春季角結膜炎

一目瞭然的要點

1. 什麼是春季角結膜炎？

春季角結膜炎（VKC）是一種以I型過敏反應為主，伴有結膜增生性改變（結膜巨大乳頭、角膜緣增生）的過敏性結膜疾病⁷⁾。日本過敏性結膜疾病診療指引第3版將過敏性結膜疾病（ACD）定義為「以I型過敏反應為主的結膜炎症性疾病，伴有由抗原引發的自覺症狀和他覺所見」，VKC被歸類為伴有結膜增生性改變和角膜病變的重症型⁷⁾。

「vernal」意為春季，因春季易加重而得名。但實際上許多病例呈常年性病程，其病理生理除I型過敏外，還涉及CD4陽性2型輔助T細胞（Th2細胞）主導的IV型過敏反應。

日本的分類（指引第3版）

過敏性結膜疾病分為以下四種類型⁷⁾。

過敏性結膜炎（AC）：結膜無增生性改變。細分為季節性（SAC）和常年性（PAC）。
異位性角結膜炎（AKC）：伴隨臉部異位性皮膚炎的慢性ACD。常伴有結膜纖維化及角膜新生血管和混濁。
春季角結膜炎（VKC）：增殖性ACD。部分病例合併異位性皮膚炎。表現為多種角膜病變，如角膜上皮病變、角膜糜爛、持續性角膜上皮缺損、盾形潰瘍和角膜斑塊。
巨乳頭性結膜炎（GPC）：由隱形眼鏡、義眼、手術縫線等機械刺激引起的結膜炎。

流行病學

日本最新數據

日本指南第3版引用的全國調查顯示，過敏性結膜疾病的總體盛行率已達到48.7%，與1993年厚生省現場調查（15-20%）相比顯著增加⁷⁾。按疾病類型的細分如下⁷⁾。

疾病類型	盛行率
由日本柳杉和柏樹引起的季節性過敏性結膜炎（SAC）	37.4%
常年性過敏性結膜炎（PAC）	14.0%
由日本柳杉和柏樹以外的過敏原引起的季節性過敏性結膜炎	8.0%
異位性角結膜炎（AKC）	5.3%
春季角結膜炎（VKC）	1.2%
巨乳頭性結膜炎（GPC）	0.6%

2017年全國調查顯示，VKC的年齡分佈在20多歲達到最高峰，同時在學齡期也有一個重要高峰，好發於10歲左右的男孩⁷⁾。發病年齡在5至25歲之間，高峰在10至12歲。多數患者在青春期前後自然緩解，但約12%的患者症狀持續到成年期。雖然男孩多見，但隨著年齡增長，性別差異縮小。

在日本，高溫多濕的夏季以及杉樹和柏樹花粉散播的春季症狀容易加重。但由於屋塵和蟎蟲是常見的致敏原，不少病例呈常年性經過。此外，1993年至1995年日本眼科醫師會過敏眼病調查研究組的流行病學調查顯示，過敏性結膜炎整體在10多歲達到高峰，並隨年齡增長而減少；而2017年的調查則顯示40多歲為最高峰，10多歲也有一個小高峰⁷⁾。這種變化被認為反映了致敏原暴露環境的變化、診斷技術的提高以及人口結構的變化。

臨床分型

VKC根據臨床所見部位分為三型。

眼瞼型：上眼瞼結膜出現鋪路石樣巨大乳頭。是最常見的類型。常併發點狀表層角膜病變、角膜潰瘍，並可見黏液性分泌物。
眼球型：角膜緣出現膠樣隆起和Horner-Trantas斑。輕症病例若不聯合螢光素染色容易漏診。
混合型：同時具有眼瞼型和眼球型的特徵。

遺傳背景

許多患者本人或家族有異位性病史。對同卵雙胞胎及其父親進行的次世代定序（NGS）分析顯示，HLA-DQB105:01、HLA-DRB101:01:01和HLA-A*32:01:01與VKC相關²⁾。然而，尚未明確與單一致病基因座的明確關聯。

Q VKC與異位性角結膜炎（AKC）有何區別？

VKC通常在10歲左右發病，以上眼瞼結膜的鋪路石樣巨大乳頭為主要特徵，多數在青春期後自然緩解。而AKC在20至50歲發病，伴有異位性皮膚炎，病程慢性，容易導致結膜囊縮短、瞼球黏連和角膜混濁。VKC的診斷依據多為對屋塵和蟎蟲的致敏，而AKC的特徵是結膜刮取物中嗜酸性球陽性率更高，血清IgE也顯著升高。但合併異位性皮膚炎的春季角結膜炎病例往往更嚴重，有時兩者鑑別困難。

2. 主要症狀與臨床所見

Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.

