La cheratocongiuntivite primaverile (VKC) è una malattia allergica della congiuntiva caratterizzata principalmente da una reazione allergica di tipo I e da alterazioni proliferative della congiuntiva (papille giganti congiuntivali, proliferazione limbare) 7). Nella terza edizione delle linee guida giapponesi per il trattamento delle malattie allergiche della congiuntiva, la malattia allergica della congiuntiva (ACD) è definita come «una malattia infiammatoria della congiuntiva basata principalmente su una reazione allergica di tipo I, accompagnata da sintomi soggettivi e segni oggettivi provocati dall’antigene», e la VKC è classificata come un tipo grave con alterazioni proliferative della congiuntiva e lesioni corneali 7).
Il termine «vernal» significa primaverile, e la malattia è stata così chiamata perché tende a peggiorare in primavera. Tuttavia, in realtà molti casi hanno un decorso perenne, e nella patologia, oltre all’allergia di tipo I, è profondamente coinvolta una reazione di ipersensibilità di tipo IV guidata dai linfociti T helper di tipo 2 (Th2) CD4-positivi.
Classificazione in Giappone (3ª edizione delle linee guida)
Le malattie allergiche della congiuntiva sono classificate nei seguenti quattro tipi 7).
Congiuntivite allergica (AC): senza alterazioni proliferative della congiuntiva. Suddivisa in stagionale (SAC) e perenne (PAC).
Cheratocongiuntivite atopica (AKC): ACD cronico associato a dermatite atopica del viso. Spesso accompagnato da fibrosi congiuntivale e neovascolarizzazione e opacità corneali.
Cheratocongiuntivite primaverile (VKC): ACD proliferativo. In alcuni casi è associato a dermatite atopica. Presenta varie lesioni corneali come danno epiteliale corneale, erosioni corneali, difetti epiteliali persistenti, ulcere a scudo e placche corneali.
Secondo un’indagine nazionale citata nella 3ª edizione delle linee guida giapponesi, la prevalenza complessiva delle malattie allergiche congiuntivali raggiunge il 48,7%, con un aumento significativo rispetto all’indagine sul campo del Ministero della Salute del 1993 (15-20%) 7). La ripartizione per tipo di malattia è la seguente 7).
La distribuzione per età della VKC, secondo un’indagine nazionale del 2017, mostra un picco massimo nei ventenni, ma anche un picco importante in età scolare, con una predilezione per i maschi intorno ai 10 anni7). L’età di insorgenza è compresa tra 5 e 25 anni, con un picco a 10-12 anni. Nella maggior parte dei casi, i sintomi si attenuano spontaneamente intorno alla pubertà, ma in circa il 12% dei pazienti persistono fino all’età adulta. È più frequente nei maschi, ma con l’età la differenza di genere si riduce.
In Giappone, i sintomi tendono a peggiorare durante l’estate calda e umida e in primavera, durante la stagione di dispersione del polline di cedro e cipresso. Tuttavia, poiché gli antigeni causali sono spesso la polvere domestica e gli acari, non sono rari i casi con decorso perenne. Inoltre, secondo un’indagine epidemiologica condotta dal gruppo di studio sulle malattie oculari allergiche dell’Associazione giapponese degli oftalmologi dal 1993 al 1995, la congiuntivite allergica nel suo complesso presentava un picco negli adolescenti e diminuiva con l’età, mentre l’indagine del 2017 ha mostrato un cambiamento del pattern, con un picco massimo nei quarantenni e un piccolo picco negli adolescenti7). Questo cambiamento riflette probabilmente variazioni nell’esposizione agli antigeni, miglioramenti nelle tecniche diagnostiche e cambiamenti nella struttura demografica.
La VKC è classificata in tre tipi in base alla sede dei reperti clinici.
Tipo palpebrale: formazione di papille giganti a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore. È il tipo più frequente. Spesso si accompagna a cheratite puntata superficiale, ulcere corneali e secrezioni mucose.
Tipo limbare: presenza di rilievi a forma di argine al limbo e macchie di Horner-Trantas. I casi lievi possono passare inosservati senza colorazione con fluoresceina.
Tipo misto: presenta caratteristiche sia del tipo palpebrale che di quello limbare.
Molti pazienti hanno una storia personale o familiare di atopia. Un’analisi NGS (sequenziamento di nuova generazione) in gemelli monozigoti e loro padre ha mostrato un’associazione di HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 e HLA-A*32:01:01 con la VKC2). Tuttavia, non è stata trovata una chiara correlazione con un singolo locus genetico causale.
