La enfermedad de injerto contra huésped ocular (oGVHD) es una manifestación ocular de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que ocurre después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHSCT). La GVHD es una reacción inflamatoria sistémica excesiva en la que los linfocitos T del donante atacan los tejidos normales del huésped, afectando órganos como la piel, el hígado, el tracto gastrointestinal, los pulmones y los ojos.
La oGVHD se desarrolla en el 40–60% de los pacientes con HSCT 1). Un metaanálisis de 17 estudios con 4,501 pacientes reportó una prevalencia global de oGVHD del 37.8%, siendo del 46.7% según los criterios recomendados por los NIH y del 33.7% según los criterios ICCGVHD 4). En pacientes con GVHD crónica, el 40–90% presenta síntomas oculares. A los 6 meses del trasplante, aproximadamente el 50% presenta ojo seco, y muchos casos progresan rápidamente a hallazgos de ojo seco grave. La oGVHD aguda ocurre en aproximadamente el 7.2% de los pacientes con allo-HSCT 7).
La GVHD se clasificaba tradicionalmente como aguda si ocurría dentro de los 100 días posteriores al trasplante y crónica si era después de los 100 días. Actualmente, la clasificación se basa en la afectación tisular específica y no en el momento de inicio. La GVHD aguda afecta la piel, la mucosa oral, la mucosa gastrointestinal, los pulmones y el hígado. La GVHD crónica, además de estos, afecta con mayor frecuencia los ojos, el sistema musculoesquelético, el sistema linfopoyético y los genitales.
La oGVHD aguda afecta principalmente la córnea y la conjuntiva, siendo características la conjuntivitis pseudomembranosa y el eritema macular 1). La oGVHD crónica presenta daño más extenso y persistente, incluyendo ojo seco grave debido a fibrosis de las glándulas lagrimales y de Meibomio, cambios cicatriciales conjuntivales y úlceras corneales. La oGVHD crónica se asocia con fibrosis tisular a largo plazo y tiene un peor pronóstico 1).
La queratoconjuntivitis seca (KCS) se observa en el 69–77% de los casos de oGVHD y es el hallazgo más característico 1). La infiltración de células T alrededor de los conductos de la glándula lagrimal provoca inflamación y reacciones fibróticas que destruyen las unidades secretoras glandulares 1).
oGVHD agudo
Conjuntivitis pseudomembranosa: Formación de pseudomembrana en la conjuntiva palpebral 5)
Conjuntivitis hemorrágica: Hiperemia conjuntival con exudado serosanguinolento 5)
Desprendimiento del epitelio corneal: Observado en casos graves 5)
Hinchazón palpebral: Acompañada de aumento de secreciones 7)
oGVHD crónico
Disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD): La prevalencia alcanza el 47.8–68.4% 5). Acompañada de engrosamiento y queratinización del borde palpebral.
Queratopatía punteada superficial (SPK) y queratitis filamentosa: En casos avanzados, puede llevar a úlcera y perforación corneal 5)
Hiperemia conjuntival y formación de pseudomembrana: Observado en la fase aguda.
Cicatrización conjuntival y simbléfaron: Fibrosis subconjuntival observada en aproximadamente el 50% de los casos 6)
Hallazgos lagrimales y de anexos
Disminución de la secreción lagrimal: Evaluada mediante la prueba de Schirmer. Debido a la cicatrización de la glándula lagrimal.
Aumento de la osmolaridad lagrimal: Factor que empeora la inflamación de la superficie ocular.
Fibrosis del punto lagrimal: Obstrucción de la vía de drenaje lagrimal.
Telangiectasia palpebral: Un hallazgo que refleja inflamación crónica.
Disminución de la densidad de células caliciformes conjuntivales: Acompañada de metaplasia escamosa conjuntival. Se produce adelgazamiento de la capa de mucina6).
El daño mediado por células T a las células epiteliales de las glándulas de Meibomio y la hiperqueratinización del epitelio ductal son las causas principales de la DGM obstructiva6). Predomina el ojo seco por deficiencia acuosa debido a la disfunción de la glándula lagrimal, pero también coexiste el ojo seco evaporativo por DGM, presentándose como ojo seco mixto5). La quimioterapia y radioterapia de preacondicionamiento pueden destruir las células progenitoras quiescentes normales de la glándula de Meibomio, afectando la capacidad de reposición celular después de la secreción holocrina8).