此圖顯示春季角結膜炎的臨床亞型——眼瞼結膜型，其特徵為上眼瞼結膜出現巨大的鵝卵石樣乳頭。對應本文「2. 主要症狀與臨床所見」一節中討論的鵝卵石樣巨大乳頭。

自覺症狀

VKC與其他過敏性結膜疾病相比，特點是眼痛的主訴更強烈。患者常主訴眼痛而非搔癢或異物感，重症病例可能導致視力下降⁷⁾。

搔癢感：這是過敏性結膜疾病中診斷特異性最高的自覺症狀。GL第3版將眼搔癢強度分為「大」「中」「小」，重度搔癢是VKC的重要診斷依據⁷⁾。
眼痛：VKC中特別強烈的症狀，伴隨角膜病變出現。
黏液性眼分泌物：VKC有時可見黃色黏性分泌物，呈拉絲狀。
畏光、流淚：隨著角膜併發症的進展而加重。
異物感：由巨大乳頭接觸角膜引起。
視力模糊：當角膜上皮損傷或角膜斑塊累及瞳孔區時出現。

在活動性高的狀態下，患者晨起時可能因嚴重的眼瞼痙攣和黏液性分泌物而無法活動，稱為「晨間痛苦（morning misery）」。對學業和日常生活影響很大，有時會導致拒學。

他覺所見

GL第3版整理了臨床症狀的特異性，將巨大乳頭、角膜緣增生、盾形潰瘍列為「特異性高」的他覺所見⁷⁾。這些是診斷VKC的核心所見。

眼瞼型的所見

鵝卵石狀巨大乳頭：上眼瞼結膜上密集分佈直徑超過1毫米的扁平乳頭，呈鵝卵石狀外觀。GL第3版將直徑1毫米以上的乳頭定義為巨大乳頭。

活動性指標：充血的嚴重程度、乳頭間的黏液性分泌物以及乳頭頂部的螢光素染色是活動性的指標。

觀察方法：必須翻轉上眼瞼，並使用裂隙燈顯微鏡進行評估。

眼球型所見

Horner-Trantas斑：角膜緣出現的白色斑點，由變性上皮細胞和嗜酸性粒細胞聚集而成。GL第3版根據整個角膜緣的斑點數量分為輕度、中度和重度。

堤防狀隆起：角膜緣呈膠凍樣腫脹。角膜緣乳頭可能融合。

假性老年環：在發生嚴重角膜緣炎症的病例中，周邊淺層基質可能殘留老年環樣混濁 ⁷⁾。

角膜所見

角膜併發症根據疾病嚴重程度逐步進展。GL第3版角膜所見嚴重度分級中，嚴重程度按以下順序遞增：點狀表層角膜炎 < 脫屑樣點狀表層角膜炎 < 上皮糜爛 < 盾形潰瘍 ⁷⁾。

點狀表層角膜病變：輕度病例中最早出現的角膜上皮病變。
脫屑樣角膜上皮病變：點狀病變聚集，脫落的上皮附著。
盾形潰瘍：在上方角膜形成橢圓形淺潰瘍。嗜酸性粒細胞來源的主要鹼性蛋白（MBP）和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）對角膜上皮的直接細胞損傷是病理基礎。
角膜斑塊：盾形潰瘍底部沉積含有纖維蛋白和黏液的斑塊。這可能導致上皮再生延遲。

VKC瘢痕期角膜的組織學檢查顯示上皮增生、Bowman層消失、基質玻璃樣變和新生血管形成 ³⁾。免疫組織化學顯示ABCG2（角膜緣幹細胞標誌物）消失，而p63保留，提示角膜緣幹細胞部分功能障礙 ³⁾。這一發現對角膜移植（DALK或PKP）後的預後評估很重要。

罕見的併發症包括瞼板結膜角化。首次報導了一例長期患病（兒童期發病，超過20年）的VKC患者出現雙側瞼板結膜角化，通過病變切除和結膜自體移植管理，4年無復發 ⁴⁾。同一病例通過佩戴鞏膜鏡（PROSE）實現了0.8（20/25）的矯正視力 ⁴⁾。

