春季カタル

1. 春季カタルとは

春季カタル（vernal keratoconjunctivitis: VKC）は、I型アレルギー反応を主体とし、結膜に増殖性変化（結膜巨大乳頭、輪部増殖）を認めるアレルギー性結膜疾患である⁷⁾。日本アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン第3版では、アレルギー性結膜疾患（allergic conjunctival disease: ACD）を「I型アレルギー反応を主体とした結膜の炎症性疾患であり、抗原により惹起される自覚症状・他覚所見を伴うもの」と定義し、VKCはその中で結膜増殖性変化と角膜病変を伴う重症型に位置づけられる⁷⁾。

「vernal」は春を意味し、春季に増悪しやすいことから命名された。しかし実際には通年性に経過する症例も多く、病態にはI型アレルギーに加えてCD4陽性2型ヘルパーT細胞（Th2細胞）主導のIV型過敏反応が深く関与する。

日本における分類（ガイドライン第3版）

アレルギー性結膜疾患は以下の4病型に分類される⁷⁾。

アレルギー性結膜炎（AC）：結膜に増殖性変化を伴わない。季節性（SAC）と通年性（PAC）に細分化される。
アトピー角結膜炎（AKC）：顔面にアトピー性皮膚炎を伴う慢性ACD。結膜の線維化や角膜の新生血管・混濁を伴うことが多い。
春季カタル（VKC）：増殖性ACD。アトピー性皮膚炎を合併する症例もある。角膜上皮障害、角膜びらん、遷延性角膜上皮欠損、シールド潰瘍、角膜プラークなどの多彩な角膜病変を呈する。
巨大乳頭結膜炎（GPC）：コンタクトレンズ、義眼、手術用縫合糸などの機械的刺激による結膜炎。

疫学

日本の最新データ

国内全国調査では、アレルギー性結膜疾患全体の有病率は**48.7%**に達し、1993年の厚生省フィールド調査（15〜20%）と比較して著明に増加している⁷⁾。病型別の内訳は以下のとおりである⁷⁾。

病型	有病率
スギ・ヒノキによる季節性アレルギー性結膜炎（SAC）	37.4%
通年性アレルギー性結膜炎（PAC）	14.0%
スギ・ヒノキ以外による季節性アレルギー性結膜炎	8.0%
アトピー角結膜炎（AKC）	5.3%
春季カタル（VKC）	1.2%
巨大乳頭結膜炎（GPC）	0.6%

VKCの年齢分布は、2017年の全国調査では20代に最多のピークを認める一方、学童期にも重要なピークを示し、10歳前後の男児に好発する⁷⁾。発症年齢は5歳から25歳の間にあり、ピークは10〜12歳である。多くは思春期を迎える頃に自然軽快するが、12%程度の患者では成人期まで症状が持続する。男児に多いが、加齢とともに男女差は縮小する。

日本国内では高温多湿な夏季や、スギ・ヒノキ花粉飛散時期にあたる春季に症状が増悪しやすい。ただし原因抗原としてはハウスダストやダニが多いため、通年性に経過する症例も少なくない。また、1993年から1995年の日本眼科医会アレルギー眼疾患調査研究班による疫学調査では、アレルギー性結膜炎全体が10代にピークを認め年齢とともに減少するパターンであったのに対し、2017年の調査では40代が最多で10代にも小さなピークを認めるパターンへと変化している⁷⁾。この変化は、抗原曝露環境の変化や診断技術の向上、人口構造の変化を反映したものと考えられる。

病型分類

VKCは臨床所見の部位により3型に分類される。

眼瞼型（palpebral type）：上眼瞼結膜に石垣状の巨大乳頭を形成する。最も頻度が高い病型である。点状表層角膜症や角膜潰瘍を併発し、粘液性眼脂を認めることが多い。
眼球型（limbal type）：角膜輪部に堤防状隆起やHorner-Trantas斑を認める。軽症例ではフルオレセイン染色を併用しないと見逃されやすい。
混合型（mixed type）：眼瞼型と眼球型の両方の特徴を併せ持つ。

