La malattia congiuntivale allergica (ACD) è definita come «una malattia infiammatoria della congiuntiva principalmente mediata da una reazione allergica di tipo I, accompagnata da sintomi soggettivi e segni obiettivi scatenati dall’antigene» 1). Non viene diagnosticata solo in presenza di una predisposizione allergica, ma richiede la compresenza di sintomi soggettivi come prurito, sensazione di corpo estraneo, secrezioni e lacrimazione, insieme a alterazioni infiammatorie della congiuntiva.
La Japanese Society of Ophthalmic Allergy, nella sua «Terza edizione delle linee guida per la diagnosi e il trattamento delle malattie congiuntivali allergiche», classifica i sottotipi in base alla presenza o assenza di alterazioni proliferative della congiuntiva (ipertrofia papillare della congiuntiva tarsale, papille giganti, gonfiore della congiuntiva limbare o sollevamenti a forma di argine), alla concomitanza di dermatite atopica e alla presenza di stimoli meccanici da corpi estranei 1).
Le indagini nazionali condotte sotto la guida di oftalmologi includono: il sondaggio sulle malattie oculari allergiche dell’Associazione Giapponese di Oftalmologia (1993-1995), lo studio sul campo del Ministero della Salute (1993) e lo studio di prevalenza della Società Giapponese di Allergia Oculare (2017)1, 4). Lo studio del 2017 ha riportato prevalenza, distribuzione per tipo e per età come segue.
| Indicatore | Risultati |
|---|---|
| Prevalenza totale di ACD | 48,7% (notevole aumento rispetto al 15-20% del 1993) |
| SAC da cedro e cipresso | 37,4% |
| Congiuntivite allergica perenne (PAC) | 14,0% |
| SAC da altri allergeni | 8,0% |
| Cheretocongiuntivite atopica (AKC) | 5,3% |
| Cheretocongiuntivite primaverile (VKC) | 1,2% |
| Congiuntivite papillare gigante (GPC) | 0,6% |
| Distribuzione per età di tutte le ACD | Picco a 40 anni, picco minore a 10 anni |
| Distribuzione geografica della SAC | Valori elevati nell’area metropolitana di Tokyo e nella regione di Chubu |
Fonte: Comitato per la stesura delle linee guida cliniche della Società Giapponese di Oftalmologia Allergica, «Linee guida cliniche per le malattie allergiche della congiuntiva, 3ª edizione» 1) e Okamoto et al., «Indagine sulla situazione reale delle malattie allergiche della congiuntiva della Società Giapponese di Oftalmologia Allergica 2017» 4).
La PAC presenta un picco bimodale negli adolescenti e nei quarantenni, mentre la SAC aumenta con l’età a partire dall’infanzia. Nella SAC, la concomitanza di rinite allergica è elevata, dal 65 al 70% 1). Si stima che l’AKC si manifesti nel 25-40% dei pazienti con dermatite atopica 5).
Nella 3ª edizione delle linee guida cliniche della Società Giapponese di Oftalmologia Allergica, le malattie allergiche della congiuntiva sono classificate in quattro tipi in base alla presenza o assenza di alterazioni proliferative della congiuntiva, alla concomitanza di dermatite atopica e alla presenza o assenza di stimoli meccanici. Quelle senza alterazioni proliferative sono la congiuntivite allergica (suddivisa in stagionale SAC e perenne PAC), quelle con dermatite atopica del viso sono la cheretocongiuntivite atopica (AKC), quelle con alterazioni proliferative e gravi lesioni corneali sono la cheretocongiuntivite primaverile (VKC), e quelle causate da stimoli meccanici come lenti a contatto o protesi oculari sono la congiuntivite papillare gigante (GPC).
I sintomi soggettivi tipici della congiuntivite allergica (ACD) sono prurito, sensazione di corpo estraneo e secrezione oculare. Tra questi, il prurito oculare è il sintomo più specifico1).