Q 為什麼會出現盾形潰瘍？

嗜酸性球釋放的MBP（主要鹼性蛋白）和ECP（嗜酸性球陽離子蛋白）對角膜上皮造成直接細胞損傷。加上巨大乳頭的機械摩擦，在上方角膜形成橢圓形淺潰瘍（盾形潰瘍）。潰瘍底部沉積纖維蛋白和黏液形成角膜斑塊，阻礙上皮再生。活動期MBP和ECP具有抗菌作用，不易感染；但緩解期濫用類固醇會增加細菌性角膜炎的風險，需注意。

3. 原因與風險因素

免疫學機轉

VKC不能僅用簡單的IgE媒介的I型過敏解釋。CD4陽性Th2細胞主導的IV型過敏反應起重要作用。動物模型研究表明，單獨涉及I型過敏不能誘導結膜嗜酸性球浸潤，而涉及Th2細胞則誘導了強烈的結膜嗜酸性球浸潤。這一發現表明Th2細胞在VKC的發病中起核心作用。

Th2細胞：產生IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，促進嗜酸性球的募集和活化。
嗜酸性球：在結膜刮片中持續檢測到。MBP和ECP對角膜上皮有直接細胞毒性。有報導稱VKC嚴重程度指標角膜損傷與淚液嗜酸性球計數相關。
肥大細胞：透過IgE媒介的脫顆粒，產生即時相（組織胺釋放）和遲發相（白三烯產生）的雙相反應。

結膜巨大乳頭的病理組織學顯示嗜酸性球浸潤、纖維母細胞增生、細胞外基質沉積以及大量T細胞浸潤。也就是說，巨大乳頭的形成不僅涉及I型過敏反應，還涉及T細胞依賴的慢性發炎。

致病抗原

根據日本GL第3版，VKC的致病抗原多為屋塵和蟎蟲，此外對花粉、動物皮屑等多種抗原反應的情況也不少見⁷⁾。因此症狀可能全年持續，而非僅季節性。

風險因素

年齡和性別：多見於5-25歲男孩。好發於學齡期。
氣候：在高溫乾燥地區（西非、地中海沿岸、中東、印度、東亞）患病率高。夏季氣溫升高和城市熱島效應的關聯也有討論。
異位性體質：常合併或家族史有異位性皮膚炎、支氣管氣喘、過敏性鼻炎。
內分泌因子：由於青春期後患病率下降，推測性激素參與其中。VKC患者中生長激素缺乏（GHD）的患病率升高已有報告⁵⁾。

VKC和異位性角結膜炎作為過敏性角膜疾病，也是感染性角膜炎的危險因子⁶⁾。

Q 為什麼男孩較常見？

確切機制尚不清楚，但有假說認為性激素促進結膜局部嗜酸性白血球的募集。青春期後性別差異縮小，症狀也減輕，提示內分泌因素參與。此外，男孩戶外活動頻率高於女孩，抗原暴露量更大，也被認為是原因之一。

4. 診斷與檢查方法

日本過敏性結膜疾病診療指引第3版的診斷標準

第3版指引使用三個要素：臨床症狀（A）、第一型過敏體質（B：全身性和局部性）以及結膜中的第一型過敏反應（C），按以下三個階段進行診斷⁷⁾。

診斷分類	要求
臨床診斷	僅A（存在ACD特有的臨床症狀）
臨床確診	A + B（臨床症狀 + 淚液中總IgE陽性、血清抗原特異性IgE陽性或皮膚反應陽性）
確定診斷	A+B+C 或 A+C（除上述外，結膜刮取物中嗜酸性白血球陽性）

作為VKC的重要診斷依據，GL第3版的表2-5列出了巨大乳頭、輪部增殖、角膜病變（盾形潰瘍、角膜斑塊）、眼痛、眼分泌物、充血⁷⁾。根據特徵性臨床表現（鋪路石樣巨大乳頭、Horner-Trantas斑、盾形潰瘍）以及搔癢感和眼痛的問診進行臨床診斷，並透過檢查結果確定診斷。

