La cheratocongiuntivite primaverile (vernal keratoconjunctivitis: VKC) è una malattia allergica della congiuntiva caratterizzata principalmente da una reazione allergica di tipo I, con alterazioni proliferative della congiuntiva (papille giganti della congiuntiva, proliferazione limbare)6). Nella terza edizione delle linee guida giapponesi per la diagnosi e il trattamento delle malattie allergiche della congiuntiva, la malattia allergica della congiuntiva (allergic conjunctival disease: ACD) è definita come «una malattia infiammatoria della congiuntiva principalmente dovuta a una reazione allergica di tipo I, accompagnata da sintomi soggettivi e segni obiettivi provocati dall’antigene», e la VKC è classificata come una forma grave con alterazioni proliferative della congiuntiva e lesioni corneali6).
«Vernal» significa primavera, e il nome deriva dalla tendenza a peggiorare in primavera. Tuttavia, in molti casi il decorso è perenne, e nella patogenesi, oltre alla reazione di tipo I, è profondamente coinvolta una reazione di ipersensibilità di tipo IV guidata dai linfociti T helper di tipo 2 (Th2) CD4-positivi.
Le malattie allergiche della congiuntiva sono classificate nei seguenti quattro tipi6).
In un sondaggio Web del 2017 condotto dalla Società Giapponese di Allergologia Oculare tra i membri dell’Associazione Giapponese di Oftalmologia e le loro famiglie, la prevalenza delle malattie allergiche congiuntivali tra gli intervistati è stata del 48,7%6). La ripartizione per tipo di malattia è la seguente6). Trattandosi di un sondaggio Web su una popolazione specifica che include operatori sanitari, questi valori non possono essere estrapolati direttamente come prevalenza nella popolazione generale giapponese.
| Tipo di malattia | Prevalenza |
|---|---|
| Congiuntivite allergica stagionale (SAC) da cedro e cipresso | 37,4% |
| Congiuntivite allergica perenne (PAC) | 14,0% |
| Congiuntivite allergica stagionale da cause diverse da cedro e cipresso | 8,0% |
| Cheratocongiuntivite atopica (AKC) | 5,3% |
| Catarro primaverile (VKC) | 1,2% |
| Congiuntivite papillare gigante (GPC) | 0,6% |
In un sondaggio web del 2017 condotto tra i membri della Japan Ophthalmologists Association e le loro famiglie, la prevalenza di VKC era più alta tra i soggetti di età compresa tra 20 e 29 anni6). Questo studio trasversale su una popolazione specifica non consente di stimare l’età di insorgenza, l’età di picco o la percentuale di persistenza fino all’età adulta nella popolazione generale.
In Giappone, i sintomi tendono a peggiorare durante l’estate calda e umida e in primavera, quando i pollini di cedro e cipresso sono in dispersione. Tuttavia, poiché gli antigeni causali sono spesso polvere domestica e acari, non sono rari i casi con decorso perenne. Lo stesso sondaggio web del 2017 ha mostrato che, per tutte le malattie congiuntivali allergiche, la fascia d’età più colpita era quella tra 40 e 49 anni, con un piccolo picco anche tra gli adolescenti6). Non è possibile trarre conclusioni sull’aumento o la diminuzione nella popolazione generale o sulle loro cause da un semplice confronto con studi precedenti che differivano per popolazione e metodologia.
In base alla localizzazione delle lesioni, la VKC viene classificata in forma palpebrale, caratterizzata principalmente da papille giganti a ciottolato sulla congiuntiva tarsale superiore, forma bulbare (limbica), caratterizzata principalmente da sollevamenti ad argine al limbus corneale e macchie di Horner-Trantas, e forma mista, che presenta entrambe le caratteristiche. È stato riportato che la prevalenza delle forme varia a seconda della regione e dell’etnia. Questi reperti possono presentarsi singolarmente o in combinazione, e il trattamento viene scelto in base al tipo di forma e alla gravità6).
Molti pazienti presentano una storia personale o familiare di atopia. In un case report che coinvolgeva 1 famiglia composta da gemelli monozigoti e il loro padre, sono stati analizzati gli HLA, ma lo studio non indica la suscettibilità alla malattia o i geni causali nella popolazione generale2).