QQual è la differenza tra VKC e cheratocongiuntivite atopica (AKC)?
A
La VKC inizia intorno ai 10 anni, è caratterizzata da papille giganti a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore e spesso si risolve spontaneamente dopo la pubertà. L’AKC, invece, insorge tra i 20 e i 50 anni, si accompagna a dermatite atopica, ha un decorso cronico e tende a lasciare sequele come accorciamento del fornice congiuntivale, simblefaron e opacità corneale. La VKC è spesso associata a sensibilizzazione alla polvere domestica e agli acari, mentre l’AKC è caratterizzata da un tasso più elevato di eosinofili nei raschiati congiuntivali e da un marcato aumento delle IgE sieriche. Tuttavia, i casi di VKC complicati da dermatite atopica tendono a essere più gravi e può essere difficile distinguerli dall’AKC.
Papille giganti nella forma congiuntivale palpebrale della cheratocongiuntivite primaverile
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
Mostra la forma congiuntivale palpebrale, un sottotipo clinico della cheratocongiuntivite primaverile, caratterizzata da grandi papille a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore. Corrisponde alle papille giganti a ciottolo trattate nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
La VKC è caratterizzata da un dolore oculare più intenso rispetto ad altre malattie congiuntivali allergiche. I pazienti lamentano spesso dolore oculare piuttosto che prurito o sensazione di corpo estraneo, e nei casi gravi può verificarsi una riduzione dell’acuità visiva7).
Prurito: È il sintomo soggettivo con la più alta specificità diagnostica nelle malattie congiuntivali allergiche. Nella 3ª edizione delle GL, l’intensità del prurito oculare è classificata in «alto», «medio» e «basso», e un prurito intenso è un importante criterio diagnostico per la VKC7).
Dolore oculare: Sintomo particolarmente intenso nella VKC, associato a lesioni corneali.
Secrezione mucosa: Nella VKC si può osservare una secrezione gialla e viscosa. Ha una consistenza filante.
Fotofobia e lacrimazione: Aumentano con la progressione delle complicanze corneali.
Sensazione di corpo estraneo: Dovuta al contatto delle papille giganti con la cornea.
Visione offuscata: Compare quando il danno epiteliale corneale o le placche corneali si estendono all’area pupillare.
Negli stati di elevata attività, il paziente può essere immobilizzato al risveglio a causa di gravi spasmi palpebrali e secrezioni mucose, condizione chiamata «morning misery». Ha un grande impatto sulla scuola e sulla vita quotidiana e può essere causa di rifiuto scolastico.
Nella 3ª edizione delle GL, la specificità dei sintomi clinici è organizzata, e i segni obiettivi corrispondenti a «specificità alta» includono papille giganti, proliferazione limbare e ulcera a scudo7). Questi sono i segni chiave per la diagnosi di VKC.
Segni della forma palpebrale
Papille giganti a ciottolato: Sulla congiuntiva tarsale superiore sono presenti papille piatte di diametro superiore a 1 mm, densamente raggruppate, che assumono un aspetto a ciottolato. Nella 3a edizione delle GL, le papille con diametro ≥ 1 mm sono definite giganti.
Indicatori di attività: Il grado di iperemia, le secrezioni mucose tra le papille e la colorazione con fluoresceina all’apice delle papille sono indicatori di attività.
Metodo di osservazione: L’eversione della palpebra superiore è essenziale e la valutazione viene eseguita con la lampada a fessura.
Reperti del tipo oculare
Macchie di Horner-Trantas: Macchie bianche osservate al limbo corneale, costituite da cellule epiteliali degenerate e aggregati di eosinofili. Nella 3a edizione delle GL, la classificazione in lieve, moderata e grave si basa sul numero totale di macchie sull’intero limbo.
Rialzo a forma di argine: Il limbo corneale si gonfia in modo gelatinoso. Le papille limbali possono confluire.
Pseudo-gerontoxon: Nei casi con grave infiammazione limbale, un’opacità simile all’arco senile persiste nello stroma superficiale periferico 7).
Le complicanze corneali progrediscono in modo graduale in base alla gravità della malattia. Nella classificazione della gravità dei reperti corneali della 3a edizione delle GL, la gravità aumenta nell’ordine: cheratite puntata superficiale < cheratite puntata superficiale desquamativa < erosione epiteliale < ulcera a scudo 7).
Cheratopatia puntata superficiale: È il primo disturbo dell’epitelio corneale che compare nei casi lievi.
Disturbo epiteliale corneale desquamativo: Le lesioni puntate si raggruppano e l’epitelio distaccato aderisce.