檢查方法

根據過敏性結膜疾病診療指引第3版（GL第3版），根據病型和嚴重程度組合以下檢查⁷⁾。

結膜刮取物嗜酸性白血球檢查：點眼麻醉後翻轉上眼瞼，用玻璃棒輕輕按摩瞼結膜，然後用鑷子或刮匙採集結膜表面的黏液，塗在載玻片上。進行Hansel染色（Eosinostain®-Torii，鳥居藥品），在光學顯微鏡下觀察到至少1個嗜酸性白血球即判定為陽性。VKC的陽性率很高。
淚液總IgE檢查（Allerwatch®淚液IgE，若元製藥/Minalis Medical）：採用免疫層析法的快速診斷試劑盒，將測試條插入下眼瞼結膜囊內採集淚液。約10分鐘即可判定。對ACD的敏感性為73.6%，特異性為100%，需注意偽陰性⁷⁾。按病型分類的陽性率VKC最高為94.7%，AKC為80.5%，GPC為75.0%，PAC為65.4%，SAC為61.9%⁷⁾。
血清抗原特異性IgE抗體檢測：選擇過敏性結膜疾病患者陽性率高的抗原，如塵蟎、屋塵、杉樹、鴨茅、梯牧草等（保險適用最多13項）。作為篩查檢查，可使用View Allergy 39（Thermo Fisher Diagnostics）或MAST Immunosystems V（Minalis Medical）等多項目同時測定法，在保險適用範圍內可用。
皮膚試驗：進行點刺試驗或劃痕試驗，蕁麻疹最長直徑≥3mm，或反應達到陽性對照蕁麻疹的一半以上判定為陽性。對於重症支氣管氣喘、過敏反應史、重大心血管疾病患者需謹慎實施。
點眼誘發試驗：無保險適用，標準液也未市售，因此除研究目的外實施頻率較低。

裂隙燈顯微鏡檢查要點

必須翻轉上眼瞼：巨大乳頭好發於上眼瞼結膜，因此透過眼瞼翻轉進行觀察是診斷的關鍵。
合併使用螢光素染色：活動性強的乳頭頂部會被螢光素染色。此外，盾形潰瘍、上方角膜上皮病變、Horner-Trantas斑以及輕症病例的輪部病變，常常透過染色才首次發現。合併使用無藍濾光片可提高對比度，便於觀察。
直徑1mm以上的乳頭稱為巨大乳頭：這是春季角結膜炎和巨乳頭性結膜炎的診斷依據。

鑑別診斷

異位性角結膜炎（AKC）：20~50歲發病，主要累及下眼瞼結膜，慢性病程，伴有結膜囊縮短和瞼球黏連。必須合併異位性皮膚炎。
季節性和常年性過敏性結膜炎（SAC/PAC）：無結膜增生性改變。乳頭僅輕度。
巨乳頭性結膜炎（GPC）：由隱形眼鏡、義眼、手術縫線等機械刺激引起。去除病因後迅速改善，這是與VKC的主要區別。
病毒性結膜炎：單眼發病，伴有耳前淋巴結腫大和濾泡形成。由腺病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、腸道病毒等引起。
細菌性結膜炎：膿性分泌物，無濾泡。
披衣菌結膜炎：特徵為下穹窿部巨大濾泡。

Q Allerwatch淚液IgE檢測對VKC的診斷準確率如何？

根據日本指南第3版，春季角結膜炎病例中Allerwatch淚液IgE的陽性率為94.7%，在過敏性結膜疾病中最高⁷⁾。對於ACD總體，敏感性為73.6%，特異性為100%。雖然特異性高，但敏感性有限，因此結合臨床所見進行解釋很重要，需注意偽陰性。該檢測採用免疫層析法的簡便快速診斷試劑盒，將測試條插入下眼瞼結膜囊約10分鐘即可判定結果。

5. 標準治療方法

治療基本原則

VKC的治療基於日本過敏性結膜疾病診療指南第3版（2021）⁷⁾。由於Th2細胞在VKC的發病機制中起核心作用，僅使用無T細胞抑制作用的抗過敏眼藥水無法控制病情。需要聯合使用調節T細胞功能的免疫抑制眼藥水或類固醇眼藥水。

日本指南第3版的CQ推薦

GL第3版針對春季角結膜炎的治療提出了以下CQ建議⁷⁾。

CQ	治療介入	建議強度	證據
CQ2	類固醇眼藥水	強烈建議使用	-
CQ4	環孢素眼藥水	弱建議使用	-
CQ5	環孢素眼藥水優於類固醇眼藥水	弱建議	-
CQ6	環孢素+類固醇併用（重症增殖性變化）	弱推薦	-
CQ7	他克莫司眼藥水	強烈推薦使用	A（強）
CQ8	他克莫司眼藥水優於類固醇	弱推薦	B（中）
CQ9	他克莫司+類固醇併用（重症）	弱推薦	C（弱）