La VKC è una malattia che tende a insorgere nell’infanzia e si accompagna a alterazioni proliferative della congiuntiva e lesioni corneali. La cheratocongiuntivite atopica, invece, è una forma cronica grave che può associarsi a dermatite atopica. Poiché i segni delle due condizioni possono sovrapporsi, la diagnosi si basa sulla combinazione dei segni cutanei e della superficie oculare, senza distinguerle solo in base all’età6).
Secondo le linee guida, i principali sintomi soggettivi della VKC includono forte prurito, sensazione di corpo estraneo, dolore oculare, fotofobia e lacrimazione. In presenza di lesioni corneali, possono verificarsi dolore oculare e riduzione dell’acuità visiva6). Non sono state confermate evidenze che consentano un confronto uniforme, come un dolore oculare più intenso rispetto ad altre malattie congiuntivali allergiche, o una maggiore frequenza di dolore oculare rispetto al prurito.
Negli stati di elevata attività, al risveglio possono verificarsi intensi spasmi palpebrali e secrezioni mucose che impediscono il movimento, condizione chiamata “morning misery”. Ha un impatto significativo sulla vita scolastica e quotidiana, potendo causare rifiuto scolastico.
Papille giganti, proliferazione limbare e ulcera a scudo sono segni obiettivi altamente specifici e fondamentali per la diagnosi di VKC6).
Reperti della congiuntiva tarsale superiore
Papille giganti a ciottolo: papille piatte di diametro ≥1 mm, dense sulla congiuntiva tarsale superiore, con aspetto a ciottolo.
Indicatori di attività: il grado di iperemia, la secrezione mucosa interpapillare e la colorazione con fluoresceina all’apice delle papille sono indicatori di attività.
Metodo di osservazione: è essenziale l’eversione della palpebra superiore, valutata con lampada a fessura.
Reperti del limbo corneale
Macchie di Horner-Trantas: macchie bianche al limbo corneale, costituite da aggregati di cellule epiteliali degenerate e eosinofili. Classificate in lievi, moderate o gravi in base al numero su tutto il limbo.
Rialzo a terrapieno (embankment-like elevation): il limbo corneale si gonfia in modo gelatinoso. Le papille limbari possono confluire.
Pseudo-gerontoxon (pseudogerontoxon): in casi con grave infiammazione del limbo corneale, un’opacità simile all’arco senile persiste nello stroma superficiale periferico6).
Le complicanze corneali progrediscono gradualmente in base alla gravità della malattia. La gravità aumenta nell’ordine: cheratite puntata superficiale, cheratite puntata superficiale desquamativa, erosione epiteliale, ulcera a scudo (shield ulcer)6).
In uno studio istologico corneale su 3 casi (4 occhi) sottoposti a chirurgia restaurativa della vista nella fase cicatriziale della VKC, sono state confermate iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione dello stroma e neovascolarizzazione3). Immunoistochimicamente, ABCG2 (marcatore di cellule staminali limbari) è risultato negativo in tutti i campioni, mentre p63α era espresso con variabilità, suggerendo che in questo gruppo limitato di casi in fase cicatriziale la disfunzione delle cellule staminali limbari potrebbe essere parziale3).
Una complicanza rara è la cheratinizzazione della congiuntiva tarsale. È stata riportata cheratinizzazione della congiuntiva tarsale in 1 caso (entrambi gli occhi) di paziente con VKC di lunga durata; dopo escissione della lesione e autotrapianto congiuntivale, non si è verificata recidiva per 4 anni4).
MBP (proteina basica maggiore) ed ECP (proteina cationica eosinofila) rilasciate dagli eosinofili causano un danno cellulare diretto all’epitelio corneale. A ciò si aggiunge l’attrito meccanico delle papille giganti, formando un’ulcera superficiale ovale (ulcera a scudo) nella cornea superiore. Se fibrina e muco si depositano sul fondo dell’ulcera, si forma una placca corneale che impedisce la rigenerazione epiteliale.
Nella VKC, oltre alla reazione allergica di tipo I, l’infiammazione cronica mediata principalmente dai linfociti T helper di tipo 2 CD4-positivi (cellule Th2) contribuisce alla formazione del quadro patologico 6).
