La maladie du greffon contre l’hôte oculaire (oGVHD : ocular graft-versus-host disease) est une manifestation oculaire de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) survenant après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHSCT). La GVHD est une réaction inflammatoire systémique excessive dans laquelle les lymphocytes T du donneur attaquent les tissus normaux du receveur, affectant des organes tels que la peau, le foie, le tube digestif, les poumons et les yeux.
L’oGVHD survient chez 40 à 60 % des patients ayant reçu une HSCT 1). Une méta-analyse portant sur 17 études et 4 501 cas a rapporté une prévalence totale de l’oGVHD de 37,8 %, avec une prévalence de 46,7 % selon les critères recommandés par le NIH et de 33,7 % selon les critères de l’ICCGVHD 4). Une revue rapporte que 60 à 90 % des patients atteints de GVHD chronique présentent des symptômes oculaires 5). Environ 6 à 24 mois après la greffe, plus de 50 % des patients développent une sécheresse oculaire, qui peut devenir sévère 9). L’oGVHD aiguë survient chez environ 7,2 % des patients ayant reçu une allo-HSCT 7).
La GVHD était classiquement divisée en aiguë (dans les 100 jours suivant la greffe) et chronique (après 100 jours). Actuellement, la classification repose non pas sur le moment d’apparition, mais sur des lésions tissulaires spécifiques. Les principaux organes cibles de la GVHD aiguë sont la peau, le tube digestif et le foie. La GVHD chronique peut provoquer des lésions spécifiques dans des organes plus variés, tels que la cavité buccale, les yeux, les poumons, le fascia et les organes génitaux 12).
Dans l’oGVHD aiguë, l’atteinte est principalement cornéenne et conjonctivale, avec une conjonctivite pseudomembraneuse et une éruption maculopapuleuse périoculaire caractéristiques 1). L’oGVHD chronique se manifeste par une sécheresse oculaire sévère due à une fibrose des glandes lacrymales et de Meibomius, des modifications conjonctivales cicatricielles, des ulcères cornéens, etc., entraînant des lésions plus étendues et persistantes. L’oGVHD chronique s’accompagne d’une fibrose tissulaire à long terme et a un pronostic plus défavorable 1).
La kératoconjonctivite sèche (KCS) est observée dans 69 à 77 % des cas d’oGVHD et constitue le signe le plus caractéristique 1). Une infiltration de lymphocytes T se produit autour des canaux des glandes lacrymales, et la réaction inflammatoire et fibrotique détruit les unités sécrétoires des canaux glandulaires 1).
oGVHD aigu
Conjonctivite pseudomembraneuse : formation de pseudomembranes sur la conjonctive palpébrale5)
Conjonctivite hémorragique : hyperémie conjonctivale avec exsudat séro-sanguinolent5)
Desquamation épithéliale cornéenne : observée dans les cas graves5)
Œdème palpébral : accompagné d’une augmentation des sécrétions7)
oGVHD chronique
Dysfonction des glandes de Meibomius (DGM) : la prévalence atteint 47,8 à 68,4 %5). Associée à un épaississement et une kératinisation du bord palpébral.
Kératopathie ponctuée superficielle (KPS) et kératite filamenteuse : dans les cas évolués, peut conduire à un ulcère ou une perforation cornéenne5)
Hyperémie conjonctivale et formation de pseudomembranes : observées en phase aiguë.
Cicatrisation conjonctivale et symblépharon : fibrose sous-conjonctivale observée dans environ 50 % des cas6)
Larmes et annexes
Diminution de la sécrétion lacrymale : évaluée par le test de Schirmer. Due à la cicatrisation de la glande lacrymale.
Augmentation de l’osmolarité lacrymale : facteur aggravant l’inflammation de la surface oculaire.
Fibrose du point lacrymal : obstruction de la voie d’excrétion lacrymale.
Télangiectasies palpébrales : signe reflétant une inflammation chronique.
Diminution de la densité des cellules caliciformes conjonctivales : accompagnée d’une métaplasie squameuse conjonctivale. Un amincissement de la couche de mucine se produit6).
La lésion des cellules épithéliales des glandes de Meibomius par les lymphocytes T et l’hyperkératose de l’épithélium canalaire sont les principales causes de la MGD obstructive6). La sécheresse oculaire de type déficitaire en larmes due à une atteinte des glandes lacrymales est prédominante, mais une sécheresse oculaire de type évaporative due à une MGD est également associée, présentant ainsi un aspect de sécheresse oculaire mixte5). La chimiothérapie et la radiothérapie préalables peuvent détruire les cellules progénitrices normales en phase de repos des glandes de Meibomius, altérant ainsi la capacité de renouvellement cellulaire après la sécrétion holocrine8).
