上眼瞼結膜所見
春季角結膜炎
1. 春季角結膜炎簡介
Section titled “1. 春季角結膜炎簡介”春季角結膜炎（vernal keratoconjunctivitis: VKC）是一種以I型過敏反應為主，結膜出現增生性變化（結膜巨大乳頭、角膜緣增生）的過敏性結膜疾病6)。日本過敏性結膜疾病診療指南第3版將過敏性結膜疾病（allergic conjunctival disease: ACD）定義為「以I型過敏反應為主的結膜炎症性疾病，伴有由抗原引發的自覺症狀和他覺所見」，VKC在其中被歸類為伴有結膜增生性變化和角膜病變的重症型6)。
「vernal」意為春季，因春季易惡化而得名。但實際上許多病例呈全年性病程，其病理機制除I型過敏外，CD4陽性2型輔助T細胞（Th2細胞）主導的IV型過敏反應也密切參與。
日本分類（指南第3版）
Section titled “日本分類（指南第3版）”過敏性結膜疾病分為以下4種病型6)。
- 過敏性結膜炎（AC）：結膜無增生性變化。細分為季節性（SAC）和常年性（PAC）。
- 異位性角結膜炎（AKC）：伴有面部異位性皮膚炎的慢性ACD。常伴有結膜纖維化及角膜新生血管、混濁。
- 春季角結膜炎（VKC）：增殖性ACD。部分病例合併異位性皮膚炎。呈現角膜上皮病變、角膜糜爛、持續性角膜上皮缺損、盾狀潰瘍、角膜斑塊等多種角膜病變。
- 巨大乳頭結膜炎（GPC）：由隱形眼鏡、義眼、手術縫線等機械刺激引起的結膜炎。
日本最新數據
Section titled “日本最新數據”2017年日本眼科過敏學會針對日本眼科醫師會會員及其家屬進行的網路調查顯示，受訪者中過敏性結膜疾病的盛行率為48.7%6)。各病型的分布如下6)。此調查為針對包含醫療人員在內的特定群體進行的網路調查，因此無法直接將此數值外推為日本一般人口的盛行率。
| 病型 | 盛行率 |
|---|---|
| 杉木・檜木引起的季節性過敏性結膜炎（SAC） | 37.4% |
| 常年性過敏性結膜炎（PAC） | 14.0% |
| 杉木・檜木以外的季節性過敏性結膜炎 | 8.0% |
| 異位性角結膜炎（AKC） | 5.3% |
| 春季角結膜炎（VKC） | 1.2% |
| 巨大乳頭結膜炎（GPC） | 0.6% |
2017年針對日本眼科醫學會會員及其家屬進行的網路調查顯示，VKC的盛行率在20多歲年齡組最高6)。此特定族群的橫斷面調查無法推估一般人口的發病年齡、高峰年齡及持續至成年的比例。
在日本國內，高溫潮濕的夏季以及杉樹、檜木花粉飛散的春季，症狀容易惡化。然而，由於過敏原多為室內灰塵和塵蟎，因此全年性發作的病例也不在少數。同一項2017年的網路調查顯示，過敏性結膜疾病整體在40多歲年齡組最多，在10多歲年齡組也觀察到一個小高峰6)。由於調查對象和方法與過去調查不同，無法從簡單比較中推斷一般人口的增減趨勢及其原因。
VKC依病變部位分為：以上眼瞼結膜（上眼瞼瞼板結膜）鋪石狀巨大乳頭為主的眼瞼型、以角膜輪部堤防狀隆起或Horner-Trantas斑為主的眼球型（輪部型），以及兼具兩者的混合型。據報導，何種病型居多因地區及人種而異。這些徵象可能單獨或合併出現，治療需依病型及嚴重程度選擇6)。
許多患者本身或家族有異位性體質病史。一篇針對一個家庭（同卵雙胞胎及其父親）的病例報告分析了HLA型別，但該研究並非針對一般族群的疾病易感性或致病基因研究2)。
Q
VKC與異位性角結膜炎（AKC）有何不同？
A