Nell’esame istopatologico delle papille giganti congiuntivali si osservano infiltrazione eosinofila, proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e anche una marcata infiltrazione di linfociti T. Pertanto, la formazione delle papille giganti coinvolge non solo la reazione allergica di tipo I, ma anche l’infiammazione cronica T-dipendente.
Gli antigeni causali della VKC sono spesso polvere domestica e acari; inoltre, non è raro che si verifichino reazioni a molti tipi di antigeni come polline e forfora animale 6). Per questo motivo, i sintomi possono persistere non solo stagionalmente ma anche durante tutto l’anno.
Il meccanismo esatto non è stato chiarito. Si discute il coinvolgimento di fattori endocrini come gli ormoni sessuali, ma non è stata stabilita una base che spieghi la maggiore prevalenza nei maschi con specifiche attività di vita o esposizione ad antigeni.
La diagnosi viene effettuata in tre fasi utilizzando tre elementi: sintomi clinici (A), predisposizione allergica di tipo I (B: sistemica + locale) e reazione allergica di tipo I nella congiuntiva (C)6).
| Categoria diagnostica | Requisiti |
|---|---|
| Diagnosi clinica | Solo A (presenza di sintomi clinici caratteristici dell’ACD) |
| Diagnosi clinica definitiva | A+B (sintomi clinici + IgE totale positiva nel liquido lacrimale, IgE specifica per antigeni sierici positiva o reazione cutanea positiva) |
| Diagnosi definitiva | A+B+C o A+C (oltre a quanto sopra, eosinofili positivi nel raschiamento congiuntivale) |
I criteri diagnostici importanti per la VKC includono papille giganti, proliferazione limbare, lesioni corneali (ulcera a scudo, placca corneale), dolore oculare, secrezione oculare e iperemia6). La diagnosi clinica viene effettuata sulla base dei reperti clinici caratteristici (papille giganti a ciottoli, macchie di Horner-Trantas, ulcera a scudo) e dell’anamnesi di prurito e dolore oculare, e la diagnosi definitiva viene raggiunta con i reperti di laboratorio.
I seguenti esami vengono combinati in base al tipo e alla gravità della malattia6).
Il test IgE lacrimale totale è un esame ausiliario per valutare la predisposizione allergica di tipo I locale nelle malattie congiuntivali allergiche, inclusa la VKC6). Un risultato positivo supporta la diagnosi, ma un risultato negativo non esclude la VKC. I valori di sensibilità, specificità e tasso di positività per sottotipo non vengono generalizzati qui poiché non è stato possibile verificare direttamente la popolazione oggetto dello studio originale e i criteri diagnostici.
Il trattamento della VKC si basa sulla Linea guida giapponese per la diagnosi e il trattamento delle malattie congiuntivali allergiche, 3ª edizione (2021)6). Poiché le cellule Th2 svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della VKC, i soli colliri antiallergici senza capacità di sopprimere le cellule T non sono sufficienti per il controllo. È necessaria la combinazione di colliri immunosoppressori o colliri steroidei che regolano la funzione delle cellule T.
Nella cheratocongiuntivite primaverile, i seguenti farmaci vengono combinati in base alla gravità e alla presenza di lesioni corneali6). Nella linea guida, la forza della raccomandazione e il livello di evidenza variano per ciascun intervento.
| Intervento terapeutico | Forza della raccomandazione | Livello di evidenza | Ruolo clinico |
|---|---|---|---|
| Collirio a base di tacrolimus | Forte | A | Opzione principale per i casi gravi |
| Collirio a base di ciclosporina | Debole | B | Da valutare in base alla condizione clinica |
| Collirio a base di steroidi | Forte | B | Da considerare in caso di infiammazione grave o lesioni corneali, monitorando la pressione intraoculare |
| Associazione di collirio immunosoppressivo e collirio steroideo | Debole | C | Da valutare in base alla condizione clinica |
In una meta-analisi sul collirio a base di tacrolimus, la differenza media standardizzata del punteggio di danno epiteliale corneale è stata di -0.89 (intervallo di confidenza al 95%: da -1.32 a -0.46). D’altra parte, il punteggio delle papille palpebrali è stato di -0.83 (intervallo di confidenza al 95%: da -1.68 a 0.03), e poiché l’intervallo di confidenza attraversa lo zero, i risultati suggeriscono solo una possibile miglioramento dei reperti papillari6).