Ulcera a scudo (shield ulcer): Formazione di un’ulcera superficiale ovale nella parte superiore della cornea. La patogenesi si basa sulla citotossicità diretta delle cellule epiteliali corneali da parte della proteina basica maggiore (MBP) e della proteina cationica degli eosinofili (ECP) derivate dagli eosinofili.
Placca corneale: Sul fondo dell’ulcera a scudo si deposita una placca contenente fibrina e muco. Ciò ritarda la rigenerazione epiteliale.
L’esame istologico della cornea nello stadio cicatriziale della VKC mostra iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione dello stroma e neovascolarizzazione3). Immunoistochimicamente, ABCG2 (marcatore delle cellule staminali limbali) scompare mentre p63 persiste, suggerendo una disfunzione parziale delle cellule staminali limbali 3). Questa osservazione è importante per la valutazione prognostica dopo il trapianto di cornea (DALK o PKP).
Una complicanza rara è la cheratinizzazione della congiuntiva tarsale. In un paziente con VKC di lunga durata (oltre 20 anni dall’infanzia) è stata riportata per la prima volta una cheratinizzazione congiuntivale tarsale bilaterale, gestita con escissione della lesione e autotrapianto congiuntivale senza recidiva per 4 anni 4). Nello stesso paziente, l’uso di una lente sclerale (PROSE) ha permesso di raggiungere un’acuità visiva corretta di 0,8 (20/25) 4).
QPerché si verifica l'ulcera a scudo?
A
MBP (proteina basica maggiore) e ECP (proteina cationica eosinofila) rilasciati dagli eosinofili causano un danno cellulare diretto all’epitelio corneale. A ciò si aggiunge l’attrito meccanico delle papille giganti, formando un’ulcera superficiale ovale (ulcera a scudo) nella cornea superiore. Il deposito di fibrina e muco sul fondo dell’ulcera forma una placca corneale, ostacolando la rigenerazione epiteliale. In fase attiva, MBP ed ECP hanno un effetto antibatterico, quindi l’infezione è meno frequente, ma la somministrazione incauta di steroidi in fase di remissione aumenta il rischio di cheratite batterica, richiedendo cautela.
La VKC non può essere spiegata solo da un’allergia di tipo I mediata da IgE. La reazione di ipersensibilità di tipo IV guidata dai linfociti Th2 CD4-positivi gioca un ruolo importante. Studi su modelli animali hanno mostrato che il coinvolgimento isolato dell’allergia di tipo I non era in grado di indurre infiltrazione eosinofila congiuntivale, mentre il coinvolgimento delle cellule Th2 induceva una forte infiltrazione eosinofila congiuntivale. Questa evidenza indica che le cellule Th2 svolgono un ruolo centrale nella formazione del quadro patologico della VKC.
Cellule Th2: producono citochine come IL-4, IL-5 e IL-13, promuovendo il reclutamento e l’attivazione degli eosinofili.
Eosinofili: rilevati costantemente nei raschiati congiuntivali. MBP ed ECP hanno citotossicità diretta sull’epitelio corneale. È stata riportata una correlazione tra il danno corneale, indicatore di gravità della VKC, e il numero di eosinofili nel liquido lacrimale.
Mastociti: mediante degranulazione mediata da IgE, provocano una reazione bifasica con una fase immediata (rilascio di istamina) e una fase tardiva (produzione di leucotrieni).
L’esame istopatologico delle papille giganti congiuntivali mostra infiltrazione eosinofila, proliferazione di fibroblasti, deposito di matrice extracellulare, oltre a infiltrazione di numerosi linfociti T. Cioè, nella formazione delle papille giganti è coinvolta non solo una reazione allergica di tipo I, ma anche un’infiammazione cronica T-dipendente.
Secondo la 3a edizione delle linee guida giapponesi GL, gli antigeni causali della VKC sono spesso la polvere domestica e gli acari, inoltre non è raro che reagisca a molti tipi di antigeni come polline e forfora animale7). Per questo motivo i sintomi possono persistere non solo stagionalmente ma anche tutto l’anno.
Età e sesso: più frequente nei maschi di età compresa tra 5 e 25 anni. Si verifica spesso in età scolare.
Clima: alta prevalenza in zone calde e secche (Africa occidentale, bacino del Mediterraneo, Medio Oriente, India, Asia orientale). Si discute anche un’associazione con l’aumento delle temperature estive e l’effetto isola di calore urbana.
Diatesi atopica: frequente associazione o anamnesi familiare di dermatite atopica, asma bronchiale o rinite allergica.