Debido al uso de grandes cantidades de fármacos inmunosupresores, es más probable que ocurran infecciones, y pueden desarrollarse úlceras corneales que lleven a la perforación. La KCS puede persistir durante varios años incluso después de que otros síntomas sistémicos de la EICHc hayan desaparecido.
El ojo seco debido a la EICH resulta de la destrucción inmunológica de la glándula lagrimal, y sus síntomas y tratamiento son similares a los del síndrome de Sjögren. Sin embargo, la patogenia difiere. El síndrome de Sjögren es causado por una infiltración linfocítica crónica autoinmune de las glándulas lagrimales y salivales. La EICH ocular es fundamentalmente diferente en que los linfocitos T alorreactivos derivados del donante atacan la glándula lagrimal.
La causa fundamental de la EICH ocular es el ataque de los tejidos del huésped por los linfocitos T derivados del donante después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. El daño tímico debido al acondicionamiento o a la EICH aguda provoca una ruptura de la tolerancia inmunológica central, resultando en una proliferación anormal de linfocitos T autorreactivos (principalmente CD4+ Th2) y linfocitos B, y formación de autoanticuerpos.
El metanálisis ha identificado los siguientes factores de riesgo y odds ratios4).
| Factor de Riesgo | OR (IC 95%) |
|---|---|
| Edad avanzada | 1.10 (1.00-1.20) |
| Donante femenino | 1.48 (1.20-1.83) |
| Donante emparentado (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| Células madre de sangre periférica (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| Antecedentes de EICH aguda | 1.74 (1.29-2.35) |
| EICH crónica | 3.04 (1.82-5.08) |
| EICH cutánea | 5.55 (2.41-12.79) |
| EICH oral | 13.83 (5.09-37.56) |
Las odds ratios para la EICH oral y la EICH cutánea son particularmente altas, y se debe iniciar una evaluación oftalmológica temprana en pacientes con estas EICH de órgano 4). La EICH aguda cutánea de grado II o superior es un factor de riesgo importante para el desarrollo de EICH aguda conjuntival 7).
Todos los casos tienen antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea. Además de un examen oftalmológico completo, se realizan las siguientes evaluaciones.
Se han propuesto varios criterios para el diagnóstico de oGVHD. La evaluación de la superficie ocular pretrasplante (basal) es importante para determinar con precisión la nueva aparición después del trasplante 5).
| Criterio | Componentes Principales | Características |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Más utilizado. La revisión de 2014 excluyó los valores de Schirmer de la gradación de gravedad. |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hiperemia conjuntival | Combinación de indicadores objetivos |
| TFOS DEWS II ampliado | OSDI ≥13 + TBUT/osmolaridad/tinción | Incluye ojo seco evaporativo al incorporar TBUT |
Los criterios ICCGVHD asignan puntuaciones de gravedad de 0 a 3 a cuatro parámetros: OSDI, prueba de Schirmer, tinción con fluoresceína corneal e hiperemia conjuntival. La puntuación total y la presencia o ausencia de cGVHD sistémico determinan el diagnóstico de oGVHD.
| Puntuación | OSDI | Prueba de Schirmer (mm) | Tinción corneal |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Ninguna |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Leve |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Moderado |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Grave |
Puntuación total 0–4: ninguna, 5–8: leve a moderada, 9–11: grave2). Si la GVHD sistémica es positiva, una puntuación de 6 o más se diagnostica como oGVHD definitiva5).
Según los criterios del NIH, prueba de Schirmer ≤5 mm/5 min o Schirmer ≤10 mm/5 min por otras causas, más confirmación de KCS mediante examen con lámpara de hendidura5). Los síntomas oculares por sí solos no son suficientes para el diagnóstico definitivo de cGVHD; se requiere evidencia de otros órganos.
El perfil de citoquinas en lágrimas es el biomarcador más estudiado para oGVHD2). Según una revisión sistemática de 19 estudios, los niveles lagrimales de ICAM-1, IL-6 e IL-8 son más altos en pacientes con oGVHD que en pacientes con ojo seco y pueden ser señales de gravedad de la enfermedad2). La expresión de penfigoide de mucosas-9 también está elevada en pacientes con oGVHD2). Los perfiles lipídicos lagrimales (fosfatidilcolina, esfingomielina, lactosilceramida) también muestran una fuerte correlación con la puntuación ocular del NIH y el TBUT2).
