La kératoconjonctivite vernale (VKC) est une maladie conjonctivale allergique caractérisée par une réaction allergique de type I prédominante et des modifications prolifératives de la conjonctive (papilles géantes conjonctivales, hyperplasie limbique)6). Dans la 3e édition des directives japonaises pour le diagnostic et le traitement des maladies conjonctivales allergiques, la maladie conjonctivale allergique (ACD) est définie comme « une maladie inflammatoire de la conjonctive principalement due à une réaction allergique de type I, accompagnée de symptômes subjectifs et de signes objectifs provoqués par l’antigène », et la VKC est classée comme une forme sévère avec modifications prolifératives conjonctivales et lésions cornéennes6).
Le terme « vernal » signifie printanier, et la maladie a été nommée ainsi car elle a tendance à s’aggraver au printemps. Cependant, de nombreux cas évoluent de manière pérenne, et la pathologie implique profondément une réaction d’hypersensibilité de type IV médiée par les lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th2) CD4-positifs, en plus de l’allergie de type I.
Les maladies conjonctivales allergiques sont classées en quatre types suivants6).
Une enquête Web menée en 2017 par la Société japonaise d’allergie ophtalmique auprès des membres de l’Association japonaise des ophtalmologistes et de leurs familles a montré que la prévalence des maladies conjonctivales allergiques chez les répondants était de 48,7 %6). La répartition par type de maladie est la suivante6). Il s’agit d’une enquête Web auprès d’une population spécifique incluant des professionnels de santé ; ces chiffres ne peuvent donc pas être directement extrapolés à la prévalence dans la population générale japonaise.
| Type de maladie | Prévalence |
|---|---|
| Conjonctivite allergique saisonnière (SAC) due au cèdre et au cyprès | 37,4 % |
| Conjonctivite allergique perannuelle (PAC) | 14,0 % |
| Conjonctivite allergique saisonnière due à d’autres allergènes que le cèdre et le cyprès | 8,0 % |
| Kératoconjonctivite atopique (AKC) | 5,3 % |
| Kératoconjonctivite vernale (VKC) | 1,2 % |
| Conjonctivite papillaire géante (GPC) | 0,6 % |
Une enquête en ligne menée en 2017 auprès des membres de la Société japonaise d’ophtalmologie et de leurs familles a montré que la prévalence de la VKC était la plus élevée chez les personnes dans la vingtaine6). Cette enquête transversale sur une population spécifique ne permet pas d’estimer l’âge d’apparition, l’âge maximal ou la proportion de persistance à l’âge adulte dans la population générale.
Au Japon, les symptômes ont tendance à s’aggraver pendant les étés chauds et humides et au printemps, lorsque le pollen de cèdre et de cyprès se disperse. Cependant, comme les antigènes responsables sont souvent la poussière domestique et les acariens, de nombreux cas évoluent de manière pérenne. La même enquête en ligne de 2017 a montré que la prévalence globale des maladies conjonctivales allergiques était la plus élevée chez les personnes dans la quarantaine, avec un petit pic chez les adolescents6). Il n’est pas possible de conclure à une augmentation ou une diminution dans la population générale, ni à ses causes, par une simple comparaison avec des enquêtes antérieures dont les sujets et les méthodes différaient.
La KCV se divise, selon la localisation des lésions, en une forme palpébrale caractérisée principalement par des papilles géantes en pavés sur la conjonctive palpébrale supérieure, une forme bulbaire (limbique) caractérisée principalement par des soulèvements en talus au limbe cornéen ou des taches de Horner-Trantas, et une forme mixte combinant les deux. La prédominance de chaque forme varierait selon la région et l’origine ethnique. Ces signes apparaissent seuls ou en combinaison, et le traitement est choisi en fonction de la forme clinique et de la sévérité6).
De nombreux patients présentent des antécédents personnels ou familiaux d’atopie. Un rapport de cas portant sur une famille de jumeaux monozygotes et leur père a analysé les types HLA, mais il ne s’agit pas d’une étude montrant la susceptibilité à la maladie ou les gènes responsables dans la population générale2).
La VKC est une maladie qui survient souvent dans l’enfance et s’accompagne de modifications prolifératives de la conjonctive et de lésions cornéennes. En revanche, la kératoconjonctivite atopique est une forme chronique sévère pouvant être associée à une dermatite atopique. Comme les signes des deux affections peuvent se chevaucher, le diagnostic ne repose pas uniquement sur l’âge, mais combine les signes cutanés et ceux de la surface oculaire6).