VKC好發於兒童期，伴有結膜增生性變化及角膜病變。而異位性角結膜炎是一種可能伴隨異位性皮膚炎的慢性重症型。兩者表現可能重疊，因此不應僅依年齡區分，而應結合皮膚及眼表表現進行診斷6)。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”根據指引，VKC的主要自覺症狀包括強烈搔癢感、異物感、眼痛、畏光、流淚等。若伴有角膜病變，可能導致眼痛及視力下降6)。目前尚無確切證據可一概而論VKC的眼痛程度較其他過敏性結膜疾病更強，或眼痛發生率較搔癢感更高。
- 搔癢感：在過敏性結膜疾病中，最具診斷特異性的自覺症狀。強烈的眼部搔癢是懷疑VKC的重要診斷依據6)。
- 眼痛：伴隨角膜病變時可能發生。
- 黏液性眼分泌物：VKC可能出現黃色黏性眼分泌物，呈絲狀牽拉性狀。
- 畏光、流淚：隨著角膜併發症進展而加劇。
- 異物感：因巨大乳頭接觸角膜而產生。
- 霧視：當角膜上皮病變或角膜斑塊波及瞳孔區時出現。
在活動性高的狀態下，早晨醒來時可能因劇烈眼瞼痙攣和黏液性分泌物而無法動彈，稱為「早晨不適（morning misery）」。對學業及日常生活影響甚大，有時會導致拒學。
巨大乳頭、輪部增生、盾形潰瘍是VKC診斷核心且特異性高的他覺所見6)。
角膜輪部所見
Horner-Trantas斑：角膜輪部出現的白色斑點，由變性上皮細胞和嗜酸性球聚集而成。依輪部整體的數量分為輕度、中度、重度。
堤防狀隆起：角膜輪部呈凝膠狀腫脹。輪部乳頭可能融合。
偽老人環（pseudogerontoxon）：在角膜輪部發生強烈發炎的病例中，老人環樣混濁會殘留在周邊淺層基質中6)。
角膜併發症依疾病嚴重度階段性進展。依序為點狀表層角膜炎、脫屑樣點狀表層角膜炎、上皮糜爛、盾形潰瘍（shield ulcer），嚴重度遞增6)。
- 點狀表層角膜病變：輕症病例中最早出現的角膜上皮障礙。
- 脫屑樣角膜上皮障礙：點狀病變聚集，剝離的上皮附著。
- 盾形潰瘍（shield ulcer）：在上方角膜形成橢圓形淺潰瘍。嗜酸性球衍生的主要鹼性蛋白（MBP）和嗜酸性球陽離子蛋白（ECP）對角膜上皮的直接細胞傷害是病理基礎。
- 角膜斑塊：盾形潰瘍底部沉積含纖維蛋白和黏液的斑塊。導致上皮再生延遲。
對VKC瘢痕期接受視力恢復手術的3例4眼進行角膜組織學檢查，發現上皮增生、鮑曼層消失、基質玻璃樣變及血管新生3)。免疫組織化學顯示ABCG2（輪部幹細胞標記）在所有檢體中為陰性，p63α有不同程度的表現，提示在這一有限的瘢痕期病例組中，輪部幹細胞功能障礙可能是部分性的3)。
罕見併發症包括瞼板結膜角化。曾有長期罹患VKC的1例患者的雙眼報告瞼板結膜角化，經病變切除與結膜自體移植後，4年未復發4)。
Q
盾形潰瘍為何發生？
A
嗜酸性球釋放的MBP（主要鹼性蛋白）和ECP（嗜酸性球陽離子蛋白）對角膜上皮造成直接細胞傷害。加上巨大乳頭的機械摩擦，在上方角膜形成橢圓形淺潰瘍（盾形潰瘍）。潰瘍底部沉積纖維蛋白和黏液形成角膜斑塊，妨礙上皮再生。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”VKC除了I型過敏反應外，以CD4陽性第二型輔助T細胞（Th2細胞）為主的慢性炎症也參與了病變的形成6)。
- Th2細胞：產生IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，促進嗜酸性粒細胞的動員和活化。
- 嗜酸性粒細胞：在結膜刮取物中持續檢出。MBP和ECP對角膜上皮具有直接的細胞毒性。已有報告指出角膜損傷（VKC的嚴重程度指標）與淚液中嗜酸性粒細胞數量相關。
