La cheratocongiuntivite primaverile (vernal keratoconjunctivitis: VKC) è una malattia allergica della congiuntiva caratterizzata principalmente da una reazione allergica di tipo I, con alterazioni proliferative della congiuntiva (papille giganti congiuntivali, proliferazione limbare) 7). Nella Linea guida giapponese per la diagnosi e il trattamento delle malattie allergiche della congiuntiva, 3ª edizione, la malattia allergica della congiuntiva (allergic conjunctival disease: ACD) è definita come “una malattia infiammatoria della congiuntiva principalmente dovuta a una reazione allergica di tipo I, accompagnata da sintomi soggettivi e segni obiettivi provocati dall’antigene”. La VKC è classificata come una forma grave con alterazioni proliferative della congiuntiva e lesioni corneali 7).
Il termine “vernal” significa primavera, e la malattia è stata così chiamata perché tende a peggiorare in primavera. Tuttavia, in molti casi il decorso è perenne, e nella patogenesi, oltre alla reazione allergica di tipo I, è profondamente coinvolta una reazione di ipersensibilità di tipo IV guidata dai linfociti T helper di tipo 2 (Th2) CD4-positivi.
Classificazione in Giappone (Linea guida 3ª edizione)
Le malattie allergiche della congiuntiva sono classificate nei seguenti quattro tipi 7).
Congiuntivite allergica (AC): senza alterazioni proliferative della congiuntiva. Suddivisa in stagionale (SAC) e perenne (PAC).
Cheretocongiuntivite atopica (AKC): ACD cronica con dermatite atopica facciale. Spesso associata a fibrosi congiuntivale e neovascolarizzazione/opacità corneale.
Cheretocongiuntivite primaverile (VKC): ACD proliferativa. Alcuni casi presentano dermatite atopica associata. Si manifesta con varie lesioni corneali come danno epiteliale corneale, erosione corneale, difetto epiteliale corneale persistente, ulcera a scudo e placca corneale.
Secondo un’indagine nazionale giapponese, la prevalenza complessiva delle malattie allergiche congiuntivali ha raggiunto il 48,7%, con un aumento significativo rispetto all’indagine sul campo del Ministero della Salute del 1993 (15-20%)7). La suddivisione per tipo di malattia è la seguente7).
La distribuzione per età della VKC, secondo un’indagine nazionale del 2017, mostra un picco massimo nei ventenni, ma anche un picco importante in età scolare, con una maggiore incidenza nei maschi intorno ai 10 anni7). L’età di insorgenza è compresa tra 5 e 25 anni, con un picco tra 10 e 12 anni. Nella maggior parte dei casi, la condizione si risolve spontaneamente con l’adolescenza, ma in circa il 12% dei pazienti i sintomi persistono fino all’età adulta. È più comune nei maschi, ma la differenza di genere si riduce con l’età.
In Giappone, i sintomi tendono a peggiorare durante l’estate calda e umida e in primavera, quando i pollini di cedro e cipresso sono abbondanti. Tuttavia, poiché gli antigeni causali sono spesso polvere domestica e acari, non sono rari i casi con decorso perenne. Inoltre, mentre un’indagine epidemiologica del 1993-1995 condotta dal Gruppo di Studio sulle Malattie Oculari Allergiche dell’Associazione Oftalmologica Giapponese mostrava un picco di congiuntivite allergica complessiva negli adolescenti con una diminuzione con l’età, l’indagine del 2017 ha mostrato un cambiamento con un picco nei quarantenni e un piccolo picco negli adolescenti7). Si ritiene che questo cambiamento rifletta alterazioni nell’esposizione agli antigeni, miglioramenti nelle tecniche diagnostiche e cambiamenti nella struttura demografica.
La VKC è classificata in tre tipi in base alla sede dei reperti clinici.
Tipo palpebrale: forma papille giganti a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore. È il tipo più frequente. Spesso si associa a cheratite puntata superficiale e ulcere corneali, con secrezione oculare mucosa.
Tipo limbare: presenta rilievi a forma di argine e macchie di Horner-Trantas al limbo corneale. Nei casi lievi, può essere facilmente trascurato senza l’uso della fluoresceina.
Tipo misto: presenta caratteristiche sia del tipo palpebrale che di quello limbare.