En raison de l’utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs, les infections sont fréquentes, pouvant entraîner des ulcères cornéens et évoluer vers une perforation. Même après la disparition des autres symptômes systémiques de la cGVHD, la KCS peut persister pendant plusieurs années.
La sécheresse oculaire due à la GVHD résulte d’une destruction immunologique des glandes lacrymales et présente des symptômes et un traitement similaires à ceux du syndrome de Sjögren. Cependant, le mécanisme pathogénique est différent. Le syndrome de Sjögren est causé par une infiltration lymphocytaire chronique auto-immune des glandes lacrymales et salivaires. L’oGVHD diffère fondamentalement par l’attaque des glandes lacrymales par les lymphocytes T alloréactifs du donneur.
La cause fondamentale de l’oGVHD est l’attaque des tissus de l’hôte par les lymphocytes T dérivés du donneur lors de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Les lésions thymiques dues au conditionnement ou à la GVHD aiguë entraînent une rupture de la tolérance immunitaire centrale, provoquant une prolifération anormale des lymphocytes T autoréactifs (principalement CD4+ Th2) et des lymphocytes B, ainsi que la formation d’auto-anticorps.
Une méta-analyse a identifié les facteurs de risque suivants avec leurs odds ratios4).
| Facteur de risque | OR (IC 95 %) |
|---|---|
| Âge avancé | 1,10 (1,00-1,20) |
| Donneuse de sexe féminin | 1,48 (1,20-1,83) |
| Donneur apparenté (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Cellules souches du sang périphérique (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Antécédent de GVHD aiguë | 1,74 (1,29-2,35) |
| GVHD chronique | 3,04 (1,82-5,08) |
| GVHD cutanée | 5,55 (2,41-12,79) |
| GVHD buccale | 13,83 (5,09-37,56) |
Les odds ratios de la GVHD buccale et de la GVHD cutanée sont particulièrement élevés ; chez les patients présentant une GVHD de ces organes, une évaluation ophtalmologique précoce doit être initiée4). La GVHD aiguë cutanée de grade II ou plus est un facteur de risque important de GVHD conjonctivale aiguë7).
Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. En plus d’un examen ophtalmologique complet, les évaluations suivantes sont réalisées.
Plusieurs critères ont été proposés pour le diagnostic de l’oGVHD. L’évaluation de la surface oculaire avant la greffe (baseline) est importante pour déterminer avec précision une nouvelle apparition après la greffe5).
| Critère | Principaux composants | Caractéristiques |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5 mm + KCS | Le plus utilisé. La révision de 2014 a exclu la valeur de Schirmer de la sévérité |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hyperhémie | Combinaison d’indicateurs objectifs |
| TFOS DEWS II étendu | OSDI ≥13 + TBUT/osmolarité/coloration | Inclut également le type évaporatif grâce à l’intégration du TBUT |
Les critères ICCGVHD attribuent un score de sévérité de 0 à 3 à quatre paramètres : OSDI, test de Schirmer, coloration à la fluorescéine cornéenne et hyperhémie conjonctivale. Le diagnostic d’oGVHD est déterminé par le score total et la présence ou l’absence de cGVHD systémique.
| Score | OSDI | Test de Schirmer (mm) | Coloration cornéenne |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Aucune |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Léger |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Modéré |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Sévère |
Score total 0–4 : absent, 5–8 : léger à modéré, 9–11 : sévère2). En cas de GVHD systémique positive, un score ≥6 permet de diagnostiquer une oGVHD définie5).
Selon les critères NIH, un test de Schirmer ≤5 mm/5 min ou, en l’absence d’autre cause, ≤10 mm/5 min, associé à une confirmation de KCS à l’examen à la lampe à fente5). Les symptômes oculaires seuls ne suffisent pas pour un diagnostic certain de cGVHD ; une confirmation par d’autres organes est nécessaire.
Le profilage des cytokines dans les larmes est le biomarqueur le plus étudié pour l’oGVHD2). Selon une revue systématique portant sur 19 études, les taux lacrymaux d’ICAM-1, d’IL-6 et d’IL-8 sont plus élevés chez les patients atteints d’oGVHD que chez ceux souffrant de sécheresse oculaire, et pourraient servir de signaux de sévérité de la maladie2). L’expression de la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP-9) est également augmentée chez les patients atteints d’oGVHD2). Le profil lipidique lacrymal (phosphatidylcholine, sphingomyéline, lactosylcéramide) montre également une forte corrélation avec le score oculaire NIH et le TBUT2).