在CQ7的統合分析中，他克莫司眼藥水使角膜上皮障礙評分的標準化平均差改善-0.89（95%CI -1.32至-0.46），眼瞼乳頭評分改善-0.83（95%CI -1.68至0.03）⁷⁾。由於未觀察到眼壓升高，它被定位為VKC治療的第一線藥物⁷⁾。

藥物治療

抗過敏眼藥水

介質釋放抑制劑：穩定肥大細胞膜，抑制組織胺釋放。例如色甘酸鈉等。

H1受體拮抗劑：競爭性抑制組織胺與受體結合。例如奧洛他定、依匹斯汀等。搔癢感強烈時選用。作為季節前的初期治療進行預防性給藥。

免疫抑制眼藥水

環孢素眼藥水（帕比洛®0.1%）：2006年上市。每日點眼3次。適用於VKC（健保給付）。上市後全例調查顯示，從開始點眼後1個月起，主觀和客觀症狀均有顯著改善，許多病例報告可減少或停用類固醇眼藥水。

他克莫司眼藥水（他力莫司®0.1%）：2008年上市。每日點眼2次。僅適用於VKC（不適用於AKC）。免疫抑制效果比環孢素更強，對類固醇反應者有效⁷⁾。

日本的處方範例

根據日本指南第3版，結合以下藥物，根據嚴重程度進行階梯治療⁷⁾。

藥物（商品名）	學名	濃度	點眼次數	特點/健保給付
帕坦諾®點眼液	奧洛他定鹽酸鹽	0.1%	每日4次	H1拮抗+介質釋放抑制
愛來視®點眼液	依匹斯汀鹽酸鹽	0.05%	每日4次	H1拮抗+介質釋放抑制
帕比洛克迷你®點眼液	環孢素	0.1%	每日3次	免疫抑制（VKC健保給付）
他利莫司®點眼液	他克莫司水合物	0.1%	每日兩次	免疫抑制劑（僅春季角結膜炎健保給付）
氟美瞳®點眼液	氟米龍	0.1%	每日四次	低吸收性類固醇
臨得隆®點眼/點耳/點鼻液	貝他米松	0.1%	每日四次	高效價類固醇

階段性治療流程

以抗過敏眼藥水為基礎，根據嚴重度和角膜病變，加入免疫抑制眼藥水或類固醇眼藥水⁷⁾。

基礎眼藥水：1) 帕坦洛® 每日4次或 2) 阿樂邁® 每日4次
惡化時：加入 3) 他克莫司眼藥水（他克莫司）每日2次或 5) 氟美瞳® 每日4次
仍未改善時：將5) 氟美瞳® 改為3) 他克莫司眼藥水，或加入4) 環孢素眼藥水（環孢素）每日3次
三種藥物仍未改善時：將4) 改為3) 他克莫司眼藥水
仍無改善時：將5) 氟美瞳® 改為6) 地塞米松眼藥水
上述治療無法控制時：考慮口服類固醇或手術切除巨大乳頭

改善後，首先逐漸減量並停用類固醇眼藥水，然後逐漸減量免疫抑制眼藥水。復發時重新使用免疫抑制眼藥水，若仍無法控制，再加入類固醇眼藥水。

類固醇使用的注意事項

VKC好發於年輕人，年輕人類固醇反應者（類固醇性青光眼）的比例較高，需注意。定期就診和眼壓測量是必須的。高效價類固醇（地塞米松眼藥水）見效快，但存在好轉時自行停藥導致惡化的惡性循環風險。特別是10歲以後，用藥管理從監護人轉移到患者本人，需注意自我管理能力下降。

緩解期盲目持續使用類固醇，與活動期MBP、ECP保持抗菌作用不同，會增加細菌性角膜炎的風險。合併異位性皮膚炎時，還需注意MRSA帶菌/感染和單純疱疹的誘發。

角膜併發症的管理

盾狀潰瘍/角膜斑塊：用高爾夫刀或刮匙刮除潰瘍底部或斑塊。原則上應在VKC緩解後進行。活動期進行可能導致上皮缺損遷延，增加感染風險。
準分子雷射治療性角膜切除術（PTK）：在斑塊去除後角膜混濁仍殘留時選擇。通常可以切除混濁而不留痕跡。
羊膜移植：用於覆蓋遷延性上皮缺損。羊膜具有抗發炎和促進傷口癒合的作用，作為盾狀潰瘍和遷延性角膜上皮缺損的覆蓋材料有效。術後仍需繼續使用免疫抑制眼藥水控制基礎疾病。