遺伝的背景

多くの患者に本人または家族のアトピー歴が認められる。一卵性双生児とその父親におけるNGS（次世代シーケンシング）解析では、HLA-DQB1*05:01、HLA-DRB1*01:01:01、HLA-A*32:01:01がVKCとの関連を示した²⁾。ただし、単一の原因遺伝子座との明確な相関は解明されていない。

Q VKCとアトピー性角結膜炎（AKC）の違いは何か？

VKCは10歳前後で発症し上眼瞼結膜の石垣状巨大乳頭が主体で、多くは思春期以降に自然軽快します。一方、AKCは20〜50代で発症し、アトピー性皮膚炎を伴い慢性経過をとり、結膜囊短縮や瞼球癒着、角膜混濁を残しやすい疾患です。VKCの診断根拠はハウスダスト・ダニへの感作が多いのに対し、AKCではさらに結膜擦過物中の好酸球陽性率が高く血清IgEも著明に上昇するのが特徴です。ただしアトピー性皮膚炎を合併する春季カタル例は重症化しやすく、両者の鑑別が困難な場合もあります。

2. 主な症状と臨床所見

Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.

春季カタルの臨床的な亜型である眼瞼結膜型を示しており、上眼瞼結膜にみられる大きな石垣状の乳頭を特徴としている。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱う石垣状巨大乳頭に対応する。

自覚症状

VKCは他のアレルギー性結膜疾患と比べて眼痛の訴えが強いことが特徴である。瘙痒感や異物感より眼痛を訴えることが多く、重症例では視力低下をきたす⁷⁾。

瘙痒感：アレルギー性結膜疾患において最も診断特異性の高い自覚症状である。強い眼搔痒感は、VKCを疑う重要な診断根拠となる⁷⁾。
眼痛：VKCで特に強い症状であり、角膜病変に随伴する。
粘液性眼脂：VKCでは黄色の粘性眼脂がみられることがある。糸を引くような性状を呈する。
羞明・流涙：角膜合併症の進行に伴い増強する。
異物感：巨大乳頭が角膜に接触することで生じる。
霧視：角膜上皮障害や角膜プラークが瞳孔領に及ぶと出現する。

活動性の高い状態では、起床時に激しい眼瞼痙攣と粘液性分泌物のため動けなくなることがあり、「モーニング・ミザリー（morning misery）」と呼ばれる。学業や日常生活への影響が大きく、不登校の原因となることもある。

他覚所見

**巨大乳頭、輪部増殖、シールド潰瘍（楯型潰瘍）**は、VKC診断の核となる特異度の高い他覚所見である⁷⁾。

眼瞼型の所見

石垣状巨大乳頭：上眼瞼結膜に直径1mmを超える扁平な乳頭が密集し、石垣状を呈する。直径1mm以上の乳頭は巨大乳頭とされる。

活動性の指標：充血の程度と乳頭間の粘液性分泌物、乳頭頂部のフルオレセイン染色が活動性の指標となる。

観察法：上眼瞼翻転が必須であり、細隙灯顕微鏡で評価する。

眼球型の所見

Horner-Trantas斑：角膜輪部にみられる白色の斑点で、変性上皮細胞と好酸球の集合からなる。輪部全体における個数により軽度・中等度・高度に分類する。

堤防状隆起：角膜輪部がゼラチン状に腫脹する。輪部乳頭が融合することがある。

偽老人環（pseudogerontoxon）：輪部型の強い炎症を起こした症例では、老人環様の混濁が末梢の浅層実質に残存する⁷⁾。

角膜所見

角膜合併症は疾患の重症度に応じて段階的に進行する。点状表層角膜炎、落屑様点状表層角膜炎、上皮びらん、シールド潰瘍（楯型潰瘍）の順に重症度が増す⁷⁾。

点状表層角膜症：軽症例で最初に出現する角膜上皮障害である。
落屑様角膜上皮障害：点状病変が集簇し、剥離した上皮が付着する。
シールド潰瘍（shield ulcer、楯型潰瘍）：上方の角膜に楕円形の浅い潰瘍を形成する。好酸球由来のmajor basic protein（MBP）やeosinophil cationic protein（ECP）による角膜上皮の直接的な細胞障害が病態の基盤である。
角膜プラーク：シールド潰瘍底にフィブリンと粘液を含むプラークが沈着する。上皮再生が遷延する原因となる。