La valutazione della gravità prevede l’osservazione separata della congiuntiva tarsale, della congiuntiva bulbare, del limbo e della cornea1). Di seguito sono riportati gli elementi rappresentativi.
| Sede | Parametro | Indicatore di gravità |
|---|---|---|
| Congiuntiva palpebrale | Iperemia | Lieve: pochi vasi, moderata: molti vasi, grave: vasi non distinguibili |
| Congiuntiva palpebrale | Papille | Lieve 0,1-0,2 mm, moderata 0,3-0,5 mm, grave ≥0,6 mm |
| Congiuntiva palpebrale | Papille giganti | Diametro ≥1 mm. Moderata se <1/2 della congiuntiva palpebrale superiore, grave se ≥1/2 |
| Congiuntiva bulbare | Edema | Parziale = lieve, diffuso = moderato, bolloso = grave |
| Limbus | Macchie di Trantas | 1-4 = lieve, 5-8 = moderata, ≥9 = grave |
| Cornea | Danno epiteliale | Cheratite puntata superficiale → cheratite puntata superficiale desquamativa → ulcera a scudo |
Fonte: basato sulla valutazione della gravità delle “Linee guida per la diagnosi e il trattamento delle malattie congiuntivali allergiche, 3ª edizione” della Società Giapponese di Allergologia Oculare 1).
Congiuntivite allergica stagionale e perenne
Iperemia congiuntivale ed edema: lieve iperemia bilaterale e gonfiore congiuntivale.
Nessuna alterazione proliferativa: assenza di papille giganti o proliferazione limbare.
Nessuna complicanza corneale: generalmente non si associa a lesioni corneali.
Cheratocongiuntivite primaverile, tipo palpebrale
Papille giganti a ciottolo: papille dure disposte a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore 1).
Secrezione mucosa: abbondante secrezione filamentosa e mucosa.
Complicanze corneali: cheratite puntata superficiale, cheratite puntata superficiale desquamativa, ulcera a scudo, placca corneale 1, 14).
Cheratocongiuntivite primaverile, tipo limbare
Rialzo a forma di argine: formazione di rigonfiamenti gelatinosi al limbo corneale.
Macchie di Trantas: piccole elevazioni biancastre dovute all’accumulo di epitelio congiuntivale degenerato e eosinofili1).
Pseudo arco senile: opacità simile all’arco senile che persiste dopo una grave infiammazione limbare1).
Cheretocongiuntivite atopica
Blefarite eczematosa: continua con la dermatite atopica del viso. Associata a ispessimento palpebrale, trichiasi e madarosi.
Iperpigmentazione congiuntivale e simblefaron: nel lungo decorso, porta ad accorciamento del fornice congiuntivale e simblefaron1, 12).
Complicanze corneali: dalla cheratite puntata superficiale può progredire a difetto epiteliale persistente e ulcera corneale.
Congiuntivite papillare gigante
Papille caratteristiche: rotonde, con bordi netti, superficie liscia, non confluenti e con bassa elevazione. Morfologicamente diverse dalle papille giganti della cheratocongiuntivite primaverile1).
Complicanze corneali rare: principalmente dovute a stimolo meccanico, l’infiammazione è spesso lieve.
Bassa positività per IgE: il coinvolgimento dell’allergia di tipo I non è sempre evidente1).
La distribuzione degli antigeni causali varia notevolmente a seconda del tipo di malattia. Per la misurazione degli anticorpi IgE specifici per antigeni sierici, viene utilizzato il “PAC set”, che include acari, polvere domestica, ontano, cedro, cipresso, erba mazzolina, erba codolina, artemisia, ambrosia, Candida, Alternaria, epitelio di gatto e epitelio di cane, come voce coperta dall’assicurazione1).
