La maladie du greffon contre l’hôte oculaire (oGVHD) est une manifestation oculaire de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) survenant après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (AHSCT). La GVHD est une réaction inflammatoire systémique excessive dans laquelle les lymphocytes T du donneur attaquent les tissus normaux du receveur, affectant la peau, le foie, le tube digestif, les poumons et les yeux.
L’oGVHD survient chez 40 à 60 % des patients ayant subi une HSCT1). Une méta-analyse portant sur 17 études et 4 501 patients a montré une prévalence totale de l’oGVHD de 37,8 %, avec une prévalence de 46,7 % selon les critères recommandés par le NIH et de 33,7 % selon les critères de l’ICCGVHD4). Chez les patients atteints de GVHD chronique, 40 à 90 % présentent des symptômes oculaires. Environ 50 % des patients développent une sécheresse oculaire à 6 mois post-greffe, et la plupart évoluent rapidement vers une sécheresse oculaire sévère. L’oGVHD aiguë survient chez environ 7,2 % des patients allo-HSCT7).
La GVHD était classiquement divisée en aiguë (dans les 100 jours suivant la greffe) et chronique (après 100 jours). Actuellement, la classification repose sur les lésions tissulaires spécifiques plutôt que sur le délai d’apparition. La GVHD aiguë affecte la peau, les muqueuses buccales, la muqueuse gastro-intestinale, les poumons et le foie. La GVHD chronique touche en plus les yeux, le système musculo-squelettique, le système lymphohématopoïétique et les organes génitaux, avec une fréquence plus élevée.
Dans l’oGVHD aiguë, l’atteinte cornéenne et conjonctivale est prédominante, avec une conjonctivite pseudomembraneuse et un érythème maculaire caractéristiques1). Dans l’oGVHD chronique, on observe une sécheresse oculaire sévère due à la fibrose des glandes lacrymales et de Meibomius, des modifications cicatricielles conjonctivales, des ulcères cornéens, etc., entraînant des lésions plus étendues et persistantes. L’oGVHD chronique s’accompagne d’une fibrose tissulaire à long terme et a un pronostic plus défavorable1).
La kératoconjonctivite sèche (KCS) est observée dans 69 à 77 % des cas d’oGVHD et constitue la manifestation la plus caractéristique 1). Une infiltration de cellules T se produit autour des canaux lacrymaux, et l’inflammation et la fibrose détruisent les unités sécrétoires des canaux 1).
oGVHD aiguë
Conjonctivite pseudomembraneuse : formation de pseudomembranes sur la conjonctive palpébrale 5)
Conjonctivite hémorragique : hyperémie conjonctivale avec exsudat séro-sanguinolent 5)
Desquamation de l’épithélium cornéen : observée dans les cas graves 5)
Œdème palpébral : accompagné d’une augmentation des sécrétions 7)
oGVHD chronique
Dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM) : la prévalence atteint 47,8 à 68,4 % 5). Accompagné d’un épaississement et d’une kératinisation du bord palpébral.
Kératopathie ponctuée superficielle (KPS) et kératite filamenteuse : dans les cas évolués, peut conduire à un ulcère ou une perforation cornéenne 5)
Hyperémie conjonctivale et formation de pseudomembranes : observées en phase aiguë.
Cicatrisation conjonctivale et symblépharon : fibrose sous-conjonctivale observée dans environ 50 % des cas 6)
Larmes et annexes
Diminution de la sécrétion lacrymale : évaluée par le test de Schirmer. Due à la fibrose des glandes lacrymales.
Augmentation de l’osmolarité lacrymale : facteur aggravant de l’inflammation de la surface oculaire.
Fibrose des points lacrymaux : obstruction de la voie d’excrétion lacrymale.
Télangiectasies palpébrales : signe reflétant une inflammation chronique.
Diminution de la densité des cellules caliciformes conjonctivales : associée à une métaplasie squameuse conjonctivale. Un amincissement de la couche de mucine se produit6).
Les lésions des cellules épithéliales des glandes de Meibomius par les lymphocytes T et l’hyperkératose de l’épithélium canalaire sont les principales causes de la MGD obstructive6). La sécheresse oculaire de type déficitaire en larmes due à une atteinte des glandes lacrymales est prédominante, mais une sécheresse oculaire de type évaporative due à une MGD est également associée, présentant ainsi un aspect de sécheresse oculaire mixte5). La chimiothérapie et la radiothérapie préalables peuvent détruire les cellules progénitrices normales en phase de repos des glandes de Meibomius et altérer la capacité de renouvellement cellulaire après la sécrétion holocrine8).