VKC瘢痕期の角膜組織学的検討では、上皮過形成、Bowman層の消失、実質の硝子化および血管新生が確認されている³⁾。免疫組織化学的にはABCG2（輪部幹細胞マーカー）が消失する一方でp63は残存しており、輪部幹細胞の部分的な機能障害が示唆されている³⁾。この知見は角膜移植（DALKやPKP）後の予後評価に重要である。

まれな合併症として瞼板結膜の角化がある。長期罹患（小児期発症から20年以上）のVKC患者で両眼性の瞼板結膜角化が初めて報告され、病変切除と結膜自家移植で4年間再発なく管理された⁴⁾。同症例では強膜レンズ（PROSE）装用により矯正視力0.8（20/25）が達成された⁴⁾。

Q シールド潰瘍はなぜ起こるのか？

好酸球から放出されるMBP（major basic protein）やECP（eosinophil cationic protein）が角膜上皮に直接的な細胞障害を与えます。これに巨大乳頭の機械的摩擦が加わり、上方角膜に楕円形の浅い潰瘍（楯型潰瘍）が形成されます。潰瘍底にフィブリンと粘液が沈着すると角膜プラークとなり、上皮の再生が妨げられます。活動期にはMBPやECPに抗菌作用があるため感染しにくいとされますが、寛解期のステロイド漫然投与は細菌性角膜炎のリスクを高めるため注意が必要です。

3. 原因とリスク要因

免疫学的機序

VKCは単純なIgE介在性のI型アレルギーのみでは説明できない。CD4陽性Th2細胞主導のIV型過敏反応が重要な役割を果たす。動物モデルを用いた検討では、I型アレルギーを単独で関与させた場合は結膜好酸球浸潤を誘導できなかったのに対し、Th2細胞を関与させると強い結膜好酸球浸潤が誘導された。この知見は、VKCの病像形成にTh2細胞が中心的な役割を果たしていることを示す。

Th2細胞：IL-4、IL-5、IL-13などのサイトカインを産生し、好酸球の動員と活性化を促進する。
好酸球：結膜擦過検体から一貫して検出される。MBPとECPは角膜上皮への直接的な細胞障害性を有する。VKCの重症化指標である角膜障害と涙液中好酸球数の相関が報告されている。
マスト細胞：IgEを介した脱顆粒により、即時相（ヒスタミン放出）と遅発相（ロイコトリエン産生）の二相性反応を生じる。

結膜巨大乳頭の病理組織像では、好酸球浸潤、線維芽細胞の増生、細胞外マトリックスの沈着に加え、多数のT細胞浸潤も認められる。すなわち、巨大乳頭の形成にはI型アレルギー反応のみならず、T細胞依存性の慢性炎症も関与している。

原因抗原

VKCの原因抗原はハウスダストやダニが多く、そのほか花粉、動物のフケなど多種類の抗原に反応することも少なくない⁷⁾。このため季節性のみならず通年性に症状が持続することがある。

リスク因子

年齢・性別：5〜25歳の男児に多い。学童期に好発する。
気候：高温乾燥地帯（西アフリカ、地中海沿岸、中東、インド、東アジア）で有病率が高い。夏季の気温上昇や都市部のヒートアイランド現象との関連も議論されている。
アトピー素因：アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎の合併・家族歴が多い。
内分泌的因子：思春期以降に有病率が低下することから、性ホルモンの関与が推測されている。VKC患者では成長ホルモン欠損（GHD）の有病率上昇が報告されている⁵⁾。