| Tipo di malattia | Principali antigeni causali | Stagionalità |
|---|---|---|
| Congiuntivite allergica stagionale (SAC) | Cedro e cipresso (primavera), graminacee come Dactylis glomerata e Alopecurus pratensis (inizio estate), Composite come Ambrosia e Artemisia (autunno) | Sì |
| Congiuntivite allergica perenne (PAC) | Acari e polvere domestica, muffe, epitelio di animali domestici | No |
| Cheratocongiuntivite atopica (AKC) | Polisensibilizzazione (acari, polvere domestica, pollini, alimenti, ecc.), predisposizione atopica | Cronica |
| Cheratocongiuntivite primaverile (VKC) | Principalmente polvere domestica e acari, ma reattiva anche a pollini, forfora animale e altri antigeni multipli | Con riacutizzazioni |
| Congiuntivite papillare gigante (GPC) | Materiale delle lenti a contatto, depositi sulle lenti, occhio artificiale, suture esposte | No |
Per le misure contro i pollini, sono utili: indossare occhiali a maschera o normali, se possibile sospendere le lenti a contatto e passare agli occhiali, sciacquare con lacrime artificiali senza conservanti (non usare acqua del rubinetto perché danneggia la cornea), indossare un cappotto in tessuto liscio quando si esce e toglierlo all’ingresso, lavare il viso e fare gargarismi dopo il ritorno a casa. Inoltre, è efficace la “terapia iniziale” che consiste nell’iniziare colliri antiallergici circa due settimane prima della data prevista di inizio della pollinazione.
La diagnosi viene effettuata in tre fasi basandosi su tre elementi: sintomi clinici, predisposizione allergica di tipo I e reazione allergica di tipo I a livello oculare locale 1).
A: sintomi clinici presenti / B: predisposizione allergica di tipo I presente / C: reazione allergica di tipo I nella congiuntiva presente.
Tra i sintomi soggettivi e i segni obiettivi, prurito oculare intenso, papille giganti, ipertrofia limbare e ulcera a scudo sono considerati segni particolarmente specifici 1).
Nella diagnosi clinica, i casi con prurito oculare e iperemia vengono prima suddivisi in base alla presenza o assenza di alterazioni proliferative congiuntivali. Se non ci sono alterazioni proliferative, si valuta la stagionalità per determinare SAC/PAC; se presenti, si considera l’uso di lenti a contatto e la presenza di dermatite atopica per differenziare GPC, AKC e VKC1).
Nella diagnosi differenziale, si devono verificare in particolare le seguenti malattie1).
Se il prurito oculare è intenso, bilaterale, con secrezione bianca sierosa o mucosa, e sono presenti fattori allergici (rinite allergica, dermatite, familiarità), si sospetta congiuntivite allergica. Al contrario, in caso di esordio acuto unilaterale con secrezione mucopurulenta o gialla, linfoadenopatia preauricolare, febbre o faringodinia, si considera una congiuntivite infettiva e si esegue un test rapido per adenovirus o un raschiamento congiuntivale. I criteri diagnostici per entrambe sono dettagliati nella terza edizione delle linee guida della Società Giapponese di Oftalmologia Allergica.
Il trattamento di prima linea per tutte le forme è rappresentato dai colliri antiallergici, a cui si aggiungono corticosteroidi topici o immunosoppressori topici in base alla gravità1). Nei casi gravi refrattari, sono opzioni anche corticosteroidi sistemici, iniezioni sottocongiuntivali di steroidi e trattamenti chirurgici come la resezione delle papille congiuntivali.
I colliri antiallergici si dividono in due categorie in base al meccanismo d’azione1, 13).
I farmaci rappresentativi sono riassunti nella tabella seguente.