Collirio antiallergico
Farmaci stabilizzanti dei mastociti: stabilizzano la membrana dei mastociti e inibiscono il rilascio di istamina. Esempio: sodio cromoglicato.
Antagonisti del recettore H1: inibiscono competitivamente il legame dell’istamina al recettore. Esempi: olopatadina, epinastina. Vengono scelti in caso di forte prurito. Si somministrano come profilassi pre-stagionale.
Colliri immunosoppressori
I colliri a base di ciclosporina e tacrolimus sono considerati per la VKC con alterazioni proliferative non sufficientemente controllate dai soli colliri antiallergici. La scelta tra i due viene effettuata dall’oculista in base alle differenze di forza raccomandata, gravità, lesioni corneali, trattamenti precedenti ed eventi avversi 6). Non è stata stabilita una superiorità per tipo di malattia né un ordine di switch uniforme tra i due farmaci.
I colliri antiallergici costituiscono la base; in base alla gravità e alle lesioni corneali, si aggiungono colliri immunosoppressori o steroidi 6). La riduzione, la sospensione dopo miglioramento e la ripresa in caso di recidiva vengono regolate individualmente dall’oculista, monitorando pressione intraoculare, reperti corneali ed eventi avversi. Non si segue un ordine di switch fisso basato su numeri di prodotto, né si modificano le frequenze di instillazione da parte del paziente.
La VKC è una malattia frequente nei giovani, e nei giovani è maggiore la percentuale di responder agli steroidi (glaucoma steroideo). Sono essenziali visite regolari e misurazione della pressione intraoculare. Gli steroidi ad alta potenza (Rinderon®) hanno un effetto rapido, ma comportano il rischio di un circolo vizioso di peggioramento se il paziente li sospende autonomamente al miglioramento. Particolare attenzione va posta dopo i 10 anni, quando la gestione della terapia passa dal genitore al paziente, per la ridotta capacità di autogestione.
Durante l’uso di colliri steroidei, prestare attenzione a eventi avversi come aumento della pressione intraoculare, cataratta e infezioni, e valutare regolarmente presso l’oculista 6).
Nella prevenzione e nell’autocura si enfatizzano i seguenti punti 6).
Entrambi sono colliri immunosoppressivi considerati per la VKC che non può essere controllata adeguatamente solo con colliri antiallergici6). La raccomandazione delle linee guida è tacrolimus “forte/A” e ciclosporina “debole/B”. Poiché non è stabilito che un tipo sia superiore all’altro solo in base alla forma della malattia, l’oculista sceglie in base alla gravità, alle lesioni corneali, alla risposta al trattamento precedente e agli eventi avversi. Non modificare la frequenza di instillazione o il passaggio da un farmaco all’altro per decisione personale.
La patogenesi della VKC è una reazione immunitaria complessa che coinvolge sia l’allergia di tipo I (immediata) che l’ipersensibilità di tipo IV (ritardata).
Nell’allergia di tipo I, gli antigeni che penetrano nel film lacrimale inducono la degranulazione dei mastociti mediata dalle IgE. Nella fase immediata, l’istamina viene rilasciata, causando iperemia e prurito; nella fase tardiva, mediatori di nuova sintesi come i leucotrieni amplificano l’infiammazione.
Le cellule Th2 producono IL-4, IL-5, IL-13 e altre citochine, promuovendo il reclutamento e l’attivazione degli eosinofili. Gli eosinofili attivati rilasciano proteine citotossiche come MBP ed ECP, contribuendo al danno dell’epitelio corneale6).
Negli ultimi anni, è stato osservato che la via JAK/STAT svolge un ruolo importante nella trasduzione del segnale delle citochine Th2. JAK1 media la trasduzione del segnale di IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 e TSLP (linfopoietina stromale timica), costituendo una via centrale nell’infiammazione allergica1). Per questo motivo, gli inibitori di JAK stanno attirando l’attenzione come nuova opzione terapeutica per la VKC refrattaria.