VKCやアトピー性角結膜炎はアレルギー性角膜疾患として感染性角膜炎のリスク因子でもある⁶⁾。

Q なぜ男児に多いのか？

正確な機序は解明されていませんが、性ホルモンが結膜局所の好酸球動員に促進的に作用するという仮説があります。思春期以降に男女差が縮小し、症状も軽減することから、内分泌的な因子の関与が示唆されています。また、女児に比べ男児の方が屋外活動の頻度が高く、抗原曝露量が多いことも一因と考えられています。

4. 診断と検査方法

日本アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン第3版の診断基準

診断は、臨床症状（A）、I型アレルギー素因（B：全身的＋局所的）、結膜でのI型アレルギー反応（C）の3要素を用いて、以下の3段階で行う⁷⁾。

診断区分	要件
臨床診断	A のみ（ACDに特有な臨床症状あり）
臨床的確定診断	A＋B（臨床症状＋涙液中総IgE陽性、血清抗原特異的IgE陽性、または皮膚反応陽性）
確定診断	A＋B＋C または A＋C（上記に加え、結膜擦過物中好酸球陽性）

VKCの重要な診断根拠には、巨大乳頭、輪部増殖、角膜病変（シールド潰瘍、角膜プラーク）、眼痛、眼脂、充血が含まれる⁷⁾。特徴的な臨床所見（石垣状巨大乳頭、Horner-Trantas斑、シールド潰瘍）と瘙痒感・眼痛の問診から臨床診断を行い、検査所見で確定診断に至る。

検査法

以下の検査を病型・重症度に応じて組み合わせる⁷⁾。

結膜擦過物中好酸球検査：点眼麻酔後に上眼瞼を翻転し、硝子棒で瞼結膜を軽くマッサージ後、結膜表面の粘液を鑷子またはスパーテルで採取してスライドガラスに塗抹する。Hansel染色（エオジノステイン®-トリイ、鳥居薬品）を施し、光学顕微鏡下で好酸球を1個でも確認できれば陽性と判定する。VKCでは陽性率が高い。
涙液総IgE検査（アレルウォッチ®涙液IgE、わかもと製薬/ミナリスメディカル）：免疫クロマト法を用いた迅速診断キットであり、テストストリップを下眼瞼結膜囊内に挿入して涙液を採取する。約10分で判定可能である。ACDに対する感度は73.6%、特異度は100%と報告され、偽陰性に注意が必要である⁷⁾。病型別陽性率は**VKCで94.7%**と最も高く、AKCで80.5%、GPCで75.0%、PACで65.4%、SACで61.9%である⁷⁾。
血清抗原特異的IgE抗体価検査：ダニ、ハウスダスト、スギ、カモガヤ、オオアワガエリなどアレルギー性結膜疾患患者で陽性率の高い抗原を選択する（保険適用は13項目まで）。スクリーニング検査としてViewアレルギー39（Thermo Fisher Diagnostics）やマストイムノシステムズV（ミナリスメディカル）などの多項目同時測定法が保険適用で利用可能である。
皮膚テスト：プリックテストまたはスクラッチテストを行い、膨疹の最長径3mm以上、または陽性コントロールの膨疹の半分以上の反応を陽性と判定する。重症気管支喘息、アナフィラキシー既往、重大な心血管疾患を有する患者では慎重に施行する。
点眼誘発試験：保険適用はなく、標準液も市販されていないため、研究目的以外では実施頻度が低い。

細隙灯顕微鏡検査のポイント

上眼瞼翻転が必須：巨大乳頭は上眼瞼結膜に好発するため、眼瞼翻転による観察が診断の要である。
フルオレセイン染色の併用：活動性の高い乳頭は頂部がフルオレセインで染色される。また、シールド潰瘍、上方角膜上皮障害、Horner-Trantas斑、軽症例の輪部病変は染色により初めて気づく場合が少なくない。ブルーフリーフィルターを併用するとコントラストが高くなり、観察が容易である。
直径1mm以上の乳頭を巨大乳頭と呼ぶ：春季カタルやGPCの診断根拠となる。