Fattori endocrini: La prevalenza diminuisce dopo la pubertà, suggerendo il coinvolgimento degli ormoni sessuali. Nei pazienti con VKC è stato riportato un aumento della prevalenza del deficit dell’ormone della crescita (GHD) 5).
La VKC e la cheratocongiuntivite atopica sono malattie corneali allergiche e costituiscono anche fattori di rischio per la cheratite infettiva 6).
QPerché è più comune nei maschi?
A
Il meccanismo esatto non è chiaro, ma si ipotizza che gli ormoni sessuali promuovano il reclutamento locale di eosinofili nella congiuntiva. La riduzione delle differenze di genere dopo la pubertà e l’attenuazione dei sintomi suggeriscono il coinvolgimento di fattori endocrini. Inoltre, i maschi tendono ad avere attività all’aperto più frequenti rispetto alle femmine, con conseguente maggiore esposizione agli antigeni, considerato un fattore contribuente.
La 3ª edizione delle linee guida utilizza tre elementi: sintomi clinici (A), diatesi allergica di tipo I (B: sistemica + locale) e reazione allergica di tipo I nella congiuntiva (C), per formulare la diagnosi in tre fasi 7).
Categoria diagnostica
Requisiti
Diagnosi clinica
Solo A (sintomi clinici caratteristici di ACD)
Diagnosi clinica confermata
A + B (sintomi clinici + IgE totali positive nelle lacrime, IgE sieriche specifiche per antigene positive o reazione cutanea positiva)
Diagnosi definitiva
A + B + C oppure A + C (oltre a quanto sopra, eosinofili positivi nel raschiamento congiuntivale)
I criteri diagnostici importanti per la VKC secondo la Tabella 2-5 della 3a edizione delle linee guida includono papille giganti, proliferazione limbare, lesioni corneali (ulcera a scudo, placca corneale), dolore oculare, secrezione oculare e iperemia7). La diagnosi clinica viene posta sulla base dei reperti clinici caratteristici (papille giganti a ciottolo, macchie di Horner-Trantas, ulcera a scudo) e dell’anamnesi di prurito e dolore oculare, e viene confermata dai reperti degli esami.
I seguenti esami, conformi alla 3a edizione delle linee guida per la diagnosi e il trattamento delle malattie allergiche congiuntivali (GL 3a edizione), vengono combinati in base al tipo e alla gravità della malattia7).
Esame degli eosinofili nel raschiamento congiuntivale: Dopo anestesia topica, rovesciare la palpebra superiore, massaggiare delicatamente la congiuntiva palpebrale con una bacchetta di vetro, quindi prelevare il muco dalla superficie congiuntivale con una pinza o una spatola e strisciarlo su un vetrino. Dopo la colorazione di Hansel (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical), al microscopio ottico si considera positivo se viene identificato almeno un eosinofilo. Nella VKC il tasso di positività è elevato.
Test delle IgE totali nella lacrima (Allerwatch® IgE lacrimale, Wakamoto Pharmaceutical / Minaris Medical): Si tratta di un kit diagnostico rapido basato sull’immunocromatografia. Inserire la striscia reattiva nel fornice congiuntivale inferiore per raccogliere la lacrima. Il risultato è disponibile in circa 10 minuti. La sensibilità per le malattie allergiche congiuntivali è del 73,6% e la specificità del 100%, pertanto è necessario prestare attenzione ai falsi negativi7). Il tasso di positività per tipo di malattia è più alto nella VKC (94,7%), seguito da AKC (80,5%), GPC (75,0%), PAC (65,4%) e SAC (61,9%)7).
Test del titolo anticorpale IgE sierico specifico per antigene: Selezionare antigeni con un’alta percentuale di positività nei pazienti con malattie allergiche congiuntivali, come acari della polvere, polvere domestica, cedro, erba mazzolina, fleolo (copertura assicurativa fino a 13 elementi). Come test di screening sono disponibili metodi di misurazione simultanea multi-item come View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) o MAST Immunosystems V (Minaris Medical), coperti dall’assicurazione.
Test cutanei: Eseguire un prick test o uno scratch test. Un risultato positivo è definito da un pomfo di diametro massimo di almeno 3 mm o da una reazione almeno pari alla metà del controllo positivo. Prestare cautela nei pazienti con asma bronchiale grave, anamnesi di anafilassi o malattie cardiovascolari gravi.
Test di provocazione congiuntivale: Non coperto dall’assicurazione e senza soluzione standard disponibile in commercio, pertanto viene eseguito raramente al di fuori della ricerca.
