llevar a úlcera o perforación corneal5)
Hiperemia conjuntival y formación de pseudomembranas: observadas en la fase aguda.
Cicatrización conjuntival y simbléfaron: fibrosis subconjuntival presente en aproximadamente el 50%6)
Hallazgos lagrimales y de anexos
Disminución de la secreción lagrimal: evaluada mediante la prueba de Schirmer. Debido a la cicatrización de la glándula lagrimal.
Aumento de la osmolaridad lagrimal: factor que empeora la inflamación de la superficie ocular.
Fibrosis del punto lagrimal: obstrucción de la vía de drenaje lagrimal.
Telangiectasias palpebrales: hallazgo que refleja inflamación crónica.
Disminución de la densidad de células caliciformes conjuntivales: acompañada de metaplasia escamosa conjuntival. Se produce adelgazamiento de la capa de mucina6).
El daño a las células epiteliales de las glándulas de Meibomio por parte de los linfocitos T y la hiperqueratosis del epitelio ductal son las causas principales de la DGM obstructiva6). Predomina el ojo seco por deficiencia lagrimal debido al daño de la glándula lagrimal, pero también se complica con ojo seco evaporativo por DGM, por lo que presenta un aspecto de ojo seco mixto5). La quimioterapia y radioterapia previas pueden destruir las células progenitoras normales en fase de reposo de las glándulas de Meibomio, afectando la capacidad de reposición celular tras la secreción holocrina8).
Debido al uso de grandes cantidades de inmunosupresores, es fácil que se produzcan infecciones, pudiendo desarrollarse úlceras corneales que pueden llegar a la perforación. Incluso después de que otros síntomas sistémicos de la EICHc hayan desaparecido, la KCS puede persistir durante varios años.
El ojo seco por EICH se debe a la destrucción inmunológica de la glándula lagrimal, y sus síntomas y tratamiento son similares a los del síndrome de Sjögren. Sin embargo, el mecanismo de aparición es diferente. El síndrome de Sjögren es causado por una infiltración linfocítica crónica autoinmune de las glándulas lagrimales y salivales. La EICH ocular difiere esencialmente en que los linfocitos T alorreactivos derivados del donante atacan la glándula lagrimal.
La causa fundamental de la EICH ocular es el ataque de los linfocitos T derivados del donante a los tejidos del huésped tras un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. El daño tímico causado por el acondicionamiento o la EICH aguda provoca una ruptura de la tolerancia inmunológica central, lo que lleva a una proliferación anormal de linfocitos T autorreactivos (principalmente CD4+ Th2) y linfocitos B, así como a la formación de autoanticuerpos.
Mediante un metaanálisis se han identificado los siguientes factores de riesgo y odds ratios4).
| Factor de riesgo | OR (IC 95%) |
|---|---|
| Edad avanzada | 1.10 (1.00-1.20) |
| Donante femenino | 1.48 (1.20-1.83) |
| Donante emparentado (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| Células madre de sangre periférica (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| Antecedente de EICH aguda | 1.74 (1.29-2.35) |
| EICH crónica | 3.04 (1.82-5.08) |
| EICH cutánea | 5.55 (2.41-12.79) |
| EICH oral | 13.83 (5.09-37.56) |
Las odds ratios de EICH oral y EICH cutánea son particularmente altas; en pacientes con EICH de estos órganos, se debe iniciar tempranamente la evaluación oftalmológica4). La EICH aguda cutánea de grado II o superior es un factor de riesgo importante para el desarrollo de EICH conjuntival aguda7).
Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Además de un examen oftalmológico completo, se deben realizar las siguientes evaluaciones.
Se han propuesto múltiples criterios para el diagnóstico de oGVHD. La evaluación de la superficie ocular previa al trasplante (basal) es importante para determinar con precisión la nueva aparición después del trasplante5).
| Criterio | Componentes principales | Características |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Más utilizado. En la revisión de 2014, el valor de Schirmer se excluyó de la gravedad |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hiperemia | Combinación de indicadores objetivos |
| TFOS DEWS II extendido | OSDI ≥13 + TBUT/osmolaridad/tinción | Incluye también el tipo evaporativo mediante la incorporación de TBUT |
El criterio ICCGVHD asigna una puntuación de gravedad de 0 a 3 a 4 parámetros: OSDI, prueba de Schirmer, tinción con fluoresceína corneal e hiperemia conjuntival, y determina el diagnóstico de oGVHD a partir de la puntuación total y la presencia o ausencia de cGVHD sistémico.
| Puntuación | OSDI | Prueba de Schirmer (mm) | Tinción corneal |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Ninguna |
| 1 | 13-22 | 11-15 | Leve |
| 2 | 23-32 | 6-10 | Moderada |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Grave |
Puntuación total 0-4: ninguna, 5-8: leve a moderada, 9-11: se considera grave2). Si la GVHD sistémica es positiva, una puntuación ≥6 se diagnostica como oGVHD definitiva5).