En raison de l’utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs, les infections sont fréquentes, et des ulcères cornéens peuvent survenir et évoluer vers une perforation. Même après la disparition des autres symptômes systémiques de la cGVHD, la KCS peut persister pendant plusieurs années.
La sécheresse oculaire due à la GVHD résulte de la destruction immunologique des glandes lacrymales et est similaire en termes de symptômes et de traitement au syndrome de Sjögren. Cependant, le mécanisme pathogénique est différent. Le syndrome de Sjögren est causé par une infiltration lymphocytaire chronique auto-immune des glandes lacrymales et salivaires. L’oGVHD diffère fondamentalement en ce que les lymphocytes T alloréactifs dérivés du donneur attaquent les glandes lacrymales.
La cause fondamentale de l’oGVHD est l’attaque des tissus de l’hôte par les lymphocytes T dérivés du donneur lors de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Les lésions thymiques dues au conditionnement ou à la GVHD aiguë entraînent une rupture de la tolérance immunitaire centrale, provoquant une prolifération anormale des lymphocytes T autoréactifs (principalement CD4+ Th2) et des lymphocytes B, ainsi que la formation d’auto-anticorps.
Une méta-analyse a identifié les facteurs de risque suivants avec leurs odds ratios4).
| Facteur de risque | OR (IC à 95 %) |
|---|---|
| Âge avancé | 1,10 (1,00-1,20) |
| Donneuse féminine | 1,48 (1,20-1,83) |
| Donneur apparenté (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Cellules souches du sang périphérique (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Antécédent de GVHD aiguë | 1,74 (1,29-2,35) |
| GVHD chronique | 3,04 (1,82-5,08) |
| GVHD cutanée | 5,55 (2,41-12,79) |
| GVHD orale | 13,83 (5,09-37,56) |
Les odds ratios de la GVHD orale et de la GVHD cutanée sont particulièrement élevés, et chez les patients présentant ces GVHD d’organe, une évaluation ophtalmologique doit être débutée précocement4). La GVHD cutanée aiguë de grade II ou plus est un facteur de risque important pour le développement d’une GVHD conjonctivale aiguë7).
Tous les patients ont des antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique. En plus d’un examen ophtalmologique complet, les évaluations suivantes sont réalisées :
Plusieurs critères ont été proposés pour le diagnostic de l’oGVHD. L’évaluation de la surface oculaire avant la greffe (baseline) est importante pour déterminer avec précision l’apparition de nouvelles manifestations après la greffe 5).
| Critère | Principaux composants | Caractéristiques |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Le plus utilisé. Révision 2014 : la valeur de Schirmer exclue de la sévérité |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hyperhémie | Combinaison de mesures objectives |
| TFOS DEWS II étendu | OSDI ≥13 + TBUT/osmolarité/coloration | Inclut le type évaporatif grâce à l’intégration du TBUT |
Les critères ICCGVHD attribuent un score de sévérité de 0 à 3 à quatre paramètres : OSDI, test de Schirmer, coloration à la fluorescéine cornéenne et hyperhémie conjonctivale. Le diagnostic d’oGVHD est déterminé par le score total et la présence ou non de cGVHD systémique.
| Score | OSDI | Test de Schirmer (mm) | Coloration cornéenne |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Aucune |
| 1 | 13 à 22 | 11 à 15 | Léger |
| 2 | 23 à 32 | 6 à 10 | Modéré |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Sévère |
Score total 0-4 : aucun, 5-8 : léger à modéré, 9-11 : sévère2). En cas de GVHD systémique positive, un score ≥6 permet de diagnostiquer une oGVHD certaine5).
Selon les critères NIH, un test de Schirmer ≤5 mm/5 min ou un Schirmer ≤10 mm/5 min dû à une autre cause, associé à la confirmation d’une KCS à l’examen à la lampe à fente5). Les symptômes oculaires seuls ne suffisent pas pour un diagnostic certain de cGVHD ; une confirmation par d’autres organes est nécessaire.
Le profilage des cytokines dans les larmes est le biomarqueur le plus étudié pour l’oGVHD2). Selon une revue systématique de 19 études, l’ICAM-1, l’IL-6 et l’IL-8 dans les larmes sont plus élevés chez les patients atteints d’oGVHD que chez ceux atteints de sécheresse oculaire, et peuvent être des signaux de sévérité de la maladie2). L’expression de la pemphigoïde des muqueuses-9 est également augmentée chez les patients atteints d’oGVHD2). Le profil lipidique des larmes (phosphatidylcholine, sphingomyéline, lactosylcéramide) montre également une forte corrélation avec le score oculaire NIH et le TBUT2).