Molti pazienti presentano una storia personale o familiare di atopia. L’analisi NGS (sequenziamento di nuova generazione) in gemelli monozigoti e loro padre ha mostrato un’associazione di HLA-DQB1*05:01, HLA-DRB1*01:01:01 e HLA-A*32:01:01 con la VKC2). Tuttavia, non è stata chiarita una correlazione definitiva con un singolo locus genetico causale.
QQual è la differenza tra VKC e cheratocongiuntivite atopica (AKC)?
A
La VKC insorge intorno ai 10 anni ed è caratterizzata principalmente da papille giganti a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore; nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente dopo la pubertà. Al contrario, l’AKC insorge tra i 20 e i 50 anni, è associata a dermatite atopica, ha un decorso cronico e tende a lasciare accorciamento del fornice, simblefaron e opacità corneali. Mentre la VKC è spesso associata a sensibilizzazione a polvere domestica e acari, l’AKC è caratterizzata da una maggiore percentuale di eosinofili nei raschiati congiuntivali e da un aumento marcato delle IgE sieriche. Tuttavia, i casi di catarro primaverile con dermatite atopica tendono a essere più gravi e talvolta la differenziazione tra le due condizioni può essere difficile.
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
La figura mostra la forma tarsale, un sottotipo clinico della cheratocongiuntivite primaverile, caratterizzata da grandi papille a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore. Corrisponde alle papille giganti a ciottolo discusse nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
La VKC è caratterizzata da un forte dolore oculare rispetto ad altre malattie allergiche della congiuntiva. I pazienti lamentano più spesso dolore oculare che prurito o sensazione di corpo estraneo, e nei casi gravi può verificarsi una riduzione dell’acuità visiva7).
Prurito: è il sintomo soggettivo con la più alta specificità diagnostica nelle malattie allergiche della congiuntiva. Un forte prurito oculare è un importante criterio diagnostico per sospettare la VKC7).
Dolore oculare: è un sintomo particolarmente intenso nella VKC, associato a lesioni corneali.
Secrezione mucosa: nella VKC può essere presente una secrezione giallastra e viscosa, che si presenta filante.
Fotofobia e lacrimazione: aumentano con la progressione delle complicanze corneali.
Sensazione di corpo estraneo: causata dal contatto delle papille giganti con la cornea.
Visione offuscata: si manifesta quando l’epiteliopatia corneale o le placche corneali coinvolgono l’area pupillare.
Nelle fasi di elevata attività, al risveglio possono verificarsi intensi spasmi palpebrali e secrezioni mucose che impediscono il movimento, condizione nota come «morning misery». Ha un impatto significativo sulla scuola e sulla vita quotidiana, e può causare assenze scolastiche.
Papille giganti, ipertrofia limbare e ulcera a scudo sono segni obiettivi altamente specifici e fondamentali per la diagnosi di VKC7).
Segni della forma tarsale
Papille giganti a ciottolato: sulla congiuntiva tarsale superiore si osserva un fitto aggregato di papille piatte di diametro superiore a 1 mm, che assumono un aspetto a ciottolato. Le papille con diametro ≥1 mm sono considerate giganti.
Indicatori di attività: il grado di iperemia, le secrezioni mucose tra le papille e la colorazione con fluoresceina dell’apice delle papille sono indicatori di attività.
Metodo di osservazione: è essenziale l’eversione della palpebra superiore, da valutare con la lampada a fessura.
Reperti del tipo oculare
Macchie di Horner-Trantas: macchie bianche osservate al limbo corneale, costituite da aggregati di cellule epiteliali degenerate e eosinofili. Vengono classificate in lievi, moderate o gravi in base al numero presente sull’intero limbo.
Rialzo a forma di argine: il limbo corneale si gonfia in modo gelatinoso. Le papille limbari possono confluire.
Pseudo-gerontoxon (pseudogerontoxon): nei casi con grave infiammazione limbare, un’opacità simile all’arco senile persiste nello stroma superficiale periferico 7).
Le complicanze corneali progrediscono gradualmente in base alla gravità della malattia. La gravità aumenta nell’ordine: cheratite puntata superficiale, cheratite puntata superficiale desquamativa, erosione epiteliale e ulcera a scudo (ulcera a forma di scudo)7).
Cheratite puntata superficiale: è un danno epiteliale corneale che compare per primo nei casi lievi.
Cheratopatia epiteliale desquamativa: lesioni puntiformi che si raggruppano e a cui aderisce l’epitelio desquamato.