| Classificazione | Nome generico | Nome commerciale rappresentativo | Concentrazione e dosaggio |
|---|---|---|---|
| Inibitori del rilascio di mediatori | Pemirolast potassico | Alegysal collirio | 0,1% 2 volte al giorno |
| Inibitori del rilascio di mediatori | Tranilast | Rizaben collirio | 0,5% 4 volte al giorno |
| Inibitori del rilascio di mediatori | Ibudilast | Ketaz collirio | 0,01% 4 volte al giorno |
| Inibitori del rilascio di mediatori | Acitazanolast idrato | Zepelin collirio | 0,1% 4 volte al giorno |
| Antagonisti del recettore H₁ | Ketotifene fumarato | Zaditen collirio | 0,05% 4 volte al giorno |
| Antagonisti del recettore H₁ | Levocabastina cloridrato | Livostin collirio | 0,025% 4 volte al giorno |
| Antagonisti del recettore H₁ | Olopatadina cloridrato | Patanol collirio | 0,1% 4 volte al giorno |
| Antagonista del recettore H₁ | Epinastina cloridrato | Alesion collirio / Alesion LX collirio | 0,05% 4 volte al giorno / 0,1% 2 volte al giorno |
Fonte: basato sull’elenco dei colliri antiallergici delle “Linee guida per la diagnosi e il trattamento delle malattie congiuntivali allergiche, 3ª edizione” della Società Giapponese di Oftalmologia Allergica1).
Oltre all’antagonismo del recettore H₁ dell’istamina, per ketotifene, olopatadina ed epinastina è stata confermata anche un’azione inibitoria del rilascio di mediatori in vitro. Alesion LX non contiene conservanti, quindi è più facile da prescrivere ai portatori di lenti a contatto.
Nella congiuntivite allergica stagionale, si raccomanda una terapia iniziale con colliri antiallergici a partire da circa due settimane prima della data prevista di dispersione dei pollini, o non appena compaiono anche lievi sintomi1). Riduce i sintomi durante il picco di dispersione dei pollini e, secondo alcuni rapporti, ha soppresso la comparsa stessa dei sintomi da pollinosi in circa il 30% dei pazienti. Anche nella congiuntivite allergica perenne, i farmaci inibitori del rilascio di mediatori sono efficaci per mantenere la stabilizzazione della membrana dei mastociti durante tutto l’anno.
Nella cheratocongiuntivite primaverile, il trattamento viene intensificato gradualmente in base alla gravità 1, 7).
Terapia proattiva: se il periodo di remissione si prolunga, si riduce gradualmente il collirio immunosoppressore da 2 volte al giorno a 1 volta al giorno a 2 volte a settimana, continuando infine con una dose di mantenimento ridotta. Per prevenire le recidive, si aggiusta il dosaggio in base ai sintomi 1).
Collirio a base di ciclosporina
Nome commerciale: Papilock Mini Collirio 0,1%1)
Posologia: 3 volte al giorno
Caratteristiche: Farmaco immunosoppressore che inibisce la via della calcineurina nei linfociti T. L’associazione con colliri antiallergici e steroidei consente una riduzione graduale degli steroidi1, 9). Efficace nella VKC limbare. L’effetto richiede un certo tempo per manifestarsi.
Ruolo clinico: L’uso nella VKC è raccomandato con condizioni; per le alterazioni proliferative congiuntivali si valuta anche l’associazione con colliri steroidei1).
Collirio a base di tacrolimus
Nome commerciale: Talymus Collirio 0,1%1)
Posologia: 2 volte al giorno
Caratteristiche: Ha un effetto immunosoppressore più potente della ciclosporina e mostra efficacia anche in monoterapia nei casi gravi resistenti agli steroidi1, 8). Utile anche nei casi con dermatite atopica associata.
Ruolo clinico: È un’importante opzione terapeutica per VKC e AKC, ma per l’AKC non è coperto da assicurazione. Nelle alterazioni proliferative congiuntivali gravi si valuta l’associazione con colliri steroidei1).
Entrambi i farmaci possono causare sensazione di bruciore o calore durante l’instillazione e, durante l’uso, occorre prestare attenzione alla comparsa di infezioni, tra cui la cheratite erpetica. Sono indicati per la VKC sia nei bambini che negli adulti1).
Le complicanze che si verificano nel corso dell’AKC possono talvolta richiedere un trattamento chirurgico5).