難治性及重症病例的管理

如果免疫抑制眼藥水和類固醇眼藥水無法控制，考慮以下措施：

口服類固醇：兒童口服類固醇有生長障礙的風險，應盡可能短期處方。如需長期用藥，必須與兒科協作。
局部類固醇注射（結膜下注射）：特別注意高眼壓。
外科巨大乳頭切除術：用於去除發炎腫塊，無需完全切除。見效迅速，但術後必須繼續使用免疫抑制和類固醇眼藥水。隨著免疫抑制眼藥水的進步，需要手術治療的情況已大幅減少。

預防與自我照護

GL第3版推薦以下預防和自我照護措施⁷⁾：

清除室內塵蟎：保持室內清潔，管理室溫及濕度。床上用品每週至少清洗一次，經常吸塵。
花粉對策：外出時佩戴護目鏡或太陽眼鏡，回家後洗臉。
冷敷：用冷敷袋冷卻眼瞼皮膚。
人工淚液點眼：稀釋抗原。
指導不要揉眼：避免機械刺激也有助於降低圓錐角膜的發病風險。
初始治療：如果知道症狀加重的季節，在季節開始前開始使用抗過敏眼藥水是有效的。

Q 環孢素和他克莫司如何區分使用？

他克莫司（Talymus®）的免疫抑制效果比環孢素（Papilock Mini®）更強，日本指南第3版強烈推薦使用他克莫司眼藥水（證據等級A）⁷⁾。對於重症病例、對環孢素無反應的病例以及類固醇反應者，選擇他克莫司。環孢素對眼球型VKC更有效，而他克莫司對合併異位性皮膚炎的病例更有效。根據嚴重程度，逐步選擇抗過敏眼藥水、環孢素、他克莫司和類固醇眼藥水⁷⁾。他克莫司的主動維持療法（緩解後以低頻率繼續使用）可有效預防復發。

6. 病理生理學與詳細發病機制

I型過敏與IV型過敏反應的複合

VKC的病理狀態是I型過敏（即時型）和IV型過敏反應（延遲型）共同參與的複合免疫反應。

在I型過敏中，侵入淚液的抗原通過IgE介導肥大細胞脫顆粒。即時相中組織胺釋放引起充血和搔癢，延遲相中白三烯等新合成的介質放大發炎。

在IV型過敏反應中，Th2細胞產生IL-4、IL-5和IL-13，促進嗜酸性白血球的募集和活化。活化的嗜酸性白血球釋放MBP、ECP等細胞毒性蛋白，對角膜上皮造成直接損傷。動物實驗表明，單獨的I型過敏不能誘導結膜嗜酸性白血球浸潤，而Th2細胞的參與可誘導強烈的結膜嗜酸性白血球浸潤。這一發現證實了Th2細胞在VKC中的核心作用。

JAK/STAT路徑的參與

近年來，JAK/STAT路徑在Th2細胞激素信號傳導中的重要作用受到關注。JAK1介導IL-4、IL-5、IL-13、IL-31和TSLP（胸腺基質淋巴細胞生成素）的信號傳導，是過敏性發炎的核心路徑¹⁾。因此，JAK抑制劑作為難治性VKC的新治療選擇備受關注。

巨大乳頭的病理

結膜巨大乳頭的病理組織學顯示嗜酸性白血球浸潤、纖維母細胞增生、細胞外基質沉積以及大量T細胞浸潤。乳頭的基本病理是血管新生反應，伴有結膜上皮增厚和上皮下發炎細胞增殖，纖維組織呈乳頭狀隆起。中心有血管，周圍有以淋巴球和漿細胞為主的細胞浸潤。由於發生在堅硬的瞼板上，好發於上眼瞼結膜。

對角膜緣幹細胞的影響

VKC瘢痕期角膜組織的組織學檢查顯示上皮增生、Bowman層消失、基質玻璃樣變和新生血管形成³⁾。免疫組織化學顯示ABCG2（角膜緣幹細胞標誌物）消失，而基底細胞標誌物p63保留³⁾。這一結果表明，VKC引起的角膜緣幹細胞損傷並非完全的幹細胞衰竭，而是部分功能障礙，這對角膜移植（DALK或PKP）後的預後評估具有重要意義³⁾。