Ulcera a scudo (shield ulcer, ulcera a forma di scudo): forma un’ulcera superficiale ovale nella cornea superiore. La base patologica è il danno cellulare diretto all’epitelio corneale causato dalla proteina basica maggiore (MBP) e dalla proteina cationica eosinofila (ECP) derivate dagli eosinofili.
Placca corneale: deposizione di una placca contenente fibrina e muco sul fondo dell’ulcera a scudo. È causa di ritardo nella rigenerazione epiteliale.
Nell’esame istologico corneale della fase cicatriziale della VKC, sono state confermate iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione dello stroma e neovascolarizzazione3). Immunoistochimicamente, ABCG2 (marcatore delle cellule staminali del limbo) scompare mentre p63 persiste, suggerendo una disfunzione parziale delle cellule staminali del limbo3). Questa osservazione è importante per la valutazione prognostica dopo trapianto corneale (DALK o PKP).
Una rara complicanza è la cheratinizzazione della congiuntiva tarsale. È stata riportata per la prima volta in pazienti con VKC a lunga durata (oltre 20 anni dall’esordio infantile) con cheratinizzazione congiuntivale tarsale bilaterale, gestita con escissione della lesione e autotrapianto congiuntivale senza recidiva per 4 anni 4). Nello stesso caso, l’uso di lenti sclerali (PROSE) ha permesso di raggiungere un’acuità visiva corretta di 0,8 (20/25) 4).
QPerché si verifica l'ulcera a scudo?
A
La MBP (proteina basica maggiore) e l’ECP (proteina cationica eosinofila) rilasciate dagli eosinofili causano un danno cellulare diretto all’epitelio corneale. A ciò si aggiunge l’attrito meccanico delle papille giganti, formando un’ulcera superficiale ovale (ulcera a scudo) nella cornea superiore. Quando fibrina e muco si depositano sul fondo dell’ulcera, si forma una placca corneale che impedisce la rigenerazione epiteliale. Durante la fase attiva, MBP ed ECP hanno un’azione antibatterica, quindi l’infezione è rara, ma l’uso indiscriminato di steroidi nella fase di remissione aumenta il rischio di cheratite batterica, richiedendo cautela.
La VKC non può essere spiegata solo dalla semplice allergia di tipo I mediata da IgE. La reazione di ipersensibilità di tipo IV guidata dai linfociti T helper CD4+ di tipo 2 (Th2) gioca un ruolo importante. Studi su modelli animali hanno mostrato che l’allergia di tipo I da sola non induce infiltrazione eosinofila congiuntivale, mentre il coinvolgimento delle cellule Th2 induce una forte infiltrazione eosinofila congiuntivale. Questa evidenza indica che le cellule Th2 svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della VKC.
Cellule Th2: producono citochine come IL-4, IL-5 e IL-13, promuovendo il reclutamento e l’attivazione degli eosinofili.
Eosinofili: vengono costantemente rilevati nei raschiati congiuntivali. MBP ed ECP hanno citotossicità diretta sull’epitelio corneale. È stata riportata una correlazione tra il danno corneale, indicatore di gravità della VKC, e il numero di eosinofili nel liquido lacrimale.
Mastociti: attraverso la degranulazione mediata da IgE, producono una reazione bifasica con una fase immediata (rilascio di istamina) e una fase tardiva (produzione di leucotrieni).
L’esame istopatologico delle papille giganti congiuntivali mostra infiltrazione eosinofila, proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e anche infiltrazione di numerosi linfociti T. Pertanto, la formazione di papille giganti coinvolge non solo la reazione allergica di tipo I, ma anche l’infiammazione cronica dipendente dai linfociti T.
Gli antigeni causali della VKC sono spesso polvere domestica e acari, ma non è raro che si reagisca a molti tipi di antigeni come polline e forfora animale7). Per questo motivo, i sintomi possono persistere non solo stagionalmente ma anche durante tutto l’anno.
Età e sesso: più comune nei maschi di età compresa tra 5 e 25 anni. Frequente in età scolare.
Clima: prevalenza elevata nelle zone calde e aride (Africa occidentale, costa mediterranea, Medio Oriente, India, Asia orientale). Si discute anche una correlazione con l’aumento della temperatura estiva e il fenomeno dell’isola di calore urbana.