Un modelo predictivo que combina IL-8/CXCL8 e IP-10/CXCL10 alcanza una sensibilidad del 86.4% y una especificidad del 95.2%6). Las concentraciones lagrimales pretrasplante de fractalkina, IL-1Ra e IL-6 pueden ser marcadores predictivos del desarrollo de oGVHD6). El análisis proteómico lagrimal ha identificado 79 proteínas expresadas diferencialmente en oGVHD, siendo las histonas las más sobreexpresadas6).
En una revisión sistemática de Bohlen et al., se examinaron diversos biomarcadores como citoquinas lagrimales, proteoma, lípidos, leucocitos y microbiota de la superficie ocular, y se concluyó que el perfil de citoquinas es el más prometedor2).
La puntuación compuesta del ICOCG es el estándar. Cada uno de los cuatro ítems—OSDI (puntuación de síntomas subjetivos), prueba de Schirmer sin anestesia, tinción con fluoresceína corneal e hiperemia conjuntival—se puntúa de 0 a 3, y la puntuación total (máximo 11) determina la gravedad: 0–4 ninguno, 5–8 leve a moderado, 9–11 grave2). Esta puntuación fue validada en un estudio de 2017.
Las guías de consenso del NIH establecen cuatro objetivos de tratamiento: (1) lubricación, (2) supresión de la evaporación lagrimal, (3) control del drenaje lagrimal y (4) reducción de la inflamación de la superficie ocular6).
Se recomienda iniciar gotas de ciclosporina al 0.5% un mes antes del trasplante de médula ósea para la prevención de oGVHD, pero esto no se ha verificado en ensayos controlados aleatorizados a gran escala.
Si el tratamiento conservador no mejora, considere lo siguiente:
Las células madre mesenquimales (MSC) tienen propiedades inmunosupresoras y de regeneración tisular, y se están investigando como un nuevo tratamiento para la oGVHD1)3). Las MSC producen factores inmunomoduladores como IL-10, TGF-β, IDO y PGE2, y suprimen la activación de células T y NK3). También se ha demostrado experimentalmente la diferenciación en células epiteliales corneales y la regeneración de las glándulas lagrimales y meibomianas1)3). Los exosomas derivados de MSC (MSC-Exo) son seguros como terapia libre de células y se espera su aplicación en gotas oftálmicas1)3). Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos a gran escala para su aplicación clínica.
El mecanismo central de la alteración de la secreción lagrimal en la oGVHD es la destrucción inmunológica de la glándula lagrimal. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ derivados del donante infiltran el área periductal de la glándula lagrimal, desencadenando inflamación y fibrosis1)6). Los fibroblastos que expresan altos niveles de HSP47 se activan y sintetizan colágeno en exceso, lo que provoca fibrosis de la glándula lagrimal6). Aproximadamente el 50% de los fibroblastos de la glándula lagrimal son derivados del donante y contribuyen a la patología de la EICH junto con los linfocitos T y los fibroblastos derivados del receptor5). La transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) también es un mecanismo importante de la fibrosis de la glándula lagrimal9).
Daño de las glándulas lagrimal y meibomiana
Infiltración de linfocitos T periductales: El área periductal de la glándula lagrimal es el sitio principal de ataque1).
Destrucción de las unidades secretoras glandulares: La fibrosis progresa y se pierde la capacidad de secreción lagrimal.
Obstrucción de la glándula meibomiana: El daño a las células epiteliales de la MG mediado por linfocitos T y la hiperqueratinización del epitelio ductal son las principales causas de la DGM obstructiva6).
Estrés oxidativo: La acumulación de inclusiones similares a lipofuscina causa daño oxidativo a las células acinares lagrimales, reduciendo la producción de lágrimas6).
Daño de la córnea y la conjuntiva
Daño epitelial corneal: Progresa gradualmente desde queratitis punteada hasta queratitis filamentosa, defectos epiteliales persistentes, úlceras corneales y perforación6).
Disminución de la densidad de células endoteliales corneales: Ya es más baja que en individuos sanos antes del HSCT y disminuye aún más con el inicio de la oGVHD. El aumento de la expresión de NK1R está involucrado6).
Neuropatía corneal: La activación del eje anormal del complemento C3/células T CD4+ conduce a úlceras neurotróficas6).