Selon les directives, les principaux symptômes subjectifs de la VKC comprennent un prurit intense, une sensation de corps étranger, une douleur oculaire, une photophobie et un larmoiement. En cas de lésions cornéennes, une douleur oculaire et une baisse de l’acuité visuelle peuvent survenir6). Aucune preuve n’a été confirmée permettant de comparer uniformément que la douleur oculaire est plus forte ou plus fréquente que le prurit par rapport à d’autres maladies conjonctivales allergiques.
Dans les états très actifs, le patient peut être immobilisé au réveil par un blépharospasme intense et des sécrétions muqueuses, ce qu’on appelle la « morning misery ». Cela a un impact majeur sur la scolarité et la vie quotidienne, et peut être une cause de phobie scolaire.
Papilles géantes, hypertrophie limbique, ulcère en bouclier sont des signes objectifs très spécifiques, essentiels au diagnostic de KCV6).
Signes de la conjonctive tarsale supérieure
Papilles géantes en pavé : papilles plates d’au moins 1 mm de diamètre, denses, sur la conjonctive tarsale supérieure, donnant un aspect de pavage.
Indices d’activité : le degré d’hyperhémie, les sécrétions muqueuses entre les papilles et la coloration à la fluorescéine au sommet des papilles sont des indicateurs d’activité.
Méthode d’examen : l’éversion de la paupière supérieure est indispensable, et l’évaluation se fait à la lampe à fente.
Signes du limbe cornéen
Taches de Horner-Trantas : taches blanches au niveau du limbe cornéen, constituées de cellules épithéliales dégénérées et d’éosinophiles. La classification en léger, modéré ou sévère se fait selon le nombre de taches sur l’ensemble du limbe.
Élévation en talus : le limbe cornéen est gonflé de manière gélatineuse. Les papilles limbiques peuvent confluer.
Pseudo-gerontoxon (pseudogerontoxon) : chez les patients présentant une inflammation sévère du limbe cornéen, une opacité semblable à un arc sénile persiste dans le stroma superficiel périphérique6).
Les complications cornéennes progressent par étapes en fonction de la sévérité de la maladie. La sévérité augmente dans l’ordre suivant : kératite ponctuée superficielle, kératite ponctuée superficielle desquamative, érosion épithéliale, ulcère en bouclier (shield ulcer)6).
L’examen histologique cornéen de 3 patients (4 yeux) ayant subi une chirurgie de récupération visuelle au stade cicatriciel de la KCV a montré une hyperplasie épithéliale, une disparition de la membrane de Bowman, une hyalinisation et une néovascularisation du stroma3). En immunohistochimie, l’ABCG2 (marqueur de cellules souches limbiques) était négatif dans tous les échantillons, tandis que p63α était exprimé avec des degrés variables, suggérant que dans ce groupe limité de cas cicatriciels, le dysfonctionnement des cellules souches limbiques pourrait être partiel3).
Une complication rare est la kératinisation conjonctivale tarsienne. Une kératinisation conjonctivale tarsienne a été rapportée chez 1 patient (les deux yeux) atteint de KCV de longue durée ; après excision de la lésion et autogreffe conjonctivale, l’évolution a été sans récidive pendant 4 ans4).
La MBP (major basic protein) et l’ECP (eosinophil cationic protein) libérées par les éosinophiles provoquent une cytotoxicité directe sur l’épithélium cornéen. À cela s’ajoute le frottement mécanique des papilles géantes, formant un ulcère superficiel ovalaire (ulcère en bouclier) dans la cornée supérieure. Le dépôt de fibrine et de mucus au fond de l’ulcère forme une plaque cornéenne, entravant la régénération épithéliale.
Dans la VKC, en plus de la réaction allergique de type I, une inflammation chronique centrée sur les lymphocytes T auxiliaires de type 2 CD4-positifs (cellules Th2) contribue à la formation du tableau clinique 6).
L’examen histopathologique des papilles géantes conjonctivales montre une infiltration d’éosinophiles, une prolifération de fibroblastes, un dépôt de matrice extracellulaire, ainsi qu’une infiltration de nombreux lymphocytes T. Ainsi, la formation des papilles géantes implique non seulement une réaction allergique de type I, mais aussi une inflammation chronique dépendante des lymphocytes T.