Según los criterios del NIH, la prueba de Schirmer ≤5 mm/5 min o, por otras causas, Schirmer ≤10 mm/5 min, además de la confirmación de KCS mediante examen con lámpara de hendidura5). Solo los síntomas oculares no son suficientes para el diagnóstico definitivo de cGVHD; se requiere evidencia de otros órganos.
La elaboración de perfiles de citocinas en la lágrima es el biomarcador más estudiado para oGVHD2). Según una revisión sistemática de 19 estudios, ICAM-1, IL-6 e IL-8 en lágrima son más altos en pacientes con oGVHD que en pacientes con ojo seco, y pueden ser señales de gravedad de la enfermedad2). La expresión de metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) también está elevada en pacientes con oGVHD2). El perfil lipídico lagrimal (fosfatidilcolina, esfingomielina, lactosilceramida) también muestra una fuerte correlación con la puntuación ocular del NIH y el TBUT2).
Un modelo predictivo basado en la combinación de IL-8/CXCL8 e IP-10/CXCL10 alcanza una sensibilidad del 86,4% y una especificidad del 95,2%6). Las concentraciones lagrimales de fractalkina, IL-1Ra e IL-6 antes del trasplante pueden ser marcadores predictivos del desarrollo de oGVHD6). El análisis proteómico lagrimal identificó 79 proteínas expresadas diferencialmente en oGVHD, siendo las histonas las más sobreexpresadas6).
En la revisión sistemática de Bohlen et al., se examinaron diversos biomarcadores como citocinas lagrimales, proteómica, lípidos, leucocitos y microbiota de la superficie ocular, concluyendo que la elaboración de perfiles de citocinas es la más prometedora2).
La puntuación compuesta de ICOCG es el estándar. Se asignan puntuaciones de 0 a 3 a cuatro ítems: OSDI (puntuación de síntomas subjetivos), prueba de Schirmer sin anestesia, tinción corneal con fluoresceína e hiperemia conjuntival, y la puntuación total (máximo 11 puntos) determina la gravedad. 0-4 puntos = ausente, 5-8 puntos = leve a moderado, 9-11 puntos = grave2). Esta puntuación fue validada en un estudio de 2017.
Las guías de consenso del NIH establecen cuatro objetivos terapéuticos: (1) lubricación, (2) supresión de la evaporación lagrimal, (3) control del drenaje lagrimal y (4) reducción de la inflamación de la superficie ocular6).
En un estudio prospectivo aleatorizado controlado, los pacientes que iniciaron ciclosporina tópica 4 veces al día un mes antes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y continuaron después del trasplante, y que tenían disminución de la secreción lagrimal y acortamiento del tiempo de ruptura de la película lagrimal antes del trasplante, mostraron mejores valores postoperatorios que el grupo control11). Fue un estudio pequeño con 58 casos completados, y no establece una profilaxis uniforme para todos los pacientes.
Si no mejora con el tratamiento conservador, considerar lo siguiente:
Las células madre mesenquimales (MSC) tienen propiedades inmunosupresoras y capacidad de regeneración tisular, y se están investigando como un nuevo tratamiento para oGVHD1)3). Las MSC producen factores inmunomoduladores como IL-10, TGF-β, IDO y PGE2, e inhiben la activación de células T y NK3). También se ha demostrado experimentalmente su diferenciación en células epiteliales corneales y la regeneración de la glándula lagrimal y las glándulas de Meibomio1)3). Los exosomas derivados de MSC (MSC-Exo) se están estudiando para su aplicación en gotas oftálmicas como terapia libre de células1)3). Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos a gran escala para su aplicación clínica.
El mecanismo central de la alteración de la secreción lagrimal en oGVHD es la destrucción inmunológica de la glándula lagrimal. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ derivados del donante infiltran la región periductal de la glándula lagrimal, desencadenando inflamación y fibrosis1)6). Los fibroblastos que expresan altos niveles de HSP47 se activan y sintetizan colágeno en exceso, lo que lleva a la fibrosis de la glándula lagrimal6). Aproximadamente el 50% de los fibroblastos de la glándula lagrimal son de origen donante y contribuyen a la patología de GVHD junto con los linfocitos T y los fibroblastos del receptor5). La transición epitelio-mesenquimal (EMT) también es un mecanismo importante de la fibrosis de la glándula lagrimal9).
Daño a la glándula lagrimal y las glándulas de Meibomio
Infiltración de linfocitos T periductal: la región periductal de la glándula lagrimal es el sitio principal de ataque1).
Destrucción de la unidad secretora ductal: la fibrosis progresa y se pierde la capacidad de secreción lagrimal.
Obstrucción de las glándulas de Meibomio: el daño de las células epiteliales de la glándula de Meibomio mediado por células T y la hiperqueratosis del epitelio ductal son las principales causas de la MGD obstructiva6).
Estrés oxidativo: la acumulación de inclusiones similares a lipofuscina causa daño oxidativo a las células acinares de la glándula lagrimal, reduciendo la producción de lágrimas6).