鑑別診断

アトピー角結膜炎（AKC）：20〜50代発症、下眼瞼結膜主体、慢性経過で結膜囊短縮や瞼球癒着を伴う。アトピー性皮膚炎の合併が必須。
季節性・通年性アレルギー性結膜炎（SAC/PAC）：結膜増殖性変化なし。乳頭は軽度にとどまる。
巨大乳頭結膜炎（GPC）：コンタクトレンズ、義眼、手術用縫合糸などの機械的刺激が原因。原因除去で速やかに改善する点がVKCとの大きな違いである。
ウイルス性結膜炎：片眼性発症、耳前リンパ節腫脹、濾胞形成を伴う。アデノウイルス・単純ヘルペス・水痘帯状疱疹・エンテロウイルスなど。
細菌性結膜炎：膿性眼脂、濾胞なし。
クラミジア結膜炎：下円蓋部の巨大濾胞が特徴。

Q アレルウォッチ涙液IgE検査でVKCはどの程度診断できるか？

春季カタル症例では、アレルウォッチ涙液IgEの陽性率が94.7%と報告され、アレルギー性結膜疾患の中でも高い陽性率を示します⁷⁾。ACD全体では感度73.6%、特異度100%と特異度が高い一方で感度には限界があるため、偽陰性を念頭に臨床所見と合わせて解釈することが重要です。検査は免疫クロマト法を用いた簡便な迅速診断キットで、下眼瞼結膜囊にテストストリップを挿入するだけで約10分で判定できます。

5. 標準的な治療法

治療の基本方針

VKCの治療は、日本アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン第3版（2021）に基づく⁷⁾。VKCはTh2細胞が病態形成の中心的役割を果たすことから、T細胞抑制能を持たない抗アレルギー点眼薬のみではコントロールできない。T細胞の機能を制御する免疫抑制点眼薬やステロイド点眼薬の併用が必要となる。

重症度に応じた主な治療選択

春季カタルでは、重症度と角膜病変の有無に応じて以下の薬剤を組み合わせる⁷⁾。

治療介入	診療上の位置づけ	補足
ステロイド点眼薬	重症炎症や角膜病変で重要な治療選択肢	小児では眼圧上昇に注意し、定期的な眼圧測定を行う
シクロスポリン点眼薬	免疫抑制点眼薬として条件に応じて使用	ステロイド減量や再燃予防に役立つことがある
タクロリムス点眼薬	効果の根拠が比較的強い主要治療	重症例、ステロイド抵抗例、ステロイドレスポンダーで特に重要
免疫抑制点眼薬とステロイド点眼薬の併用	重症増殖性変化で検討	病勢をみながらステロイドを漸減する

タクロリムス点眼薬に関するメタアナリシスでは、角膜上皮障害スコアを標準化平均値差-0.89（95%CI -1.32〜-0.46）、眼瞼乳頭スコアを-0.83（95%CI -1.68〜0.03）改善させることが示されている⁷⁾。眼圧上昇がみられないことから、VKC治療の主要な選択肢として位置づけられる⁷⁾。

薬物療法

抗アレルギー点眼薬

メディエーター遊離抑制薬：マスト細胞膜を安定化しヒスタミンの遊離を抑制する。クロモグリク酸ナトリウムなど。

H1受容体拮抗薬：ヒスタミンの受容体結合を競合的に阻害する。オロパタジン、エピナスチンなど。瘙痒感が強い場合に選択する。季節前からの初期治療として予防投与する。

免疫抑制点眼薬

シクロスポリン点眼液（パピロックミニ®0.1%）：2006年発売。1日3回点眼。VKCに保険適用。市販後全例調査で自他覚所見とも点眼開始後1か月目より有意な改善を認め、ステロイド点眼薬の減量・中止が可能となった症例が多数報告されている。

タクロリムス点眼液（タリムス®0.1%）：2008年発売。1日2回点眼。VKCのみ保険適用（AKCには保険適用なし）。シクロスポリンより免疫抑制効果が強く、ステロイドレスポンダーに有効⁷⁾。