Diatopia atopica: frequente associazione e storia familiare di dermatite atopica, asma bronchiale e rinite allergica.
Fattori endocrini: poiché la prevalenza diminuisce dopo la pubertà, si ipotizza il coinvolgimento degli ormoni sessuali. Nei pazienti con VKC è stato riportato un aumento della prevalenza del deficit dell’ormone della crescita (GHD) 5).
La VKC e la cheratocongiuntivite atopica, in quanto malattie allergiche della cornea, sono anche fattori di rischio per la cheratite infettiva 6).
QPerché è più comune nei maschi?
A
Il meccanismo esatto non è chiaro, ma si ipotizza che gli ormoni sessuali promuovano il reclutamento locale di eosinofili nella congiuntiva. Dopo la pubertà, la differenza tra i sessi si riduce e i sintomi diminuiscono, suggerendo il coinvolgimento di fattori endocrini. Inoltre, si ritiene che i maschi, rispetto alle femmine, abbiano una maggiore frequenza di attività all’aperto e quindi una maggiore esposizione agli antigeni.
La diagnosi viene effettuata in tre fasi utilizzando tre elementi: sintomi clinici (A), predisposizione allergica di tipo I (B: sistemica + locale) e reazione allergica di tipo I nella congiuntiva (C) 7).
Categoria diagnostica
Requisiti
Diagnosi clinica
Solo A (presenza di sintomi clinici caratteristici di ACD)
Diagnosi clinica definitiva
A + B (sintomi clinici + IgE totali positive nel liquido lacrimale, IgE specifiche per antigeni sierici positive o reazione cutanea positiva)
Diagnosi definitiva
A+B+C o A+C (oltre a quanto sopra, eosinofili positivi nel raschiamento congiuntivale)
I criteri diagnostici importanti per la VKC includono: papille giganti, proliferazione limbare, lesioni corneali (ulcera a scudo, placca corneale), dolore oculare, secrezione oculare e iperemia7). La diagnosi clinica si basa sui reperti clinici caratteristici (papille giganti a ciottolo, macchie di Horner-Trantas, ulcera a scudo) e sull’anamnesi di prurito e dolore oculare, e viene confermata dai reperti di laboratorio.
I seguenti esami vengono combinati in base al tipo e alla gravità della malattia7).
Esame degli eosinofili nel raschiamento congiuntivale: dopo anestesia topica, si everte la palpebra superiore, si massaggia delicatamente la congiuntiva palpebrale con una bacchetta di vetro, quindi si raccoglie il muco dalla superficie congiuntivale con una pinza o una spatola e si striscia su un vetrino. Dopo colorazione con Hansel (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical), si considera positivo se si osserva anche un solo eosinofilo al microscopio ottico. La VKC ha un’alta percentuale di positività.
Test delle IgE totali nella lacrima (Allerwatch® Lacrimal IgE, Wakamoto Pharmaceutical / Minaris Medical): kit diagnostico rapido basato su immunocromatografia; si inserisce una striscia reattiva nel fornice congiuntivale inferiore per raccogliere la lacrima. Il risultato è disponibile in circa 10 minuti. La sensibilità per la congiuntivite allergica è riportata al 73,6% e la specificità al 100%; è necessario prestare attenzione ai falsi negativi7). La percentuale di positività per tipo di malattia è più alta nella VKC (94,7%), seguita da AKC (80,5%), GPC (75,0%), PAC (65,4%) e SAC (61,9%)7).
Test delle IgE specifiche per antigeni nel siero: si selezionano antigeni con alta percentuale di positività nei pazienti con congiuntivite allergica, come acari, polvere domestica, cedro, erba mazzolina e fleolo (copertura assicurativa fino a 13 item). Come test di screening sono disponibili con copertura assicurativa metodi di misurazione multipla come View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) e Masto Immunosystems V (Minaris Medical).
Test cutanei: si esegue un prick test o uno scratch test; si considera positivo un pomfo con diametro massimo ≥3 mm o una reazione pari ad almeno la metà del pomfo del controllo positivo. Si deve procedere con cautela in pazienti con asma bronchiale grave, anamnesi di anafilassi o malattie cardiovascolari significative.
Test di provocazione con collirio: non coperto dall’assicurazione e non esistono soluzioni standard in commercio, quindi viene eseguito raramente se non per scopi di ricerca.