Les antigènes responsables de la VKC sont souvent la poussière domestique et les acariens, et il n’est pas rare qu’elle réagisse à de nombreux types d’antigènes tels que le pollen, les squames animales, etc. 6). Par conséquent, les symptômes peuvent persister toute l’année et non seulement de façon saisonnière.
Le mécanisme exact n’est pas élucidé. L’implication de facteurs endocriniens tels que les hormones sexuelles est débattue, mais il n’existe pas de preuve établie permettant d’expliquer la prédominance chez les garçons par des activités de vie spécifiques ou une exposition antigénique.
Le diagnostic est réalisé en trois étapes en utilisant les trois éléments suivants : symptômes cliniques (A), prédisposition allergique de type I (B : systémique + locale) et réaction allergique de type I conjonctivale (C) 6).
| Catégorie diagnostique | Critères |
|---|---|
| Diagnostic clinique | A uniquement (symptômes cliniques caractéristiques de l’ACD) |
| Diagnostic clinique de certitude | A + B (symptômes cliniques + IgE totales positives dans les larmes, IgE spécifiques sériques positives ou réaction cutanée positive) |
| Diagnostic de certitude | A + B + C ou A + C (en plus de ce qui précède, éosinophiles positifs dans le frottis conjonctival) |
Les éléments diagnostiques importants de la VKC comprennent : papilles géantes, prolifération limbique, lésions cornéennes (ulcère en bouclier, plaque cornéenne), douleur oculaire, sécrétions oculaires et hyperhémie 6). Le diagnostic clinique est posé par l’interrogatoire sur le prurit et la douleur oculaire ainsi que par les signes cliniques caractéristiques (papilles géantes en pavé, taches de Horner-Trantas, ulcère en bouclier), et le diagnostic de certitude est atteint par les examens complémentaires.
Les examens suivants sont combinés en fonction du type et de la sévérité de la maladie 6).
Le test des IgE lacrymales totales est un examen auxiliaire pour détecter une prédisposition allergique de type I locale dans les maladies conjonctivales allergiques, y compris la VKC6). Un résultat positif soutient le diagnostic, mais un résultat négatif n’exclut pas la VKC. Les valeurs de sensibilité, spécificité et taux de positivité selon le type de maladie ne sont pas généralisées ici car la population cible et les critères de jugement des études originales n’ont pas pu être directement vérifiés.
Le traitement de la VKC repose sur les Lignes directrices japonaises pour la prise en charge des maladies conjonctivales allergiques, 3e édition (2021)6). Étant donné que les cellules Th2 jouent un rôle central dans la pathogenèse de la VKC, les collyres antiallergiques sans capacité de suppression des cellules T ne suffisent pas à la contrôler. L’utilisation concomitante de collyres immunosuppresseurs ou de collyres corticostéroïdes qui régulent la fonction des cellules T est nécessaire.
Dans la kératoconjonctivite vernale, les médicaments suivants sont combinés en fonction de la sévérité et de la présence de lésions cornéennes6). Selon les lignes directrices, la force de recommandation et le niveau de preuve varient selon l’intervention.
| Intervention thérapeutique | Force de recommandation | Niveau de preuve | Position clinique |
|---|---|---|---|
| Collyre de tacrolimus | Forte | A | Option principale pour les cas sévères |
| Collyre à la cyclosporine | Faible | B | À envisager selon l’état de la maladie |
| Collyre aux stéroïdes | Fort | B | À envisager en cas d’inflammation sévère ou de lésions cornéennes, avec surveillance de la pression intraoculaire |
| Association de collyre immunosuppresseur et de collyre aux stéroïdes | Faible | C | À envisager selon l’état de la maladie |
Dans une méta-analyse concernant le collyre au tacrolimus, la différence moyenne standardisée du score de lésion épithéliale cornéenne était de -0,89 (intervalle de confiance à 95 % : -1,32 à -0,46). En revanche, le score de papille palpébrale était de -0,83 (intervalle de confiance à 95 % : -1,68 à 0,03), et comme l’intervalle de confiance franchit zéro, le résultat ne fait que suggérer une possible amélioration des papilles6).