日本における処方例

以下の薬剤を組み合わせて、重症度に応じた段階的治療を行う⁷⁾。

薬剤（商品名）	一般名	濃度	点眼回数	特徴・保険適用
パタノール®点眼液	オロパタジン塩酸塩	0.1%	1日4回	H1拮抗＋遊離抑制
アレジオン®点眼液	エピナスチン塩酸塩	0.05%	1日4回	H1拮抗＋遊離抑制
パピロックミニ®点眼液	シクロスポリン	0.1%	1日3回	免疫抑制（VKC保険適用）
タリムス®点眼液	タクロリムス水和物	0.1%	1日2回	免疫抑制（VKCのみ保険適用）
フルメトロン®点眼液	フルオロメトロン	0.1%	1日4回	低吸収性ステロイド
リンデロン®点眼・点耳・点鼻液	ベタメタゾン	0.1%	1日4回	高力価ステロイド

段階的治療フロー

抗アレルギー点眼薬を基盤とし、重症度や角膜病変に応じて免疫抑制点眼薬やステロイド点眼薬を追加する⁷⁾。

基盤点眼：1)パタノール® 1日4回または 2)アレジオン® 1日4回
増悪時：3)タリムス®（タクロリムス）1日2回または 5)フルメトロン® 1日4回を追加
さらに改善しない場合：5)フルメトロン®を3)タリムス®に変更、または4)パピロックミニ®（シクロスポリン）1日3回を追加
3剤で改善しない場合：4)を3)タリムス®に変更
それでも改善しない場合：5)フルメトロン®を6)リンデロン®に変更
上記でコントロール不能な場合：ステロイド内服または外科的巨大乳頭切除術を考慮

改善後はまずステロイド点眼薬を漸減・中止し、次いで免疫抑制点眼薬を漸減する。再燃時は免疫抑制点眼薬を再開し、それでも抑制できない場合にステロイド点眼薬を追加する。

ステロイド使用の注意点

VKCは若年者に多い疾患であり、若年者ほどステロイドレスポンダー（ステロイド緑内障）の割合が高い点に注意が必要である。定期的な受診・眼圧測定が必須である。高力価ステロイド（リンデロン®）は速やかな効果が得られる反面、軽快時に自己中止して悪化する悪循環に陥るリスクがある。特に投薬が保護者から本人に移行する10歳以降は自己管理能力の低下に注意する。

寛解期にステロイドを漫然と継続すると、MBP・ECPによる抗菌作用が保たれている活動期とは異なり、細菌性角膜炎のリスクが高まる。アトピー性皮膚炎合併例ではMRSAの保菌・感染や単純ヘルペスの誘発にも留意する。

角膜合併症の管理

シールド潰瘍・角膜プラーク：潰瘍底やプラークをゴルフ刀またはスパーテルで掻爬する。VKCが寛解してから施行するのが原則である。活動期に行うと上皮欠損が遷延し感染リスクが上昇する。
エキシマレーザー治療的角膜切除術（PTK）：プラーク除去後も角膜混濁が残存する場合に選択する。混濁を残さず切除できることが多い。
羊膜移植：遷延する上皮欠損の被覆目的で行う。羊膜は抗炎症作用と創傷治癒促進作用を有し、シールド潰瘍や遷延性角膜上皮欠損の被覆材として有効である。術後は引き続き免疫抑制点眼薬による基礎疾患のコントロールが必要である。

難治例・重症例の管理

免疫抑制点眼薬とステロイド点眼薬でコントロールできない場合は、以下を考慮する。

ステロイド内服：小児へのステロイド内服は成長障害の問題があり、できるだけ短期間の処方とする。長期処方が必要な場合は小児科との連携が必須である。
ステロイド局所注射（瞼板下注射）：特に高眼圧に注意を払う。
外科的巨大乳頭切除術：炎症の塊を取り除く目的で行い、完全切除は不要である。即効性があるが、術後も免疫抑制点眼薬・ステロイド点眼薬の継続が必須である。免疫抑制点眼薬の進歩により外科的治療が必要となる頻度は大幅に減少している。