L’eversione della palpebra superiore è essenziale: poiché le papille giganti si sviluppano frequentemente sulla congiuntiva tarsale superiore, l’osservazione dopo eversione palpebrale è fondamentale per la diagnosi.
Uso concomitante della colorazione con fluoresceina: le papille altamente attive mostrano una colorazione all’apice con fluoresceina. Inoltre, ulcere a scudo, cheratopatia epiteliale superiore, macchie di Horner-Trantas e lesioni limbari nei casi lievi possono essere notate solo dopo la colorazione. L’uso di un filtro blu cobalto aumenta il contrasto e facilita l’osservazione.
Le papille di diametro ≥1 mm sono chiamate papille giganti: costituiscono un criterio diagnostico per la cheratocongiuntivite primaverile e la GPC.
Cheratocongiuntivite atopica (AKC): insorge tra i 20 e i 50 anni, interessa prevalentemente la congiuntiva tarsale inferiore, ha un decorso cronico e si associa ad accorciamento del fornice congiuntivale e simblefaron. La presenza di dermatite atopica è obbligatoria.
Congiuntivite allergica stagionale e perenne (SAC/PAC): assenza di alterazioni proliferative congiuntivali. Le papille sono lievi.
Congiuntivite papillare gigante (GPC): causata da stimoli meccanici come lenti a contatto, protesi oculari o suture chirurgiche. La differenza principale con la VKC è il rapido miglioramento dopo la rimozione della causa.
Congiuntivite virale: insorgenza monolaterale, linfoadenopatia preauricolare, formazione di follicoli. Causata da adenovirus, herpes simplex, varicella-zoster, enterovirus, ecc.
Congiuntivite da clamidia: caratterizzata da follicoli giganti nel fornice inferiore.
QCon quale accuratezza il test IgE lacrimale Allerwatch può diagnosticare la VKC?
A
Nei casi di cheratocongiuntivite primaverile, la positività del test IgE lacrimale Allerwatch è stata riportata nel 94,7% dei casi, mostrando un tasso di positività elevato tra le malattie allergiche congiuntivali7). Nell’intero gruppo delle malattie allergiche oculari (ACD), la sensibilità è del 73,6% e la specificità del 100%; pertanto, data la specificità elevata ma la sensibilità limitata, è importante interpretare il risultato insieme ai reperti clinici, tenendo presente la possibilità di falsi negativi. Il test è un kit diagnostico rapido semplice basato su immunocromatografia: basta inserire una striscia reattiva nel fornice congiuntivale inferiore e il risultato è disponibile in circa 10 minuti.
Il trattamento della VKC si basa sulle Linee guida giapponesi per la gestione delle malattie allergiche congiuntivali, 3ª edizione (2021)7). Poiché le cellule Th2 svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della VKC, i soli colliri antiallergici senza attività soppressiva sui linfociti T non sono sufficienti per il controllo. È necessaria l’associazione di colliri immunosoppressori o colliri steroidei che regolano la funzione dei linfociti T.
Opzioni terapeutiche principali in base alla gravità
Utilizzato come collirio immunosoppressore in base alle condizioni
Può aiutare a ridurre gli steroidi o prevenire le recidive
Collirio a base di tacrolimus
Trattamento principale con evidenza di efficacia relativamente forte
Particolarmente importante nei casi gravi, resistenti agli steroidi o nei responder agli steroidi
Associazione di collirio immunosoppressore e collirio steroideo
Considerato nei cambiamenti proliferativi gravi
Ridurre gradualmente gli steroidi in base all’attività della malattia
Una meta-analisi sui colliri a base di tacrolimus ha mostrato un miglioramento del punteggio di danno epiteliale corneale con una differenza media standardizzata di -0,89 (IC 95% da -1,32 a -0,46) e del punteggio di papille palpebrali di -0,83 (IC 95% da -1,68 a 0,03)7). Poiché non si osserva un aumento della pressione intraoculare, è considerato una delle principali opzioni terapeutiche per la VKC7).
Inibitori del rilascio di mediatori: stabilizzano la membrana dei mastociti e inibiscono il rilascio di istamina. Esempio: sodio cromoglicato.
Antagonisti del recettore H1: inibiscono in modo competitivo il legame dell’istamina al recettore. Esempi: olopatadina, epinastina. Scelti in caso di forte prurito. Somministrati come trattamento preventivo pre-stagionale.