- 肥大細胞：通過IgE介導的脫顆粒，產生即時相（組胺釋放）和遲發相（白三烯生成）的雙相反應。
結膜巨大乳頭的病理組織學顯示，除了嗜酸性粒細胞浸潤、纖維母細胞增生、細胞外基質沉積外，還可觀察到大量T細胞浸潤。也就是說，巨大乳頭的形成不僅涉及I型過敏反應，還涉及T細胞依賴性慢性炎症。
VKC的致病抗原多為屋塵和蟎蟲，此外也常對花粉、動物皮屑等多種抗原產生反應6)。因此，症狀可能不僅在季節性，而是全年持續。
- 年齡：好發於兒童期6)。
- 氣候：在高溫乾燥地區（西非、地中海沿岸、中東、印度、東亞）盛行率較高。夏季氣溫上升與都市熱島效應的關聯也受到討論。
- 異位性體質：常合併異位性皮膚炎、支氣管氣喘、過敏性鼻炎，且有較多家族史。
- 內分泌因子：由於青春期後盛行率下降，推測性激素可能參與其中。曾有1例病例報告及之前的6例報告提及生長激素缺乏與之共存，但這並非盛行率升高或因果關係的證據5)。
Q
為什麼男童較多？
A
確切的機制尚未闡明。雖然性荷爾蒙等內分泌因子的參與已被討論，但尚無確立證據能以特定的生活行為或抗原暴露量來解釋為何好發於男童。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”日本過敏性結膜疾病診療指引第3版的診斷標準
Section titled “日本過敏性結膜疾病診療指引第3版的診斷標準”診斷是使用臨床症狀（A）、第一型過敏體質（B：全身性＋局部性）、結膜的第一型過敏反應（C）這三項要素，依以下三個階段進行6)。
| 診斷分類 | 要件 |
|---|---|
| 臨床診斷 | 僅 A（有ACD特有的臨床症狀） |
| 臨床確定診斷 | A＋B（臨床症狀＋淚液中總IgE陽性、血清抗原特異性IgE陽性，或皮膚反應陽性） |
| 確定診斷 | A＋B＋C 或 A＋C（上述加上結膜刮取物中嗜酸性白血球陽性） |
VKC的重要診斷依據包括巨大乳頭、輪部增生、角膜病變（盾狀潰瘍、角膜斑塊）、眼痛、眼分泌物、充血6)。根據特徵性臨床所見（石垣狀巨大乳頭、Horner-Trantas斑、盾狀潰瘍）以及搔癢感、眼痛的問診進行臨床診斷，再以檢查所見達到確定診斷。
依病型與嚴重度組合以下檢查6)。
- 結膜刮取物嗜酸性粒細胞檢查：點眼麻醉後翻轉上眼瞼，用玻璃棒輕輕按摩瞼結膜，然後用鑷子或刮匙採集結膜表面的黏液塗抹在玻片上。染色後的檢體若確認有嗜酸性粒細胞，則支持過敏性結膜疾病的診斷6)。
- 淚液總IgE檢查：檢測淚液中的總IgE，是評估局部I型過敏體質的輔助檢查6)。陽性結果支持診斷，但陰性結果不能排除VKC，需結合臨床表現及其他檢查綜合判斷。
- 全身過敏檢查：血清抗原特異性IgE抗體檢查或皮膚反應檢查，根據病史和眼部表現判斷必要性後進行。檢查項目和實施條件由專家根據患者情況選擇6)。
- 點眼誘發試驗：無健保給付，且無市售標準液，因此除研究目的外較少實施。
裂隙燈顯微鏡檢查要點
Section titled “裂隙燈顯微鏡檢查要點”- 必須翻轉上眼瞼：巨大乳頭好發於上眼瞼結膜，因此翻轉眼瞼觀察是診斷的關鍵。
- 併用螢光素染色：活動性高的乳頭頂部會被螢光素染色。此外，盾狀潰瘍、上方角膜上皮病變、Horner-Trantas斑、輕症病例的輪部病變，常需染色後才被發現。使用藍光濾光片可提高對比度，便於觀察。
- 直徑1mm以上的乳頭稱為巨大乳頭：是春季角結膜炎和GPC的診斷依據。
- 異位性角結膜炎（AKC）：可能伴隨異位性皮膚炎的慢性重症型，可導致結膜和角膜病變6)。VKC好發於5歲以上的兒童且多數在青春期前自然緩解，而AKC多發於20〜50多歲，呈更長期的慢性過程並可能導致結膜瘢痕化，這是經典的鑑別點。