L’esame istopatologico delle papille giganti congiuntivali mostra infiltrazione di eosinofili, proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e anche una numerosa infiltrazione di linfociti T. La patofisiologia di base della papilla è una reazione angiogenetica, con ispessimento dell’epitelio congiuntivale e proliferazione di cellule infiammatorie sottoepiteliali, che porta a un sollevamento papillare del tessuto fibroso. Al centro è presente un vaso, circondato da un infiltrato cellulare composto principalmente da linfociti e plasmacellule. Poiché si verifica su un tarso duro, è frequente nella congiuntiva tarsale superiore.
In campioni di tessuto corneale di 3 casi (4 occhi) sottoposti a chirurgia per il recupero visivo nella fase cicatriziale della VKC, sono state osservate iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione dello stroma e neovascolarizzazione 3). ABCG2 è risultato negativo in tutti i campioni, mentre p63α era espresso con variabilità, suggerendo che in questo gruppo limitato di casi in fase cicatriziale la disfunzione delle cellule staminali del limbo potrebbe essere parziale 3).
In un caso di una donna di 18 anni con VKC grave e dermatite atopica, è stato riportato che entro 2 mesi dall’inizio di upadacitinib per la dermatite atopica, le papille giganti e la neovascolarizzazione corneale periferica hanno iniziato ad appiattirsi 1). Poiché la paziente era già in trattamento con ciclosporina e tacrolimus topici prima dell’inizio e si tratta di un singolo caso non controllato, non è possibile attribuire il miglioramento esclusivamente all’effetto di upadacitinib o a una specifica combinazione.
JAK1 è coinvolto nella segnalazione delle citochine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) e TSLP 1). Questo rapporto rappresenta una fase di ipotesi terapeutica; per stabilire l’efficacia e la sicurezza nella VKC sono necessari l’accumulo di casi e studi comparativi 1).
In un rapporto di caso che coinvolge una famiglia con gemelli monozigoti e il loro padre, è stato analizzato l’aplotipo HLA 2). Gli autori lo considerano il primo rapporto di gemelli monozigoti con VKC, ma non è possibile concludere un’associazione tra uno specifico aplotipo HLA e la suscettibilità generale alla VKC basandosi sull’osservazione di una singola famiglia 2).
Uno studio che ha esaminato il tessuto corneale di 3 casi (4 occhi) sottoposti a chirurgia di recupero visivo nella fase cicatriziale della VKC ha confermato iperplasia epiteliale, scomparsa dello strato di Bowman, ialinizzazione stromale e neovascolarizzazione 3). Sulla base della negatività per ABCG2 e dell’espressione di p63α, gli autori hanno suggerito una possibile disfunzione parziale delle cellule staminali del limbo in questo gruppo di casi in fase cicatriziale 3).
In un paziente con VKC di lunga durata, è stata osservata cheratinizzazione congiuntivale tarsale in entrambi gli occhi. Dopo l’escissione della lesione e l’autotrapianto congiuntivale, non si è verificata recidiva per 4 anni 4). Gli autori la considerano la prima segnalazione di cheratinizzazione congiuntivale tarsale associata a VKC 4).
In un caso di un bambino di 11 anni con deficit concomitante dell’ormone della crescita, i reperti di VKC sono migliorati 6 settimane dopo il passaggio a collirio di tacrolimus e fluorometolone 5). I rapporti precedenti confermati da quello stesso studio erano 6 casi e non indicano un aumento della prevalenza del deficit dell’ormone della crescita né una relazione causale. Anche la riduzione di IL-6 e CRP dopo terapia con ormone della crescita non era statisticamente significativa in un’altra popolazione, e l’effetto sulla VKC rimane sconosciuto 5).
Per il collirio di tacrolimus, le evidenze sulla durata dell’uso a lungo termine sono insufficienti e sono necessari ulteriori studi 6).
Esiste un rapporto di un caso in cui i reperti di VKC sono migliorati dopo l’inizio di upadacitinib 1). Tuttavia, trattandosi di un singolo caso senza controllo, e non essendo possibile separare l’effetto dei trattamenti oftalmici convenzionali, l’efficacia non è stabilita. Non esiste un’approvazione per l’indicazione nella VKC e non sostituisce la terapia standard. Attualmente, il trattamento si basa principalmente su colliri secondo le linee guida 6).