予防・セルフケア

予防・セルフケアでは以下を重視する⁷⁾。

室内ダニの除去：常に室内を清潔にし、室温・湿度を管理する。寝具は週1回以上の洗濯、こまめな掃除機がけを行う。
花粉対策：外出時のゴーグル・サングラス着用、帰宅後の洗顔。
冷罨法：保冷剤による眼瞼皮膚のクーリング。
人工涙液点眼：抗原の希釈。
眼をこすらない指導：機械的刺激の回避は円錐角膜発症のリスク軽減にもつながる。
初期治療：症状が増悪する季節がわかっている場合、シーズン前から抗アレルギー点眼薬を開始すると有効である。

Q シクロスポリンとタクロリムスはどう使い分けるか？

タクロリムス（タリムス®）はシクロスポリン（パピロックミニ®）より免疫抑制効果が強く、重症例やシクロスポリンに反応しない例、ステロイドレスポンダーで重要な選択肢となります⁷⁾。シクロスポリンは眼球型VKCにより有効、タクロリムスはアトピー性皮膚炎合併例により有効とされます。重症度に応じて抗アレルギー点眼薬、シクロスポリン、タクロリムス、ステロイド点眼薬を段階的に選択します⁷⁾。タクロリムスによるプロアクティブ療法（寛解後も低頻度で継続）は再燃予防に有効です。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

I型アレルギーとIV型過敏反応の複合

VKCの病態はI型アレルギー（即時型）とIV型過敏反応（遅延型）の両方が関与する複合的な免疫反応である。

I型アレルギーでは、涙液中に侵入した抗原がIgEを介してマスト細胞の脱顆粒を引き起こす。即時相ではヒスタミンが遊離され充血と瘙痒を生じ、遅発相ではロイコトリエンなどの新規合成メディエーターが炎症を増幅する。

IV型過敏反応では、Th2細胞がIL-4、IL-5、IL-13を産生し好酸球の動員・活性化を促進する。活性化した好酸球はMBP、ECPなどの細胞障害性蛋白を放出し、角膜上皮への直接的な障害を引き起こす。動物実験では、I型アレルギー単独では結膜好酸球浸潤は誘導できず、Th2細胞の関与により強い結膜好酸球浸潤が誘導されることが示されている。この知見はVKCにおけるTh2細胞の中心的役割を裏付けている。

JAK/STAT経路の関与

近年、Th2サイトカインのシグナル伝達にJAK/STAT経路が重要な役割を果たすことが注目されている。JAK1はIL-4、IL-5、IL-13、IL-31およびTSLP（thymic stromal lymphopoietin）のシグナル伝達を媒介し、アレルギー性炎症の中心的な経路となっている¹⁾。このため、JAK阻害薬が難治性VKCに対する新たな治療選択肢として注目されている。

巨大乳頭の病理

結膜巨大乳頭の病理組織像では、好酸球浸潤、線維芽細胞の増生、細胞外マトリックスの沈着に加えて、数多くのT細胞浸潤も認められる。乳頭の基本病態は血管新生反応であり、結膜上皮の肥厚と上皮下の炎症細胞増殖を伴い、線維性組織が乳頭状に隆起する。中心に血管があり、その周囲にリンパ球や形質細胞を主体とした細胞浸潤を認める。硬い瞼板の上で生じるため上眼瞼結膜に好発する。

輪部幹細胞への影響

VKC瘢痕期の角膜ボタンの組織学的検討では、上皮過形成、Bowman層の消失、間質の硝子化および血管新生が確認された³⁾。免疫組織化学ではABCG2（輪部幹細胞マーカー）が消失する一方、基底細胞マーカーのp63は保持されていた³⁾。この結果は、VKCによる輪部幹細胞障害が完全な幹細胞不全ではなく部分的な機能障害であることを示唆しており、角膜移植（DALKやPKP）後の予後評価に重要な知見である³⁾。

7. 最新の研究と今後の展望

JAK阻害薬による新規治療

重症VKCとアトピー性皮膚炎を合併した18歳女性において、JAK1選択的阻害薬であるウパダシチニブの内服開始後2か月で巨大乳頭の著明な平坦化が得られた¹⁾。血清IgE 8973 IU/mLと著しい高値を示す難治例であったが、タクロリムス点眼との併用で良好な経過をたどった¹⁾。