Il rovesciamento della palpebra superiore è obbligatorio: Le papille giganti si verificano frequentemente sulla congiuntiva palpebrale superiore, quindi l’osservazione dopo il rovesciamento della palpebra è fondamentale per la diagnosi.
Uso concomitante della colorazione con fluoresceina : Le papille altamente attive si colorano con fluoresceina all’apice. Inoltre, ulcere a scudo, danni epiteliali corneali superiori, macchie di Horner-Trantas e lesioni limbari nei casi lievi vengono spesso notati solo dopo la colorazione. L’uso di un filtro blu libero aumenta il contrasto e facilita l’osservazione.
Le papille con diametro di 1 mm o più sono chiamate papille giganti : Costituiscono un criterio diagnostico per il catarro primaverile e la GPC.
Cheratocongiuntivite atopica (AKC) : Insorge tra i 20 e i 50 anni, interessa prevalentemente la congiuntiva palpebrale inferiore, decorso cronico con accorciamento del fornice congiuntivale e simblefaron. La presenza di dermatite atopica è obbligatoria.
Congiuntivite allergica stagionale e perenne (SAC/PAC) : Nessuna alterazione proliferativa congiuntivale. Le papille rimangono lievi.
Congiuntivite a papille giganti (GPC) : Causata da irritazioni meccaniche come lenti a contatto, protesi oculari o suture chirurgiche. La principale differenza con la VKC è il rapido miglioramento dopo la rimozione della causa.
Congiuntivite virale : Insorgenza unilaterale, linfoadenopatia preauricolare e formazione di follicoli. Adenovirus, herpes simplex, varicella-zoster, enterovirus, ecc.
Congiuntivite da Chlamydia : Caratterizzata da follicoli giganti nel fornice inferiore.
QQuanto può diagnosticare la VKC il test delle IgE lacrimali Allerwatch?
A
Secondo la 3ª edizione delle linee guida giapponesi, il tasso di positività delle IgE lacrimali Allerwatch nei casi di catarro primaverile è del 94,7%, il più alto tra le malattie congiuntivali allergiche7). Per l’ACD complessiva, la sensibilità è del 73,6% e la specificità del 100%. Sebbene la specificità sia elevata, la sensibilità è limitata, quindi è importante interpretare i risultati insieme ai reperti clinici per evitare falsi negativi. Il test è un kit diagnostico rapido semplice che utilizza il metodo immunocromatografico: basta inserire una striscia reattiva nel fornice congiuntivale inferiore e il risultato è disponibile in circa 10 minuti.
Il trattamento della VKC si basa sulla 3ª edizione delle linee guida giapponesi per la diagnosi e il trattamento delle malattie congiuntivali allergiche (2021)7). Poiché le cellule Th2 svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della VKC, i soli colliri antiallergici, che non hanno capacità di soppressione delle cellule T, non sono sufficienti per il controllo. È necessario l’uso concomitante di colliri immunosoppressori o colliri steroidei che regolano la funzione delle cellule T.
Raccomandazioni CQ della 3ª edizione delle linee guida giapponesi
La 3ª edizione delle GL presenta le seguenti raccomandazioni CQ per il trattamento della cataratta primaverile7).
CQ
Intervento terapeutico
Forza della raccomandazione
Evidenza
CQ2
Collirio steroideo
Fortemente raccomandato l’uso
-
CQ4
Collirio a base di ciclosporina
Debolmente raccomandato l’uso
-
CQ5
Collirio a base di ciclosporina rispetto al collirio steroideo
Debolmente raccomandato
-
CQ6
Ciclosporina + steroidi in combinazione (alterazioni proliferative gravi)
Debolmente raccomandato
-
CQ7
Collirio a base di tacrolimus
Fortemente raccomandato
A (forte)
CQ8
Collirio a base di tacrolimus rispetto agli steroidi
Debolmente raccomandato
B (moderato)
CQ9
Tacrolimus + steroidi in combinazione (grave)
Debolmente raccomandato
C (debole)
La meta-analisi di CQ7 mostra che i colliri a base di tacrolimus migliorano il punteggio del danno epiteliale corneale con una differenza media standardizzata di -0,89 (IC 95% da -1,32 a -0,46) e il punteggio delle papille palpebrali di -0,83 (IC 95% da -1,68 a 0,03)7). Poiché non si osserva un aumento della pressione intraoculare, sono considerati il trattamento di prima linea per la VKC7).
Inibitori del rilascio di mediatori : stabilizzano la membrana dei mastociti e inibiscono il rilascio di istamina. Esempio: sodio cromoglicato.