Un modèle prédictif combinant IL-8/CXCL8 et IP-10/CXCL10 atteint une sensibilité de 86,4 % et une spécificité de 95,2 %6). Les concentrations lacrymales de fractalkine, d’IL-1Ra et d’IL-6 avant la transplantation pourraient être des marqueurs prédictifs du développement de l’oGVHD6). L’analyse protéomique lacrymale a identifié 79 protéines exprimées de manière différentielle dans l’oGVHD, les histones étant les plus fortement régulées à la hausse6).
Dans leur revue systématique, Bohlen et al. ont examiné divers biomarqueurs, notamment les cytokines lacrymales, le protéome, les lipides, les leucocytes et le microbiote de la surface oculaire, et ont conclu que le profilage des cytokines était le plus prometteur2).
Le score composite de l’ICOCG est la référence. Quatre items (OSDI (score subjectif), test de Schirmer sans anesthésie, coloration à la fluorescéine cornéenne, hyperhémie conjonctivale) sont chacun notés de 0 à 3, et le score total (maximum 11) détermine la sévérité : 0-4 = absent, 5-8 = léger à modéré, 9-11 = sévère2). Ce score a été validé par une étude de validation en 2017.
Les directives consensuelles du NIH fixent quatre objectifs thérapeutiques : (1) lubrification, (2) inhibition de l’évaporation lacrymale, (3) contrôle du drainage lacrymal, (4) réduction de l’inflammation de la surface oculaire6).
Dans une étude comparative prospective randomisée, un groupe de patients ayant commencé des gouttes de cyclosporine 4 fois par jour un mois avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques et poursuivi après la greffe a montré de meilleurs résultats postopératoires que le groupe témoin chez les patients présentant une diminution de la sécrétion lacrymale et un temps de rupture du film lacrymal raccourci avant la greffe11). Il s’agit d’une petite étude de 58 cas ayant terminé l’étude, et non d’un résultat établissant une prophylaxie systématique pour tous les patients.
En l’absence d’amélioration avec le traitement conservateur, envisager les options suivantes.
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) possèdent des propriétés immunosuppressives et de régénération tissulaire, et font l’objet de recherches en tant que nouveau traitement de l’oGVHD1)3). Les CSM produisent des facteurs de régulation immunitaire tels que l’IL-10, le TGF-β, l’IDO et la PGE2, et inhibent l’activation des lymphocytes T et des cellules NK3). Leur différenciation en cellules épithéliales cornéennes et la régénération des glandes lacrymales et des glandes de Meibomius ont également été démontrées expérimentalement1)3). Les exosomes dérivés de CSM (CSM-Exo) sont étudiés pour une application en collyre en tant que thérapie acellulaire1)3). Cependant, des essais cliniques à plus grande échelle sont nécessaires pour une application clinique.
Le mécanisme central des troubles de la sécrétion lacrymale dans l’oGVHD est la destruction immunologique des glandes lacrymales. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ dérivés du donneur infiltrent la région péricanalaire des glandes lacrymales, déclenchant une inflammation et une fibrose1)6). Les fibroblastes exprimant fortement HSP47 sont activés et synthétisent un excès de collagène, entraînant une fibrose des glandes lacrymales6). Environ 50 % des fibroblastes des glandes lacrymales sont d’origine donneuse et contribuent, avec les lymphocytes T et les fibroblastes du receveur, à la pathologie de la GVHD5). La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est également un mécanisme important de la fibrose des glandes lacrymales9).
Lésions des glandes lacrymales et des glandes de Meibomius
Infiltration lymphocytaire T péricanalaire : la région péricanalaire des glandes lacrymales est le principal site d’attaque1).
Destruction de l’unité de sécrétion canalaire : la fibrose progresse et la capacité de sécrétion lacrymale est perdue.
Obstruction des glandes de Meibomius : l’atteinte des cellules épithéliales des glandes de Meibomius médiée par les lymphocytes T et l’hyperkératose de l’épithélium canalaire sont les principales causes de la MGD obstructive6).
Stress oxydatif : l’accumulation d’inclusions de type lipofuscine endommage les cellules acineuses des glandes lacrymales par stress oxydatif, réduisant la production de larmes6).
Atteintes cornéennes et conjonctivales
Atteinte épithéliale cornéenne : elle progresse par étapes, de la kératite ponctuée à la kératite filamenteuse, aux défects épithéliaux persistants, aux ulcères cornéens et à la perforation6).
Diminution de la densité des cellules endothéliales cornéennes : déjà plus faible que chez les sujets sains avant la HSCT, elle diminue encore après l’apparition de l’oGVHD. L’augmentation de l’expression de NK1R est impliquée6).
Neuropathie cornéenne : l’activation anormale de l’axe complément C3/CD4+ T cellules conduit à des ulcères neurotrophiques6).