Un modèle prédictif combinant l’IL-8/CXCL8 et l’IP-10/CXCL10 atteint une sensibilité de 86,4 % et une spécificité de 95,2 %6). Les concentrations lacrymales de fractalkine, d’IL-1Ra et d’IL-6 avant la transplantation peuvent être des marqueurs prédictifs du développement de l’oGVHD6). L’analyse protéomique des larmes a identifié 79 protéines exprimées de manière différentielle dans l’oGVHD, les protéines histones étant les plus fortement régulées à la hausse6).
La revue systématique de Bohlen et al. a examiné divers biomarqueurs, notamment les cytokines lacrymales, le protéome, les lipides, les leucocytes et le microbiote de la surface oculaire, et a conclu que le profilage des cytokines est le plus prometteur2).
Le score composite de l’ICOCG est la référence. Il attribue un score de 0 à 3 à quatre items : OSDI (score subjectif), test de Schirmer sans anesthésie, coloration à la fluorescéine cornéenne et hyperhémie conjonctivale. Le score total (maximum 11) détermine la sévérité : 0-4 = absent, 5-8 = léger à modéré, 9-11 = sévère2). Ce score a été validé par une étude de validation en 2017.
Les directives consensuelles du NIH définissent quatre objectifs thérapeutiques : (1) lubrification, (2) réduction de l’évaporation lacrymale, (3) contrôle du drainage lacrymal, (4) réduction de l’inflammation de la surface oculaire6).
Il est recommandé de commencer un collyre à la cyclosporine à 0,5 % un mois avant la greffe de moelle osseuse pour prévenir l’oGVHD, mais cela n’a pas été validé par un essai randomisé à grande échelle.
Si le traitement conservateur ne donne pas d’amélioration, envisager les options suivantes.
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) possèdent des propriétés immunosuppressives et de régénération tissulaire, et sont étudiées comme nouveau traitement de l’oGVHD1)3). Les CSM produisent des facteurs immunomodulateurs tels que l’IL-10, le TGF-β, l’IDO et la PGE2, et inhibent l’activation des lymphocytes T et des cellules NK3). La différenciation en cellules épithéliales cornéennes et la régénération des glandes lacrymales et des glandes de Meibomius ont également été démontrées expérimentalement1)3). Les exosomes dérivés de CSM (CSM-Exo) sont sûrs en tant que thérapie sans cellules et leur application en collyre est prometteuse1)3). Cependant, des essais cliniques à plus grande échelle sont nécessaires pour l’application clinique.
Le mécanisme central de la diminution de la sécrétion lacrymale dans l’oGVHD est la destruction immunologique des glandes lacrymales. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ du donneur infiltrent la région péricanalaire des glandes lacrymales, provoquant une inflammation et une fibrose1)6). Les fibroblastes exprimant fortement HSP47 sont activés et synthétisent un excès de collagène, entraînant une fibrose des glandes lacrymales6). Environ 50 % des fibroblastes des glandes lacrymales proviennent du donneur et contribuent à la pathologie de la GVHD avec les lymphocytes T et les fibroblastes du receveur5). La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est également un mécanisme important de la fibrose des glandes lacrymales9).
Lésions des glandes lacrymales et des glandes de Meibomius
Infiltration lymphocytaire T péricanalaire : La région péricanalaire des glandes lacrymales est le principal site d’attaque1).
Destruction des unités sécrétoires canalaires : La fibrose progresse et la capacité de sécrétion lacrymale est perdue.
Obstruction des glandes de Meibomius : Les lésions des cellules épithéliales des glandes de Meibomius médiées par les lymphocytes T et l’hyperkératose de l’épithélium canalaire sont les principales causes de la MGD obstructive6).
Stress oxydatif : L’accumulation d’inclusions de type lipofuscine provoque des dommages oxydatifs aux cellules acineuses des glandes lacrymales, réduisant la production de larmes6).
Lésions de la cornée et de la conjonctive
Lésions épithéliales cornéennes : Elles progressent par étapes, de la kératite ponctuée à la kératite filamenteuse, aux défauts épithéliaux persistants, aux ulcères cornéens et à la perforation6).
Diminution de la densité des cellules endothéliales cornéennes : Elle est déjà plus faible que chez les sujets sains avant la HSCT et diminue encore avec l’apparition de l’oGVHD. L’augmentation de l’expression de NK1R est impliquée6).