Collyre antiallergique
Médicaments stabilisateurs des mastocytes : ils stabilisent la membrane des mastocytes et inhibent la libération d’histamine. Exemple : cromoglycate de sodium.
Antihistaminiques H1 : ils inhibent de manière compétitive la liaison de l’histamine aux récepteurs. Exemples : olopatadine, épinastine. Ils sont choisis en cas de prurit sévère. Ils sont administrés en prophylaxie comme traitement précoce avant la saison.
Collyres immunosuppresseurs
Les collyres à base de ciclosporine et de tacrolimus sont envisagés dans la KCV avec modifications prolifératives insuffisamment contrôlée par les collyres antiallergiques seuls. Le choix entre les deux est déterminé par l’ophtalmologiste en fonction de la différence de force de recommandation, de la sévérité, des lésions cornéennes, des traitements antérieurs et des effets indésirables6). Aucune supériorité d’un médicament sur l’autre selon le type de maladie ni d’ordre de commutation uniforme n’est établie.
Les collyres antiallergiques constituent la base ; des collyres immunosuppresseurs ou des collyres à base de corticoïdes sont ajoutés en fonction de la sévérité et des lésions cornéennes6). La réduction ou l’arrêt après amélioration, ainsi que la reprise en cas de rechute, sont ajustés individuellement par l’ophtalmologiste après vérification de la pression intraoculaire, des signes cornéens et des effets indésirables. Aucun ordre de commutation fixe basé sur un numéro de produit ni aucune modification de la fréquence d’instillation par le patient lui-même ne sont effectués.
La KCV est une maladie fréquente chez les jeunes, et il faut noter que plus le patient est jeune, plus la proportion de répondeurs aux corticoïdes (glaucome cortisonique) est élevée. Des consultations régulières et une mesure de la pression intraoculaire sont obligatoires. Les corticoïdes à haute puissance (Rinderon®) offrent un effet rapide, mais comportent un risque de cercle vicieux d’aggravation en cas d’arrêt spontané lors de l’amélioration. Une attention particulière doit être portée à la baisse de la capacité d’autogestion après l’âge de 10 ans, lorsque la médication passe du parent à l’enfant.
Pendant l’utilisation de collyres corticoïdes, il faut surveiller les effets indésirables tels que l’augmentation de la pression intraoculaire, la cataracte et les infections, et évaluer régulièrement chez l’ophtalmologiste6).
En matière de prévention et d’auto-soins, les points suivants sont importants6).
Les deux sont des collyres immunosuppresseurs envisagés dans la KCV qui n’est pas suffisamment contrôlée par les seuls collyres antiallergiques6). Les recommandations des directives sont « fort / A » pour le tacrolimus et « faible / B » pour la ciclosporine. Aucun des deux n’est établi comme supérieur selon le type de maladie, donc l’ophtalmologiste choisit en fonction de la sévérité, des lésions cornéennes, de la réponse antérieure au traitement et des effets indésirables. Ne modifiez pas la fréquence d’instillation ou le changement de médicament par vous-même.
La physiopathologie de la KCV est une réaction immunitaire complexe impliquant à la fois l’allergie de type I (immédiate) et l’hypersensibilité de type IV (retardée).
Dans l’allergie de type I, les allergènes pénétrant dans le liquide lacrymal provoquent la dégranulation des mastocytes via l’IgE. Dans la phase immédiate, l’histamine libérée provoque une hyperhémie et un prurit, tandis que dans la phase tardive, des médiateurs nouvellement synthétisés comme les leucotriènes amplifient l’inflammation.
Les cellules Th2 produisent de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-13, etc., et favorisent le recrutement et l’activation des éosinophiles. Les éosinophiles activés libèrent des protéines cytotoxiques telles que MBP et ECP, contribuant aux lésions de l’épithélium cornéen6).
Récemment, l’importance de la voie JAK/STAT dans la signalisation des cytokines Th2 a été soulignée. JAK1 médie la signalisation de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-13, de l’IL-31 et du TSLP (thymic stromal lymphopoietin), constituant une voie centrale de l’inflammation allergique1). Ainsi, les inhibiteurs de JAK sont considérés comme une nouvelle option thérapeutique pour la KCV réfractaire.