- 季節性及常年性過敏性結膜炎（SAC/PAC）：無結膜增生性變化，乳頭僅輕度。
- 巨大乳頭結膜炎（GPC）：由隱形眼鏡、義眼、手術縫線等機械刺激引起。去除刺激後迅速改善，與VKC有顯著差異。
- 病毒性結膜炎：單眼發病、耳前淋巴結腫大、濾泡形成。包括腺病毒、單純疱疹病毒、水痘帶狀疱疹病毒、腸病毒等。
- 細菌性結膜炎：膿性分泌物，無濾泡。
- 披衣菌結膜炎：特徵為下穹窿部巨大濾泡。
Q
Allerwatch淚液IgE檢測對VKC的診斷能力如何？
A
淚液總IgE檢測是輔助檢查，用於評估包括VKC在內的過敏性結膜疾病中局部第一型過敏體質6)。陽性結果支持診斷，但陰性結果不能排除VKC。由於無法直接確認原始研究的對象群體和判定標準，此處不概括靈敏度、特異度或不同亞型的陽性率數值。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療基本原則
Section titled “治療基本原則”VKC的治療依據日本過敏性結膜疾病診療指引第3版（2021）6)。由於VKC的病理形成中Th2細胞扮演核心角色，僅使用不具T細胞抑制能力的抗過敏眼藥水無法控制病情。需要併用能調控T細胞功能的免疫抑制眼藥水或類固醇眼藥水。
依嚴重度的主要治療選擇
Section titled “依嚴重度的主要治療選擇”春季角結膜炎根據嚴重度和角膜病變的有無，組合以下藥物6)。指引中，各介入措施的推薦強度和證據等級有所不同。
| 治療介入 | 推薦強度 | 證據等級 | 臨床定位 |
|---|---|---|---|
| 他克莫司眼藥水 | 強 | A | 重症病例的主要選擇 |
| 環孢素眼藥水 | 弱 | B | 依病情考慮 |
| 類固醇眼藥水 | 強 | B | 嚴重發炎或角膜病變時考慮，並監測眼壓等 |
| 免疫抑制眼藥水與類固醇眼藥水併用 | 弱 | C | 依病情考慮 |
關於他克莫司眼藥水的統合分析顯示，角膜上皮病變評分的標準化平均差為-0.89（95%信賴區間 -1.32〜-0.46）。另一方面，眼瞼乳頭評分為-0.83（95%信賴區間 -1.68〜0.03），由於信賴區間跨越零，因此對於乳頭表現僅提示改善的可能性6)。
抗過敏眼藥水
介質釋放抑制藥：穩定肥大細胞膜，抑制組織胺釋放。如色甘酸鈉等。
H1受體拮抗劑：競爭性抑制組織胺與受體結合。如奧洛他定、依匹斯汀等。適用於搔癢感強烈的情況。可作為季節前初期治療的預防性給藥。
免疫抑制眼藥水
環孢素眼藥水與他克莫司眼藥水，適用於僅使用抗過敏眼藥水無法充分控制的伴有增殖性變化的VKC。選擇哪一種，除了上述推薦強度的差異外，眼科醫師會根據嚴重度、角膜病變、既往治療、不良反應等因素判斷6)。兩種藥物在不同病型的優劣或統一的轉換順序尚未確立。
階段性治療流程
Section titled “階段性治療流程”以抗過敏眼藥水為基礎，根據嚴重度或角膜病變，追加免疫抑制眼藥水或類固醇眼藥水6)。改善後的減量或停藥，以及復發時重新開始用藥，由眼科醫師在確認眼壓、角膜所見、不良反應的同時個別調整。不進行基於商品編號的固定轉換順序，或患者自行改變點藥次數。
類固醇使用注意事項
Section titled “類固醇使用注意事項”VKC多見於年輕患者，需注意年輕患者中類固醇反應者（類固醇青光眼）的比例較高。定期就診和測量眼壓是必須的。高效價類固醇（Rinderon®）雖能迅速見效，但存在症狀緩解時自行停藥導致惡化的惡性循環風險。特別是當用藥從監護人轉移到患者本人時，10歲以後需注意自我管理能力下降。