Colliri immunosoppressori
Ciclosporina collirio (Papilock Mini® 0,1%): commercializzato nel 2006. Applicato 3 volte al giorno. Approvato per VKC. In uno studio post-marketing su tutti i casi, è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi soggettivi e oggettivi già dal primo mese di trattamento, e molti casi hanno permesso di ridurre o sospendere i corticosteroidi.
Tacrolimus collirio (Talymus® 0,1%): commercializzato nel 2008. Applicato 2 volte al giorno. Approvato solo per VKC (non per AKC). Ha un effetto immunosoppressore più forte della ciclosporina ed è efficace nei corticosteroidi-responder7).
I colliri antiallergici costituiscono la base del trattamento; in base alla gravità e alla presenza di lesioni corneali, si aggiungono colliri immunosoppressori o steroidi 7).
Collirio di base: 1) Patanol® 4 volte al giorno oppure 2) Alesion® 4 volte al giorno
In caso di peggioramento: aggiungere 3) Talymus® (tacrolimus) 2 volte al giorno oppure 5) Flumetholon® 4 volte al giorno
Se non migliora ulteriormente: sostituire 5) Flumetholon® con 3) Talymus®, oppure aggiungere 4) Papilock Mini® (ciclosporina) 3 volte al giorno
Se non migliora con 3 farmaci: sostituire 4) con 3) Talymus®
Se ancora non migliora: sostituire 5) Flumetholon® con 6) Rinderon®
Se non controllabile con quanto sopra: considerare steroidi orali o resezione chirurgica delle papille giganti
Dopo il miglioramento, ridurre gradualmente e sospendere prima i colliri steroidei, quindi ridurre gradualmente i colliri immunosoppressori. In caso di recidiva, riprendere i colliri immunosoppressori; se ancora non sufficienti, aggiungere i colliri steroidei.
La VKC è una malattia comune nei giovani, e nei giovani è maggiore la percentuale di responder agli steroidi (glaucoma steroideo). Sono essenziali visite regolari e misurazione della pressione intraoculare. Gli steroidi ad alta potenza (Rinderon®) forniscono un rapido effetto, ma comportano il rischio di un circolo vizioso di peggioramento se il paziente li sospende autonomamente quando migliora. Prestare attenzione alla ridotta capacità di autogestione, specialmente dopo i 10 anni, quando la somministrazione passa dal caregiver al paziente.
Durante la fase di remissione, la continuazione indiscriminata di steroidi aumenta il rischio di cheratite batterica, a differenza della fase attiva in cui l’azione antibatterica di MBP ed ECP è preservata. Nei pazienti con dermatite atopica concomitante, prestare attenzione anche alla colonizzazione/infezione da MRSA e all’induzione di herpes simplex.
Ulcera a scudo e placca corneale: raschiare il fondo dell’ulcera o la placca con un coltello da golf o una spatola. Il principio è eseguire la procedura dopo la remissione della VKC. Se eseguita in fase attiva, il difetto epiteliale può persistere e il rischio di infezione aumenta.
Cheratectomia fototerapeutica con laser ad eccimeri (PTK): si sceglie quando l’opacità corneale persiste dopo la rimozione della placca. Spesso è possibile rimuovere l’opacità senza lasciare residui.
Trapianto di membrana amniotica: eseguito per coprire difetti epiteliali persistenti. La membrana amniotica ha proprietà antinfiammatorie e di promozione della guarigione delle ferite, ed è efficace come materiale di copertura per ulcere a scudo e difetti epiteliali corneali persistenti. Dopo l’intervento, è necessario continuare il controllo della malattia di base con colliri immunosoppressori.
Se non si riesce a controllare con colliri immunosoppressori e steroidi, considerare quanto segue.
Steroidi orali: negli bambini, gli steroidi orali comportano il rischio di disturbi della crescita, quindi prescriverli per il periodo più breve possibile. Se è necessaria una prescrizione a lungo termine, è indispensabile la collaborazione con il pediatra.
Iniezione locale di steroidi (iniezione sottotarsale): prestare particolare attenzione all’ipertensione oculare.
Escissione chirurgica delle papille giganti: eseguita per rimuovere la massa infiammatoria; non è necessaria un’escissione completa. Ha un effetto rapido, ma dopo l’intervento è indispensabile continuare con colliri immunosoppressori e steroidi. Con il progresso dei colliri immunosoppressori, la frequenza della necessità di trattamento chirurgico è notevolmente diminuita.