L’examen histopathologique des papilles géantes conjonctivales révèle une infiltration d’éosinophiles, une prolifération de fibroblastes, un dépôt de matrice extracellulaire, ainsi qu’une infiltration de nombreux lymphocytes T. La pathologie fondamentale des papilles est une réaction d’angiogenèse, accompagnée d’un épaississement de l’épithélium conjonctival et d’une prolifération de cellules inflammatoires sous-épithéliales, le tissu fibreux formant des élévations papillaires. Chaque papille possède un vaisseau central entouré d’une infiltration cellulaire principalement composée de lymphocytes et de plasmocytes. Elles surviennent préférentiellement sur la conjonctive tarsale supérieure en raison de la présence du tarse rigide.
Dans les tissus cornéens de 3 patients (4 yeux) ayant subi une chirurgie de restauration visuelle au stade cicatriciel de la KCV, une hyperplasie épithéliale, une disparition de la membrane de Bowman, une hyalinisation stromale et une néovascularisation ont été confirmées3). L’ABCG2 était négatif dans tous les échantillons, tandis que p63α était exprimé avec des degrés variables, suggérant que le dysfonctionnement des cellules souches limbiques pourrait être partiel dans ce groupe limité de cas au stade cicatriciel3).
Un cas d’une femme de 18 ans atteinte de KCV sévère et de dermatite atopique a rapporté que, dans les 2 mois suivant le début de l’upadacitinib pour la dermatite atopique, les papilles géantes et la néovascularisation cornéenne périphérique ont commencé à s’aplatir1). Comme elle avait des antécédents de traitement par collyre à la cyclosporine et au tacrolimus avant le début du traitement, et qu’il s’agit d’un seul cas sans contrôle, on ne peut pas conclure que l’amélioration soit due à l’effet unique de l’upadacitinib ou à une combinaison spécifique.
JAK1 est impliqué dans la signalisation des cytokines Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) et du TSLP1). Ce rapport en est au stade de l’hypothèse thérapeutique ; pour établir l’efficacité et la sécurité dans la KCV, une accumulation de cas et des études comparatives sont nécessaires1).
Un rapport de cas portant sur une famille comprenant des jumeaux monozygotes et leur père a analysé les types HLA2). Les auteurs le présentent comme le premier rapport de jumeaux monozygotes atteints de KCV, mais on ne peut pas conclure à une association entre un type HLA spécifique et la susceptibilité générale à la KCV à partir de l’observation d’une seule famille2).
Une étude portant sur les tissus cornéens de 3 patients (4 yeux) ayant subi une chirurgie de récupération visuelle au stade cicatriciel du VKC a confirmé une hyperplasie épithéliale, une disparition de la membrane de Bowman, une hyalinisation stromale et une néovascularisation3). L’expression négative d’ABCG2 et l’expression de p63α ont conduit les auteurs à suggérer un dysfonctionnement partiel des cellules souches limbiques dans ce groupe de cas au stade cicatriciel3).
Une kératinisation conjonctivale tarsienne a été observée dans les deux yeux d’un patient atteint de VKC de longue durée. Après résection de la lésion et autogreffe conjonctivale, aucune récidive n’est survenue pendant 4 ans4). Les auteurs considèrent qu’il s’agit du premier rapport de kératinisation conjonctivale tarsienne associée au VKC4).
Chez un garçon de 11 ans présentant un déficit concomitant en hormone de croissance, les signes de VKC se sont améliorés 6 semaines après le passage à des collyres de tacrolimus et de fluorométholone5). Les rapports antérieurs confirmés par cette étude étaient de 6 cas, ce qui n’indique pas une prévalence accrue du déficit en hormone de croissance ni une relation causale. La diminution de l’IL-6 et de la CRP après un traitement par hormone de croissance n’était pas non plus statistiquement significative dans une autre population, et l’impact sur le VKC reste incertain5).
Les collyres de tacrolimus manquent de preuves suffisantes concernant la durée d’utilisation à long terme, et des études supplémentaires sont nécessaires6).
Un rapport de cas a montré une amélioration des signes de VKC après le début de l’upadacitinib1). Cependant, il s’agit d’un seul cas sans contrôle, et l’influence des traitements ophtalmologiques conventionnels ne peut être exclue, donc l’efficacité n’est pas établie. Il n’y a pas d’approbation d’indication pour le VKC, et cela ne remplace pas le traitement standard. Actuellement, le traitement par collyres basé sur les directives reste central6).