Fibrosis conjuntival: Las NETs (trampas extracelulares de neutrófilos) liberadas por los neutrófilos promueven la proliferación y diferenciación de los fibroblastos conjuntivales6).
Los linfocitos T alorreactivos derivados del donante desempeñan un papel crucial en la patogenia de la EICH. El daño tímico causado por los regímenes de acondicionamiento y la EICH aguda conduce a la ruptura de la tolerancia inmunitaria central, lo que resulta en una proliferación anormal de células T autorreactivas (principalmente CD4+ Th2) y células B, así como en la formación de autoanticuerpos. Tanto la inmunidad celular como la humoral están involucradas en la oEICH.
La activación de la cascada de citocinas juega un papel importante. Prevenir la activación y proliferación de las células T es el foco del tratamiento y la prevención de la EICH, y se utilizan ciclosporina, tacrolimus y anticuerpos monoclonales 1).
Las MSC producen los siguientes factores inmunomoduladores y suprimen varias células inmunitarias involucradas en la patogenia de la oEICH 3).
Las MSC expresan moléculas inductoras de apoptosis como PDL-1, PDL-2 y FasL, e inducen apoptosis dependiente de caspasa-3 de células T activadas y células NK 3).
Ye y cols. revisaron los efectos terapéuticos de las MSC y los exosomas derivados de MSC (MSC-Exo) sobre oGVHD 1). Las MSC tienen la capacidad de diferenciarse en células epiteliales corneales y mejoran el daño corneal mediante la secreción de proteínas antiinflamatorias como TSG-6 1). Las MSC humanas inyectadas por vía subconjuntival protegen la córnea de la invasión de células T en oGVHD y también muestran efectos en el ojo contralateral 1). La inyección de MSC mejoró los valores de Schirmer en el 54.55% de los casos 6).
Harrell y cols. demostraron que las MSC producen factores inmunomoduladores como IL-10, TGF-β, IDO, NO y PGE2, alterando el fenotipo y la función de todas las células inmunitarias involucradas en la patogenia de oGVHD 3).
Los MSC-Exo, debido a su membrana lipídica y tamaño nanométrico, pueden penetrar las barreras biológicas intraoculares y administrar carga directamente a las células epiteliales corneales dañadas y leucocitos infiltrantes 3). En un ensayo clínico prospectivo, se administraron MSC-Exo a 28 ojos con ojo seco refractario relacionado con oGVHD, observándose una disminución en la puntuación de fluoresceína, prolongación del TBUT, aumento de la secreción lagrimal y reducción de la puntuación OSDI 6). Los MSC-Exo derivados de líquido amniótico (AF-MSC-Exo) son ricos en NGF y BDNF, lo que puede contribuir a la regeneración de la retina a través de factores neurotróficos 3). Como terapia libre de células, tiene una excelente seguridad y un menor riesgo de efectos secundarios por uso prolongado en comparación con el trasplante de MSC 3).
Se ha informado que la combinación de células T reguladoras (Tregs) y BETi aumenta la cantidad de Tregs y mejora significativamente las puntuaciones clínicas de GVHD 6).
Sin embargo, la aplicación clínica de MSC-Exo requiere más ensayos clínicos a gran escala, y el establecimiento de la dosis óptima, la frecuencia de administración y la seguridad a largo plazo siguen siendo desafíos 1).
Bohlen y cols. revisaron sistemáticamente 19 estudios publicados entre 2018 y 2023, evaluando de manera integral los biomarcadores moleculares para oGVHD 2). Se examinaron citocinas lagrimales, proteoma, perfil lipídico, leucocitos y microbiota, siendo el perfil de citocinas el biomarcador más estudiado 2).
Las elevaciones de ICAM-1, IL-6 e IL-8 pueden reflejar la gravedad de la enfermedad, mientras que las disminuciones de EGF e IL-7 podrían ser biomarcadores útiles para diferenciar la oGVHD del ojo seco 2).
Los perfiles lipídicos de la lágrima (fosfatidilcolina, esfingomielina, lactosilceramida) también muestran una fuerte correlación con los parámetros clínicos y son candidatos prometedores como biomarcadores 2). También se ha observado una disminución en la diversidad de la microbiota de la superficie ocular después del HSCT, lo que sugiere una asociación con el desarrollo de oGVHD 2).