Neuropathie cornéenne : L’activation anormale de l’axe complément C3/CD4+ T cellules conduit à des ulcères neurotrophiques6).
Fibrose conjonctivale : Les NETs (pièges extracellulaires de neutrophiles) libérés par les neutrophiles favorisent la prolifération et la différenciation des fibroblastes conjonctivaux6).
Dans la pathologie de la GVHD, les lymphocytes T alloréactifs dérivés du donneur jouent un rôle extrêmement important. Les lésions thymiques survenues lors du conditionnement ou de la GVHD aiguë entraînent une rupture de la tolérance immunitaire centrale, provoquant une prolifération anormale des lymphocytes T autoréactifs (principalement CD4+ Th2) et des lymphocytes B, ainsi que la formation d’auto-anticorps. L’oGVHD implique à la fois l’immunité cellulaire et humorale.
L’activation de la cascade cytokinique joue un rôle important. La prévention de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T est au cœur du traitement et de la prévention de la GVHD, et la cyclosporine, le tacrolimus et les anticorps monoclonaux sont utilisés 1).
Les MSC produisent les facteurs d’immunomodulation suivants et suppriment diverses cellules immunitaires impliquées dans la pathologie de l’oGVHD 3).
Les MSC expriment des molécules inductrices d’apoptose telles que PDL-1, PDL-2 et FasL, et induisent l’apoptose dépendante de la caspase 3 des lymphocytes T activés et des cellules NK 3).
Ye et al. ont passé en revue l’effet thérapeutique des MSC et des exosomes dérivés de MSC (MSC-Exo) sur l’oGVHD1). Les MSC ont la capacité de se différencier en cellules épithéliales cornéennes et améliorent les lésions cornéennes via la sécrétion de protéines anti-inflammatoires telles que TSG-61). Les MSC humaines injectées sous-conjonctivales protègent la cornée de l’invasion des cellules T de l’oGVHD et ont également montré un effet sur l’œil controlatéral1). L’injection de MSC a amélioré la valeur de Schirmer chez 54,55 % des patients6).
Harrell et al. ont montré que les MSC produisent des facteurs immunomodulateurs tels que IL-10, TGF-β, IDO, NO et PGE2, et modifient le phénotype et la fonction de toutes les cellules immunitaires impliquées dans la pathogenèse de l’oGVHD3).
Les MSC-Exo, grâce à leur membrane lipidique et leur taille nanométrique, peuvent traverser les barrières biologiques intraoculaires et délivrer directement leur cargaison aux cellules épithéliales cornéennes lésées et aux leucocytes infiltrés3). Dans un essai clinique prospectif, des MSC-Exo ont été administrés à 28 yeux atteints de sécheresse oculaire liée à une oGVHD réfractaire, et une diminution du score de fluorescence, une prolongation du TBUT, une augmentation de la sécrétion lacrymale et une diminution du score OSDI ont été confirmées6). Les MSC-Exo dérivés du liquide amniotique (AF-MSC-Exo) sont riches en NGF et BDNF, et peuvent contribuer à la régénération rétinienne via des facteurs neurotrophiques3). En tant que thérapie sans cellules, ils présentent une bonne sécurité et un risque d’effets secondaires à long terme plus faible que la transplantation de MSC3).
La combinaison de cellules T régulatrices (Tregs) et de BETi a montré une augmentation du nombre de Tregs et une amélioration significative du score clinique de GVHD6).
Cependant, l’application clinique des MSC-Exo nécessite des essais cliniques à plus grande échelle, et l’établissement de la dose optimale, de la fréquence d’administration et de la sécurité à long terme reste un défi1).
Bohlen et al. ont réalisé une revue systématique de 19 études publiées entre 2018 et 2023, évaluant de manière exhaustive les biomarqueurs moléculaires de l’oGVHD2). Les cytokines, le protéome, le profil lipidique, les leucocytes et le microbiote dans les larmes ont été examinés, et le profilage des cytokines était le biomarqueur le plus étudié2).
L’augmentation d’ICAM-1, IL-6 et IL-8 pourrait refléter la sévérité de la maladie, tandis que la diminution d’EGF et IL-7 pourrait être un biomarqueur utile pour différencier l’oGVHD de la sécheresse oculaire2).
Le profil lipidique lacrymal (phosphatidylcholine, sphingomyéline, lactosylcéramide) montre également une forte corrélation avec les paramètres cliniques et constitue un candidat biomarqueur prometteur2). Une diminution de la diversité du microbiote de la surface oculaire est également observée après une HSCT, suggérant un lien avec le développement de l’oGVHD2).