Nella prevenzione e nell’autocura, si enfatizzano i seguenti punti7).
Rimozione degli acari della polvere domestici: mantenere sempre puliti gli ambienti interni e controllare temperatura e umidità. Lavare la biancheria da letto almeno una volta a settimana e passare frequentemente l’aspirapolvere.
Misure contro i pollini: indossare occhiali protettivi o occhiali da sole quando si esce, e lavare il viso dopo il ritorno a casa.
Impacchi freddi: raffreddare la pelle delle palpebre con un impacco di ghiaccio.
Colliri con lacrime artificiali: per diluire gli antigeni.
Istruzioni per non strofinare gli occhi: evitare stimoli meccanici contribuisce anche a ridurre il rischio di sviluppare cheratocono.
Trattamento iniziale: se si conosce la stagione in cui i sintomi peggiorano, è efficace iniziare il collirio antiallergico prima della stagione.
QCome si differenziano ciclosporina e tacrolimus?
A
Il tacrolimus (Talimus®) ha un effetto immunosoppressivo più forte della ciclosporina (Papilock Mini®) e rappresenta un’opzione importante nei casi gravi, in quelli che non rispondono alla ciclosporina e nei responder agli steroidi7). La ciclosporina è più efficace nella VKC di tipo oculare, mentre il tacrolimus è più efficace nei casi con dermatite atopica concomitante. In base alla gravità, si scelgono gradualmente colliri antiallergici, ciclosporina, tacrolimus e colliri steroidei7). La terapia proattiva con tacrolimus (continuazione a bassa frequenza dopo la remissione) è efficace per prevenire le recidive.
La patogenesi della VKC è una reazione immunitaria complessa che coinvolge sia l’allergia di tipo I (immediata) che l’ipersensibilità di tipo IV (ritardata).
Nell’allergia di tipo I, gli antigeni penetrati nel film lacrimale inducono la degranulazione dei mastociti tramite IgE. Nella fase immediata, l’istamina viene rilasciata causando arrossamento e prurito; nella fase tardiva, mediatori neo-sintetizzati come i leucotrieni amplificano l’infiammazione.
Nell’ipersensibilità di tipo IV, le cellule Th2 producono IL-4, IL-5 e IL-13, promuovendo il reclutamento e l’attivazione degli eosinofili. Gli eosinofili attivati rilasciano proteine citotossiche come MBP e ECP, causando danni diretti all’epitelio corneale. Studi animali hanno dimostrato che l’allergia di tipo I da sola non induce infiltrazione eosinofila congiuntivale, mentre il coinvolgimento delle cellule Th2 induce una forte infiltrazione eosinofila congiuntivale. Questa evidenza conferma il ruolo centrale delle cellule Th2 nella VKC.
Recentemente, è stato evidenziato che la via JAK/STAT svolge un ruolo importante nella trasduzione del segnale delle citochine Th2. JAK1 media la trasduzione del segnale di IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 e TSLP (linfopoietina stromale timica), costituendo una via centrale dell’infiammazione allergica1). Pertanto, gli inibitori di JAK stanno attirando l’attenzione come nuova opzione terapeutica per la VKC refrattaria.
L’esame istopatologico delle papille giganti congiuntivali mostra infiltrazione eosinofila, proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e anche numerosi infiltrati di cellule T. La patologia di base delle papille è una reazione angiogenetica, con ispessimento dell’epitelio congiuntivale e proliferazione di cellule infiammatorie sottoepiteliali, con tessuto fibroso che si solleva a forma di papilla. Al centro è presente un vaso, circondato da infiltrati cellulari composti principalmente da linfociti e plasmacellule. Poiché si verifica su un tarso duro, è frequente nella congiuntiva tarsale superiore.
L’esame istologico dei bottoni corneali nella fase cicatriziale della VKC ha mostrato iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione dello stroma e neovascolarizzazione3). L’immunoistochimica ha rivelato la scomparsa di ABCG2 (marcatore di cellule staminali del limbo) mentre p63 (marcatore di cellule basali) era conservato 3). Questo risultato suggerisce che il danno alle cellule staminali del limbo nella VKC non è un’insufficienza completa ma piuttosto una disfunzione parziale, un dato importante per la prognosi dopo trapianto corneale (DALK o PKP) 3).