Daño corneal y conjuntival
Daño del epitelio corneal: progresa gradualmente desde queratitis punteada hasta queratitis filamentosa, defecto epitelial persistente, úlcera corneal y perforación6).
Disminución de la densidad de células endoteliales corneales: ya es más baja que en individuos sanos antes del HSCT, y disminuye aún más con el desarrollo de oGVHD. La expresión aumentada de NK1R está involucrada6).
Neuropatía corneal: la activación anormal del eje complemento C3/células T CD4+ conduce a úlcera neurotrófica6).
Fibrosis conjuntival: las NETs (trampas extracelulares de neutrófilos) liberadas por los neutrófilos promueven la proliferación y diferenciación de fibroblastos conjuntivales6).
En la patogénesis de la GVHD, los linfocitos T alorreactivos derivados del donante juegan un papel crucial. El daño tímico ocurrido durante el acondicionamiento o la GVHD aguda conduce a la ruptura de la tolerancia inmunológica central, provocando la proliferación anormal de células T autorreactivas (principalmente CD4+ Th2) y células B, así como la formación de autoanticuerpos. Tanto la inmunidad celular como la humoral están involucradas en la oGVHD.
La activación de la cascada de citocinas juega un papel importante. Prevenir la activación y proliferación de células T es el enfoque del tratamiento y la prevención de la GVHD, para lo cual se utilizan ciclosporina, tacrolimus y anticuerpos monoclonales1).
Las MSC producen los siguientes factores inmunomoduladores, suprimiendo varias células inmunitarias involucradas en la patogénesis de la oGVHD3).
Las MSC expresan moléculas inductoras de apoptosis como PDL-1, PDL-2 y FasL, e inducen apoptosis dependiente de caspasa-3 en células T activadas y células NK3).
Ye y cols. revisaron el efecto terapéutico de las MSC y los exosomas derivados de MSC (MSC-Exo) sobre la oGVHD1). Las MSC tienen capacidad de diferenciación a células epiteliales corneales y mejoran el daño corneal mediante la secreción de proteínas antiinflamatorias como TSG-61). Las MSC humanas inyectadas por vía subconjuntival protegen la córnea de la invasión de células T en la oGVHD y también mostraron efecto en el ojo contralateral1). La infusión de MSC mejoró el valor de Schirmer en un 54,55%6).
Harrell y colaboradores demostraron que las MSC producen factores inmunomoduladores como IL-10, TGF-β, IDO, NO y PGE2, y alteran el fenotipo y la función de todas las células inmunitarias involucradas en la patogenia de la oGVHD3).
Los MSC-Exo pueden atravesar las barreras biológicas intraoculares gracias a su membrana lipídica y tamaño nanométrico, y administrar directamente la carga a las células epiteliales corneales dañadas y a los leucocitos infiltrados 3). En un ensayo clínico prospectivo, se administraron MSC-Exo en 28 ojos con ojo seco asociado a oGVHD refractario, observándose una reducción en la puntuación de fluoresceína, un aumento del TBUT, un incremento en la secreción lagrimal y una disminución en la puntuación OSDI 6). Los MSC-Exo derivados de líquido amniótico (AF-MSC-Exo) son ricos en NGF y BDNF, y pueden contribuir a la regeneración de la retina mediante factores neurotróficos 3). Aunque existe la posibilidad de evitar la diferenciación no deseada asociada al trasplante de MSC, la seguridad a largo plazo no se ha establecido mediante ensayos clínicos comparativos 3).
En modelos preclínicos de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, se ha reportado que la combinación de células T reguladoras (Tregs) e inhibidores de BET aumenta la cantidad de Tregs y mejora la puntuación de EICH sistémica6). El efecto terapéutico sobre la EICH ocular no está establecido.
Sin embargo, la aplicación clínica de MSC-Exo requiere ensayos clínicos a gran escala adicionales, y el establecimiento de la dosis óptima, la frecuencia de administración y la seguridad a largo plazo son desafíos1).
Bohlen et al. realizaron una revisión sistemática de 19 estudios publicados entre 2018 y 2023, evaluando de manera integral los biomarcadores moleculares de oGVHD 2). Se examinaron citocinas, proteoma, perfil lipídico, leucocitos y microbiota en la película lagrimal, siendo el perfil de citocinas el biomarcador más estudiado 2).
El aumento de ICAM-1, IL-6 e IL-8 puede reflejar la gravedad de la enfermedad, mientras que la disminución de EGF e IL-7 podría ser un biomarcador útil para diferenciar entre oGVHD y ojo seco2).
El perfil lipídico de la lágrima (fosfatidilcolina, esfingomielina, lactosilceramida) también muestra una fuerte correlación con parámetros clínicos y es un candidato prometedor como biomarcador2). También se ha observado una disminución de la diversidad del microbioma de la superficie ocular después del HSCT, lo que sugiere una asociación con el desarrollo de oGVHD2).