使用類固醇眼藥水期間，需注意眼壓升高、白內障、感染等不良反應，並定期在眼科進行評估6)。
角膜併發症的管理
Section titled “角膜併發症的管理”- 角膜斑塊：若藥物治療無改善，考慮刮除術。建議在病情穩定時進行處置6)。對於藥物治療下乳頭增生進展且角膜上皮損傷惡化的難治性病例，瞼結膜下類固醇注射、包含巨大乳頭的瞼結膜切除術（巨大乳頭切除術）、刮除術聯合羊膜移植為外科選擇6)。針對盾形潰瘍外科治療的系統綜述（10項研究398例）報告指出，瞼結膜下類固醇注射和刮除術±羊膜移植為主要術式，刮除術可縮短治癒時間，重症病例聯合羊膜移植獲得了再上皮化。各種術式均存在復發風險，需術後謹慎管理。
預防與自我照護
Section titled “預防與自我照護”預防與自我照護應重視以下幾點6)。
- 室內塵蟎清除：保持室內清潔，控制室溫與濕度。每週至少清洗一次寢具，並經常使用吸塵器。
- 花粉對策：外出時佩戴護目鏡或太陽眼鏡，回家後洗臉。
- 冷敷法：使用冰袋冷敷眼瞼皮膚。
- 人工淚液點眼：稀釋過敏原。
- 避免揉眼指導：避免機械刺激也有助於降低圓錐角膜的發生風險。
- 初期治療：若已知症狀加重的季節，在季節來臨前開始使用抗過敏眼藥水是有效的。
Q
環孢素與他克莫司如何區分使用？
A
兩者都是免疫抑制眼藥水，用於僅靠抗過敏眼藥水無法充分控制的VKC6)。指南推薦他克莫司為「強/A」，環孢素為「弱/B」。目前尚未確立哪一種在特定病型上更優，因此眼科醫師會根據嚴重度、角膜病變、過往治療反應及不良事件等因素來選擇。請勿自行判斷更改點眼次數或更換藥物。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”第一型過敏與第四型過敏反應的複合
Section titled “第一型過敏與第四型過敏反應的複合”VKC的病理機制涉及第一型過敏（立即型）與第四型過敏反應（延遲型）兩者共同參與的複合免疫反應。
在第一型過敏中，侵入淚液的過敏原經由IgE引發肥大細胞脫顆粒。立即相釋放組織胺導致充血與搔癢，延遲相則由白三烯等新合成介質放大發炎反應。
Th2細胞產生IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，促進嗜酸性白血球的動員與活化。活化的嗜酸性白血球釋放MBP、ECP等細胞毒性蛋白，參與角膜上皮損傷6)。
JAK/STAT路徑的參與
Section titled “JAK/STAT路徑的參與”近年來，JAK/STAT路徑在Th2細胞因子信號傳導中的重要作用受到關注。JAK1介導IL-4、IL-5、IL-13、IL-31及TSLP（胸腺基質淋巴生成素）的信號傳導，成為過敏性發炎的核心路徑1)。因此，JAK抑制劑作為難治性VKC的新治療選擇備受關注。
巨大乳頭的病理
Section titled “巨大乳頭的病理”結膜巨大乳頭的病理組織像中，除了嗜酸性球浸潤、纖維母細胞增生、細胞外基質沉積外，還可觀察到大量T細胞浸潤。乳頭的基本病變是血管新生反應，伴隨結膜上皮增厚和上皮下發炎細胞增生，纖維組織呈乳頭狀隆起。中央有血管，周圍有以淋巴球和漿細胞為主的細胞浸潤。由於發生在堅硬的瞼板上，因此好發於上眼瞼結膜。
對輪部幹細胞的影響
Section titled “對輪部幹細胞的影響”在VKC瘢痕期接受視力恢復手術的3例4眼角膜組織中，確認有上皮過度增生、Bowman層消失、基質玻璃樣變性和血管新生3)。ABCG2在所有檢體中均為陰性，而p63α有不同程度的表現，這表明在這一有限的瘢痕期病例組中，輪部幹細胞功能障礙可能是部分性的3)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”JAK抑制劑的新治療