In una donna di 18 anni con VKC grave e dermatite atopica, l’assunzione orale di upadacitinib, un inibitore selettivo di JAK1, ha portato a un appiattimento marcato delle papille giganti dopo 2 mesi 1). Nonostante fosse un caso refrattario con IgE sieriche elevate a 8973 IU/mL, la combinazione con tacrolimus topico ha dato un buon decorso 1).
JAK1 media la segnalazione delle citochine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) e TSLP 1). L’inibizione di JAK1 con upadacitinib sopprime in modo completo queste citochine, offrendo una nuova opzione terapeutica per i casi gravi resistenti ai colliri immunosoppressori tradizionali 1).
In una famiglia con VKC comprendente gemelli monozigoti e il loro padre, l’analisi HLA tramite NGS (sequenziamento di nuova generazione) ha mostrato associazione con HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 e HLA-A*32:01:01 2). Questo è il primo report di analisi HLA basata su NGS nella VKC2).
Uno studio immunoistochimico del tessuto corneale nella fase cicatriziale della VKC su 3 casi (4 occhi sottoposti a DALK o cheratoplastica penetrante) ha confermato iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione stromale e neovascolarizzazione3). I reperti ABCG2-negativi e p63-positivi hanno portato alla conclusione di una disfunzione parziale delle cellule staminali del limbo3).
In una paziente con VKC di lunga durata (oltre 20 anni dall’esordio infantile) è stata riportata cheratinizzazione congiuntivale tarsale bilaterale 4). Questo è il primo caso di cheratinizzazione congiuntivale tarsale nella VKC4). Gestita con escissione della lesione e autotrapianto congiuntivale, non ha mostrato recidive in 4 anni 4). L’uso di lenti sclerali (PROSE) ha permesso di raggiungere un’acuità visiva corretta di 0,8 (20/25) 4).
Associazione con deficit dell’ormone della crescita
È stato riportato un aumento della prevalenza del deficit dell’ormone della crescita (GHD) nei pazienti con VKC5). In un caso di VKC in un bambino di 11 anni è stata confermata la presenza di GHD e si è ottenuto un miglioramento significativo dopo 6 settimane dal passaggio a colliri di tacrolimus e fluorometolone5). È stato anche riportato che la terapia con GH riduce i marcatori infiammatori come PCR e IL-6, attirando l’attenzione sul coinvolgimento del GHD nella patogenesi della VKC5).
Sono stati riportati casi di efficacia di omalizumab, un anticorpo monoclonale anti-IgE. Inoltre, sono in corso studi clinici su dupilumab, un anticorpo anti-recettore alfa dell’IL-4, per la cheratocongiuntivite atopica, e si prevede un suo possibile utilizzo anche per la VKC. Questi farmaci biologici potrebbero rappresentare una nuova opzione per i casi refrattari che non rispondono adeguatamente ai colliri immunosoppressori tradizionali. Tuttavia, mentre dupilumab è ampiamente utilizzato in dermatologia per la dermatite atopica, è noto per avere un’alta incidenza di congiuntivite e blefarite come effetti collaterali oculari, pertanto il suo impiego nella VKC richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Le sfide future includono l’accumulo di evidenze sull’uso a lungo termine di colliri immunosoppressori, in particolare i dati di sicurezza a lungo termine (oltre 10 anni) per i colliri di tacrolimus, la definizione di un protocollo ottimale di associazione con colliri steroidei, il follow-up dei casi pediatrici fino all’età adulta e studi randomizzati controllati (RCT) sul timing del trattamento iniziale7). Inoltre, è importante condurre indagini epidemiologiche nazionali continue per monitorare i cambiamenti temporali nella prevalenza della VKC.
QGli inibitori JAK saranno usati in futuro per il trattamento della VKC?
A
Esiste un case report che mostra l’efficacia di upadacitinib (un inibitore selettivo di JAK1) nella VKC refrattaria1). Poiché JAK1 media in modo globale la segnalazione delle citochine Th2, teoricamente ha un meccanismo d’azione coerente con la patogenesi della VKC. Tuttavia, al momento non vi è un’approvazione per l’indicazione nella VKC e ci si limita a segnalazioni di casi. In futuro, sono attesi studi clinici per verificarne la sicurezza e l’efficacia. Attualmente, i colliri di tacrolimus (Talymus®) rimangono la principale opzione terapeutica7).
Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
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