Antagonisti del recettore H1 : inibiscono in modo competitivo il legame dell’istamina ai suoi recettori. Esempi: olopatadina, epinastina. Vengono scelti in caso di prurito intenso. Vengono somministrati in profilassi come trattamento precoce prima della stagione.
Colliri immunosoppressori
Collirio di ciclosporina (Papilock Mini® 0,1%) : lanciato nel 2006. 3 volte al giorno. Approvato per la VKC. In uno studio post-marketing, sono stati osservati miglioramenti significativi dei sintomi soggettivi e oggettivi già dal primo mese, e in molti casi è stata riportata una riduzione o sospensione dei colliri steroidei.
Collirio di tacrolimus (Talymus® 0,1%) : lanciato nel 2008. 2 volte al giorno. Approvato solo per la VKC (non per AKC). Effetto immunosoppressivo più forte della ciclosporina, efficace nei responder agli steroidi7).
I colliri antiallergici costituiscono la base e, in base alla gravità e alle lesioni corneali, vengono aggiunti colliri immunosoppressori o colliri steroidei7).
Collirio di base: 1) Patanol® 4 volte al giorno o 2) Alesion® 4 volte al giorno
In caso di riacutizzazione: Aggiungere 3) Talymus® (tacrolimus) 2 volte al giorno o 5) Flumetholon® 4 volte al giorno
Se non migliora: Sostituire 5) Flumetholon® con 3) Talymus®, o aggiungere 4) Papilock Mini® (ciclosporina) 3 volte al giorno
Se non migliora con 3 farmaci: Sostituire 4) con 3) Talymus®
Se ancora non migliora: Sostituire 5) Flumetholon® con 6) Rinderon®
Se non controllato da quanto sopra: Considerare steroidi orali o resezione chirurgica delle papille giganti
Dopo il miglioramento, prima ridurre e sospendere i colliri steroidei, poi ridurre gradualmente i colliri immunosoppressori. In caso di recidiva, riprendere i colliri immunosoppressori e, se non sufficienti, aggiungere colliri steroidei.
La VKC è comune nei giovani, e più giovane è il paziente, maggiore è la percentuale di responder agli steroidi (glaucoma steroideo). Sono essenziali visite regolari e misurazione della pressione intraoculare. Gli steroidi ad alta potenza (Rinderon®) forniscono un rapido sollievo, ma esiste il rischio di un circolo vizioso se il paziente li sospende autonomamente al miglioramento, portando a un peggioramento. Particolare attenzione è necessaria dopo i 10 anni, quando la gestione dei farmaci passa dai genitori al bambino, a causa della ridotta capacità di autogestione.
Se gli steroidi vengono continuati indiscriminatamente durante la remissione, il rischio di cheratite batterica aumenta, a differenza della fase attiva in cui l’azione antibatterica di MBP e ECP è preservata. Nei pazienti con dermatite atopica, occorre prestare attenzione anche al portatore/infezione da MRSA e all’induzione dell’herpes simplex.
Ulcera a scudo / placca corneale : Raschiare il fondo dell’ulcera o la placca con un coltello da golf o una spatola. Il principio è eseguirlo dopo la remissione della VKC. In fase attiva, il difetto epiteliale si prolunga e il rischio di infezione aumenta.
Cheratectomia fototerapeutica con laser ad eccimeri (PTK) : Scelta quando l’opacità corneale persiste dopo la rimozione della placca. Spesso è possibile rimuovere l’opacità senza lasciare residui.
Trapianto di membrana amniotica : Eseguito per coprire un difetto epiteliale persistente. La membrana amniotica ha proprietà antinfiammatorie e favorisce la guarigione delle ferite; è efficace come materiale di copertura per ulcere a scudo e difetti epiteliali corneali persistenti. Dopo l’intervento, è necessario continuare il controllo della malattia di base con colliri immunosoppressori.
Se i colliri immunosoppressori e i colliri steroidei non consentono il controllo, considerare quanto segue:
Corticosteroidi orali : Nei bambini, i corticosteroidi orali causano problemi di crescita; la prescrizione deve essere il più breve possibile. In caso di prescrizione a lungo termine, è indispensabile la collaborazione con un pediatra.
Iniezione locale di steroidi (sottotarsale) : Prestare particolare attenzione all’ipertensione oculare.
Resezione chirurgica delle papille giganti : Eseguita per rimuovere la massa infiammatoria; non è necessaria una resezione completa. L’effetto è rapido, ma dopo l’intervento è indispensabile continuare i colliri immunosoppressori e steroidei. Grazie ai progressi dei colliri immunosoppressori, la frequenza dei casi che richiedono un trattamento chirurgico è notevolmente diminuita.