Fibrose conjonctivale : les NETs (pièges extracellulaires des neutrophiles) libérés par les neutrophiles favorisent la prolifération et la différenciation des fibroblastes conjonctivaux6).
Les lymphocytes T alloréactifs d’origine donneuse jouent un rôle crucial dans la pathogénie de la GVHD. Les lésions thymiques survenant lors du conditionnement ou de la GVHD aiguë entraînent une rupture de la tolérance immunitaire centrale, provoquant une prolifération anormale des lymphocytes T autoréactifs (principalement CD4+ Th2) et des lymphocytes B, ainsi que la formation d’auto-anticorps. L’oGVHD implique à la fois l’immunité cellulaire et humorale.
L’activation de la cascade cytokinique joue un rôle important. La prévention de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T est au cœur du traitement et de la prévention de la GVHD, et la cyclosporine, le tacrolimus et les anticorps monoclonaux sont utilisés1).
Les MSC produisent les facteurs immunomodulateurs suivants, supprimant diverses cellules immunitaires impliquées dans la pathogénie de l’oGVHD3).
Les MSC expriment des molécules inductrices d’apoptose telles que PDL-1, PDL-2 et FasL, et induisent l’apoptose dépendante de la caspase-3 des lymphocytes T activés et des cellules NK3).
Ye et al. ont passé en revue l’effet thérapeutique des MSC et des exosomes dérivés de MSC (MSC-Exo) sur l’oGVHD1). Les MSC ont la capacité de se différencier en cellules épithéliales cornéennes et améliorent les lésions cornéennes par la sécrétion de protéines anti-inflammatoires telles que TSG-61). Les MSC humaines injectées par voie sous-conjonctivale protègent la cornée de l’invasion des lymphocytes T dans l’oGVHD et montrent un effet sur l’œil controlatéral1). L’injection de MSC a amélioré la valeur de Schirmer chez 54,55 % des cas6).
Harrell et al. ont montré que les MSC produisent des facteurs immunomodulateurs tels que l’IL-10, le TGF-β, l’IDO, le NO et la PGE2, et modifient le phénotype et la fonction de toutes les cellules immunitaires impliquées dans la pathologie de l’oGVHD3).
Les MSC-Exo, grâce à leur membrane lipidique et leur taille nanométrique, peuvent traverser les barrières biologiques intraoculaires et délivrer directement leur cargaison aux cellules épithéliales cornéennes lésées et aux leucocytes infiltrés3). Dans un essai clinique prospectif, des MSC-Exo ont été administrées à 28 yeux atteints de sécheresse oculaire réfractaire liée à l’oGVHD, et une diminution du score de fluorescence, une prolongation du TBUT, une augmentation de la sécrétion lacrymale et une réduction du score OSDI ont été observées6). Les MSC-Exo dérivées du liquide amniotique (AF-MSC-Exo) sont riches en NGF et BDNF, et pourraient contribuer à la régénération rétinienne via des facteurs neurotrophiques3). Bien qu’elles puissent éviter une différenciation indésirable associée à la greffe de MSC, leur sécurité à long terme n’est pas établie par des essais cliniques comparatifs3).
Dans un modèle préclinique de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, l’association de cellules T régulatrices (Tregs) et d’un inhibiteur de BET a montré une augmentation du nombre de Tregs et une amélioration du score de GVHD systémique6). L’effet thérapeutique sur la GVHD oculaire n’est pas établi.
Cependant, l’application clinique des MSC-Exo nécessite des essais cliniques à plus grande échelle, et l’établissement de la dose optimale, de la fréquence d’administration et de la sécurité à long terme reste un défi1).
Bohlen et al. ont réalisé une revue systématique de 19 études publiées entre 2018 et 2023, évaluant de manière exhaustive les biomarqueurs moléculaires de l’oGVHD2). Les cytokines, le protéome, le profil lipidique, les leucocytes et le microbiote lacrymaux ont été examinés, et le profilage des cytokines était le biomarqueur le plus étudié2).
L’augmentation d’ICAM-1, IL-6 et IL-8 pourrait refléter la sévérité de la maladie, tandis que la diminution d’EGF et IL-7 pourrait être un biomarqueur utile pour différencier l’oGVHD de la sécheresse oculaire2).
Le profil lipidique lacrymal (phosphatidylcholine, sphingomyéline, lactosylcéramide) montre également une forte corrélation avec les paramètres cliniques et constitue un candidat biomarqueur prometteur2). Une diminution de la diversité du microbiote de la surface oculaire est également observée après une HSCT, suggérant une association avec le développement de l’oGVHD2).