Section titled “JAK抑制劑的新治療”報告指出，一名18歲女性患有重度VKC合併異位性皮膚炎，在開始使用upadacitinib治療異位性皮膚炎後2個月內，巨大乳頭和周邊角膜血管新生開始變平1)。該患者在治療前曾使用環孢素和他克莫司眼藥水，且為無對照組的單一病例，因此無法斷定改善是upadacitinib單獨或特定合併治療的效果。
JAK1參與Th2細胞激素（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）和TSLP的訊息傳導1)。此報告仍處於提出治療假說的階段，要確立對VKC的有效性和安全性，需要累積病例並進行比較研究1)。
HLA基因與疾病易感性
Section titled “HLA基因與疾病易感性”一篇針對一對同卵雙胞胎及其父親的病例報告分析了HLA型別2)。作者將其定位為首篇關於罹患VKC的同卵雙胞胎的報告，但無法從單一家族的觀察推論特定HLA型別與一般VKC易感性之間的關聯2)。
角膜組織學與輪部幹細胞
Section titled “角膜組織學與輪部幹細胞”一項研究檢查了3例（4眼）在VKC瘢痕期接受視力恢復手術的角膜組織，確認了上皮增生、Bowman層消失、基質玻璃樣變及血管新生3)。根據ABCG2陰性和p63α表現，作者指出這組瘢痕期病例可能存在部分輪部幹細胞功能障礙3)。
罕見併發症：瞼板結膜角化
Section titled “罕見併發症：瞼板結膜角化”1例長期罹患VKC患者的雙眼出現瞼板結膜角化，經病變切除及結膜自體移植後，4年未復發4)。作者將其定位為VKC相關瞼板結膜角化的首次報告4)。
與生長激素缺乏的關聯
Section titled “與生長激素缺乏的關聯”1例合併生長激素缺乏的11歲男童，在改用他克莫司眼藥水及氟米龍眼藥水後6週，VKC表現改善5)。該報告確認的先前報告共6例，但未顯示生長激素缺乏的盛行率上升或因果關係。生長激素治療後IL-6及CRP下降在其他族群中也未達統計學顯著意義，對VKC的影響仍不明5)。
他克莫司眼藥水的長期使用期間尚缺乏充分證據，有待進一步探討6)。
Q
JAK抑制劑未來是否會用於VKC治療？
A
有1例病例報告指出，開始使用烏帕替尼後VKC表現趨向改善1)。然而，此為無對照組的單一病例，且無法排除傳統眼科治療的影響，因此療效尚未確立。目前並未核准用於VKC，亦非標準治療的替代方案。現階段仍以基於指引的眼藥水治療為主6)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Mima Y, Tsutsumi E, Ohtsuka T, et al. A Case of Refractory Vernal Keratoconjunctivitis Showing Improvement after the Administration of Upadacitinib for the Treatment of Atopic Dermatitis. Diagnostics (Basel). 2024;14(12):1272. doi:10.3390/diagnostics14121272. PMID:38928687; PMCID:PMC11203004.
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