La 3a edizione delle GL raccomanda quanto segue per la prevenzione e l’autocura 7):
Rimozione degli acari della polvere domestica : Mantenere l’interno pulito, controllare temperatura e umidità. Lavare la biancheria da letto almeno una volta a settimana, passare frequentemente l’aspirapolvere.
Misure contro il polline : Indossare occhiali protettivi o occhiali da sole quando si esce, lavare il viso dopo il ritorno a casa.
Impacchi freddi : Raffreddare la pelle delle palpebre con un impacco di ghiaccio.
Lacrime artificiali : Diluizione degli antigeni.
Consiglio di non strofinare gli occhi : Evitare stimoli meccanici contribuisce anche a ridurre il rischio di sviluppare cheratocono.
Trattamento iniziale: Se è nota la stagione di aggravamento dei sintomi, è efficace iniziare i colliri antiallergici prima della stagione.
QCome si differenzia l'uso di ciclosporina e tacrolimus?
A
Il tacrolimus (Talymus®) ha un effetto immunosoppressivo più forte della ciclosporina (Papilock Mini®). La 3ª edizione delle linee guida giapponesi raccomanda fortemente l’uso di colliri a base di tacrolimus (evidenza A) 7). Il tacrolimus viene scelto per i casi gravi, quelli che non rispondono alla ciclosporina o i responder agli steroidi. La ciclosporina è più efficace per la VKC di tipo oculare, mentre il tacrolimus è considerato più efficace per i casi associati a dermatite atopica. In base alla gravità, si scelgono gradualmente colliri antiallergici, ciclosporina, tacrolimus e colliri steroidei 7). La terapia proattiva con tacrolimus (continuazione a bassa frequenza dopo la remissione) è efficace per prevenire le recidive.
La patologia della VKC è una reazione immunitaria complessa che coinvolge sia l’allergia di tipo I (immediata) che l’ipersensibilità di tipo IV (ritardata).
Nell’allergia di tipo I, gli antigeni che penetrano nel film lacrimale provocano la degranulazione dei mastociti tramite IgE. Nella fase immediata, l’istamina rilasciata causa iperemia e prurito, mentre nella fase tardiva, mediatori di nuova sintesi come i leucotrieni amplificano l’infiammazione.
Nell’ipersensibilità di tipo IV, le cellule Th2 producono IL-4, IL-5 e IL-13, promuovendo il reclutamento e l’attivazione degli eosinofili. Gli eosinofili attivati rilasciano proteine citotossiche come MBP ed ECP, causando danni diretti all’epitelio corneale. Esperimenti su animali hanno mostrato che l’allergia di tipo I da sola non induce infiltrazione eosinofila congiuntivale, mentre il coinvolgimento delle cellule Th2 induce una forte infiltrazione eosinofila congiuntivale. Questa osservazione conferma il ruolo centrale delle cellule Th2 nella VKC.
Negli ultimi anni, è stata evidenziata l’importanza della via JAK/STAT nella segnalazione delle citochine Th2. JAK1 media la segnalazione di IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 e TSLP (linfopoietina stromale timica), costituendo una via centrale dell’infiammazione allergica 1). Pertanto, gli inibitori di JAK sono considerati una nuova opzione terapeutica per la VKC refrattaria.
L’istopatologia delle papille giganti congiuntivali mostra infiltrazione eosinofila, proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare, oltre a infiltrazione di numerose cellule T. La patologia di base delle papille è una reazione di angiogenesi, con ispessimento dell’epitelio congiuntivale e proliferazione di cellule infiammatorie subepiteliali, con tessuto fibroso che si solleva in forma papillare. Al centro c’è un vaso sanguigno, circondato da un infiltrato cellulare composto principalmente da linfociti e plasmacellule. Poiché si verificano su un tarso duro, sono frequenti nella congiuntiva tarsale superiore.
L’esame istologico dei bottoni corneali in fase cicatriziale di VKC ha evidenziato iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione stromale e neovascolarizzazione3). All’immunoistochimica, ABCG2 (marcatore delle cellule staminali limbari) era assente, mentre il marcatore delle cellule basali p63 era conservato 3). Questo risultato suggerisce che il danno alle cellule staminali limbari nella VKC sia una disfunzione parziale piuttosto che un’insufficienza completa delle cellule staminali, un dato importante per la valutazione prognostica dopo trapianto di cornea (DALK o PKP) 3).