JAK1はTh2サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）およびTSLPのシグナル伝達を媒介する¹⁾。ウパダシチニブによるJAK1阻害はこれらのサイトカインを包括的に抑制し、従来の免疫抑制点眼薬に抵抗する重症例への新たな治療選択肢となる可能性がある¹⁾。

HLA遺伝子と疾患感受性

一卵性双生児とその父親のVKC家系においてNGS（次世代シーケンシング）によるHLA解析が行われ、HLA-DQB1*05:01、HLA-DRB1*01:01:01、HLA-A*32:01:01がVKCとの関連を示した²⁾。VKCにおけるNGSベースのHLA解析としては初の報告である²⁾。

角膜組織学と輪部幹細胞

VKC瘢痕期の角膜組織を免疫組織化学的に検討した研究では、3例4眼（DALKまたは全層角膜移植施行例）において上皮過形成、Bowman層消失、間質硝子化、血管新生が確認された³⁾。ABCG2陰性・p63陽性の所見から部分的な輪部幹細胞機能障害と結論された³⁾。

稀な合併症：瞼板結膜角化

長期罹患（小児期発症から20年以上）のVKC患者で両眼性の瞼板結膜角化が報告された⁴⁾。これはVKCにおける瞼板結膜角化の初めての症例報告である⁴⁾。病変切除と結膜自家移植で管理され、4年間再発なく経過した⁴⁾。強膜レンズ（PROSE）装用により矯正視力0.8（20/25）が達成された⁴⁾。

成長ホルモン欠損との関連

VKC患者における成長ホルモン欠損（GHD）の有病率上昇が報告されている⁵⁾。11歳男児のVKC症例でGHDの合併が確認され、タクロリムス点眼とフルオロメトロン点眼への変更後6週間で著明な改善を得た⁵⁾。GH療法がCRPやIL-6などの炎症マーカーを低下させるとの報告もあり、VKCの病態へのGHDの関与が注目されている⁵⁾。

生物学的製剤

抗IgEモノクローナル抗体であるオマリズマブの有効例が報告されている。また、抗IL-4受容体α抗体であるデュピルマブについてアトピー性角結膜炎を対象とした臨床試験が進行中であり、VKCへの応用も期待される。これらの生物学的製剤は、従来の免疫抑制点眼薬で効果不十分な難治例への新たな選択肢となりうる。ただし、デュピルマブは皮膚科領域のアトピー性皮膚炎で広く使用される一方、眼表面副作用として結膜炎・眼瞼炎の発症率が高いことが知られており、VKCへの応用に際してはベネフィットとリスクの慎重な比較衡量が必要となる。

今後の課題

免疫抑制点眼薬の長期使用に関するエビデンスの蓄積、特にタクロリムス点眼薬の10年以上の長期安全性データ、ステロイド点眼薬との至適併用プロトコールの確立、小児期発症例の成人期までの追跡調査、初期治療のタイミングに関するRCTなどが今後の課題である⁷⁾。また、VKC有病率の経時的変化を追跡するため、全国疫学調査の継続的実施も重要である。

Q JAK阻害薬は今後VKC治療に使われるか？

ウパダシチニブ（JAK1選択的阻害薬）が難治性VKCに有効であったとする症例報告があります¹⁾。JAK1はTh2サイトカインのシグナル伝達を包括的に媒介するため、理論的にはVKCの病態に合致した作用機序を持ちます。ただし、現時点ではVKCに対する適応承認はなく、症例報告の段階にとどまります。今後、安全性と有効性を検証する臨床試験が期待されます。現時点では、タクロリムス点眼薬（タリムス®）が引き続き主要な治療選択肢となります⁷⁾。

8. 参考文献

Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
Fukushima A, Tabuchi H. A Case of Vernal Keratoconjunctivitis With Growth Hormone Deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615. doi:10.7759/cureus.30615. PMID:36426321; PMCID:PMC9681536.
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日本眼科アレルギー学会診療ガイドライン作成委員会. アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第3版）. 日眼会誌. 2021;125(8):741-785.