7. 最新研究與未來展望

JAK抑制劑的新療法

一名患有重症VKC和異位性皮膚炎的18歲女性，在口服選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼後2個月內，巨大乳頭顯著變平¹⁾。儘管該病例為難治性，血清IgE高達8973 IU/mL，但與他克莫司眼藥水聯合使用後取得了良好效果¹⁾。

JAK1介導Th2細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）和TSLP的信號傳導¹⁾。烏帕替尼抑制JAK1可全面抑制這些細胞因子，可能成為對傳統免疫抑制眼藥水耐藥的重症病例的新治療選擇¹⁾。

HLA基因與疾病易感性

在一對同卵雙胞胎及其父親的VKC家系中，通過次世代定序（NGS）進行HLA分析，發現HLA-DQB105:01、HLA-DRB101:01:01和HLA-A*32:01:01與VKC相關²⁾。這是VKC中基於NGS的HLA分析的首次報告²⁾。

角膜組織學與角膜緣幹細胞

一項對VKC瘢痕期角膜組織進行免疫組織化學檢查的研究中，3例（4眼）接受DALK或穿透性角膜移植術的病例證實了上皮增生、Bowman層消失、基質玻璃樣變和新生血管形成³⁾。根據ABCG2陰性和p63陽性的結果，得出結論為部分角膜緣幹細胞功能障礙³⁾。

罕見併發症：瞼板結膜角化

一名長期患病（兒童期發病超過20年）的VKC患者報告了雙側瞼板結膜角化⁴⁾。這是VKC中瞼板結膜角化的首例病例報告⁴⁾。通過病變切除和結膜自體移植進行管理，4年無復發⁴⁾。佩戴鞏膜鏡（PROSE）後矯正視力達到0.8（20/25）⁴⁾。

與生長激素缺乏的關聯

據報導，VKC患者中生長激素缺乏（GHD）的盛行率升高⁵⁾。一名11歲男性VKC病例確診合併GHD，在改用他克莫司眼藥水和氟米龍眼藥水後6週內獲得顯著改善⁵⁾。也有報告指出GH治療可降低CRP和IL-6等發炎標誌物，GHD參與VKC病理過程正受到關注⁵⁾。

生物製劑

已有抗IgE單株抗體omalizumab的有效病例報告。此外，針對抗IL-4受體α抗體dupilumab治療異位性角結膜炎的臨床試驗正在進行中，預計也將應用於VKC。這些生物製劑可能成為對傳統免疫抑制眼藥水反應不佳的難治病例的新選擇。然而，dupilumab雖廣泛用於皮膚科異位性皮膚炎，但已知其眼表副作用如結膜炎和眼瞼炎的發生率較高，因此在應用於VKC時需要仔細權衡益處與風險。

日本未來的挑戰

日本指南第3版⁷⁾列出了未來的挑戰，包括累積免疫抑制眼藥水長期使用的證據，特別是他克莫司眼藥水超過10年的長期安全性數據、與類固醇眼藥水的最佳聯合方案的建立、兒童期發病病例追蹤至成年期，以及關於初始治療時機的隨機對照試驗。此外，自國內盛行率調查以來，持續進行全國流行病學調查以追蹤VKC盛行率的經時變化也很重要。由於全球暖化和杉樹花粉飛散量的增加，VKC的盛行率和嚴重程度未來可能發生變化，因此需要持續更新流行病學數據。

Q JAK抑制劑將來會用於VKC治療嗎？

有病例報告指出upadacitinib（JAK1選擇性抑制劑）對難治性VKC有效¹⁾。由於JAK1全面媒介Th2細胞因子的訊息傳導，理論上其作用機制與VKC的病理相符。然而，目前尚未核准用於VKC，仍處於病例報告階段。期待未來進行驗證安全性和有效性的臨床試驗。現行GL第3版中，他克莫司眼藥水（Talymus®）仍是首選治療⁷⁾。

8. 參考文獻

Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
Fukushima A, Tabuchi H. A case of vernal keratoconjunctivitis with growth hormone deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P1-P47.
日本眼科アレルギー学会診療ガイドライン作成委員会. アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第3版）. 日眼会誌. 2021;125(8):741-785.