In una donna di 18 anni con VKC grave e dermatite atopica, due mesi dopo l’inizio della somministrazione orale di upadacitinib, un inibitore selettivo di JAK1, si è ottenuto un marcato appiattimento delle papille giganti 1). Si trattava di un caso refrattario con IgE sieriche molto elevate (8973 UI/mL), ma in combinazione con collirio di tacrolimus ha avuto un decorso favorevole 1).
JAK1 media la trasduzione del segnale delle citochine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) e TSLP 1). L’inibizione di JAK1 da parte di upadacitinib sopprime globalmente queste citochine e potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per i casi gravi resistenti ai colliri immunosoppressivi convenzionali 1).
In una famiglia con VKC comprendente gemelli monozigoti e il loro padre, è stata eseguita un’analisi HLA tramite NGS (sequenziamento di nuova generazione), e HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 e HLA-A*32:01:01 hanno mostrato associazione con VKC2). Questo è il primo rapporto di analisi HLA basata su NGS nella VKC2).
Uno studio immunoistochimico del tessuto corneale in fase cicatriziale di VKC ha confermato iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione stromale e neovascolarizzazione in 4 occhi di 3 casi (sottoposti a DALK o cheratoplastica perforante) 3). I reperti ABCG2 negativo e p63 positivo hanno portato alla conclusione di una disfunzione parziale delle cellule staminali limbari 3).
In un paziente con VKC di lunga durata (oltre 20 anni dall’esordio nell’infanzia) è stata riportata una cheratinizzazione congiuntivale tarsale bilaterale 4). Questa è la prima segnalazione di caso di cheratinizzazione congiuntivale tarsale nella VKC4). La lesione è stata gestita con escissione e autotrapianto congiuntivale, senza recidiva per 4 anni 4). Con l’uso di una lente sclerale (PROSE) è stata raggiunta un’acuità visiva corretta di 0,8 (20/25) 4).
Associazione con deficit dell’ormone della crescita
È stata riportata una maggiore prevalenza di deficit dell’ormone della crescita (GHD) nei pazienti con VKC5). In un caso di VKC in un bambino di 11 anni è stata confermata la comorbilità con GHD e, dopo il passaggio a colliri di tacrolimus e fluorometolone, si è ottenuto un miglioramento marcato in 6 settimane 5). Esistono anche segnalazioni che la terapia con GH riduce i marcatori infiammatori come PCR e IL-6, attirando l’attenzione sul coinvolgimento del GHD nella patologia della VKC5).
Sono stati riportati casi di efficacia di omalizumab, un anticorpo monoclonale anti-IgE. Inoltre, sono in corso studi clinici su dupilumab, un anticorpo anti-recettore alfa dell’IL-4, per la cheratocongiuntivite atopica, e si prevede un suo utilizzo anche per la VKC. Questi farmaci biologici potrebbero rappresentare nuove opzioni per i casi refrattari che non rispondono adeguatamente ai colliri immunosoppressori convenzionali. Tuttavia, sebbene dupilumab sia ampiamente utilizzato in dermatologia per la dermatite atopica, è noto per avere un’alta incidenza di congiuntivite e blefarite come effetti collaterali oculari, pertanto la sua applicazione nella VKC richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.
La terza edizione delle linee guida giapponesi 7) elenca come sfide future l’accumulo di evidenze sull’uso a lungo termine dei colliri immunosoppressori, in particolare i dati di sicurezza a lungo termine (>10 anni) del collirio di tacrolimus, la definizione di un protocollo ottimale di combinazione con i colliri steroidei, il follow-up dei casi pediatrici fino all’età adulta e studi randomizzati controllati sul momento del trattamento iniziale. Inoltre, è importante condurre indagini epidemiologiche nazionali continue per monitorare i cambiamenti temporali della prevalenza della VKC dopo l’indagine nazionale precedente. A causa del riscaldamento globale e dell’aumento della dispersione del polline di cedro, la prevalenza e la gravità della VKC potrebbero cambiare in futuro, rendendo necessario un aggiornamento continuo dei dati epidemiologici.
QGli inibitori di JAK saranno usati in futuro per il trattamento della VKC?
A
Esiste un case report sull’efficacia di upadacitinib (un inibitore selettivo di JAK1) nella VKC refrattaria 1). JAK1 media in modo completo la segnalazione delle citochine Th2, il che teoricamente si adatta alla patologia della VKC. Tuttavia, al momento non è approvato per la VKC e si trova solo allo stadio di case report. In futuro, sono attesi studi clinici per valutarne sicurezza ed efficacia. Nell’attuale versione delle linee guida (3a edizione), il collirio di tacrolimus (Talymus®) rimane il trattamento di prima linea 7).
Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
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