Nella cheratocongiuntivite primaverile e nella cheratocongiuntivite atopica, oltre alla reazione allergica di tipo I, le cellule Th2 (linfociti T helper di tipo 2) sono profondamente coinvolte nella patogenesi. Ci sono casi difficili da controllare solo con i normali colliri antiallergici che non possono regolare le cellule T; i colliri immunosoppressori come ciclosporina e tacrolimus sopprimono l’attivazione delle cellule T e migliorano l’infiltrazione eosinofila, i cambiamenti proliferativi e i danni epiteliali corneali. In particolare, il collirio a base di tacrolimus rappresenta un’importante opzione terapeutica nei casi gravi.
I colliri steroidei sono usati principalmente in associazione a breve termine nei casi non controllabili con i colliri antiallergici e non sono la prima scelta. Comportano rischi di aumento della pressione intraoculare, formazione di cataratta e induzione di infezioni; in particolare nei bambini, la frequenza di aumento della pressione intraoculare è elevata, quindi durante l’uso è necessario misurare regolarmente la pressione intraoculare. Nella cheratocongiuntivite primaverile, l’uso combinato con colliri immunosoppressori consente di ridurre gradualmente gli steroidi, quindi è principio evitare l’uso prolungato di soli steroidi.
Il meccanismo di base della congiuntivite allergica è la reazione allergica di tipo I (immediata).
Fase immediata (entro circa 15 minuti dall’esposizione all’antigene): quando gli allergeni raggiungono la congiuntiva e si legano agli anticorpi IgE sulla superficie dei mastociti congiuntivali sensibilizzati, i mastociti degranulano rilasciando contemporaneamente mediatori chimici come istamina, triptasi, leucotrieni e prostaglandine10, 11). L’istamina rilasciata provoca, attraverso i recettori H₁, dilatazione dei capillari, aumento della permeabilità vascolare, stimolazione dei nervi sensoriali e aumento della secrezione di muco, manifestandosi come prurito oculare, iperemia congiuntivale, edema congiuntivale e lacrimazione.
Fase tardiva (dopo alcune ore): l’espressione di citochine (IL-4, IL-5, IL-13, ecc.) e molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1, ecc.) porta all’infiltrazione di eosinofili, neutrofili, linfociti e basofili nella congiuntiva locale10, 11). Le proteine dannose per i tessuti rilasciate dagli eosinofili, come la proteina basica maggiore (MBP) e la proteina cationica eosinofila (ECP), danneggiano l’epitelio corneale e congiuntivale, causando cheratite puntata superficiale, difetti epiteliali corneali persistenti e ulcere a scudo14).
Mentre la SAC/PAC lieve è centrata principalmente sulla fase immediata di tipo I, nella cheratocongiuntivite primaverile e nella cheratocongiuntivite atopica le cellule Th2 (linfociti T helper di tipo 2) svolgono un ruolo centrale nella patogenesi1, 13). Nei modelli animali, la sola reazione allergica di tipo I non induce una forte infiltrazione eosinofila congiuntivale; è solo con il coinvolgimento delle cellule Th2 che si induce una marcata infiltrazione eosinofila. Nell’istopatologia delle papille giganti della cheratocongiuntivite primaverile, si osservano infiltrazione eosinofila, proliferazione dei fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e infiltrazione di numerose cellule T. È stato riportato che il numero di eosinofili nel liquido lacrimale è correlato con l’indice di gravità del danno corneale13).
Nel tessuto congiuntivale dell’AKC, oltre alla reazione di ipersensibilità di tipo I, è coinvolta anche una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata), caratterizzata dall’infiltrazione di linfociti T, macrofagi e cellule dendritiche. Le caratteristiche istologiche includono la proliferazione delle cellule caliciformi, l’infiltrazione di eosinofili e mastociti nell’epitelio e l’infiltrazione di cellule mononucleate nella lamina propria. Sono state inoltre riportate una ridotta sensibilità corneale e una diminuzione della densità delle cellule caliciformi congiuntivali5, 14).
I pollini di cedro hanno un diametro particellare grande e non possono attraversare direttamente l’epitelio congiuntivale. Tuttavia, quando i pollini assorbono l’acqua delle lacrime e si rompono (schiusa), le proteine antigeniche (Cry j 1, Cry j 2, ecc.) vengono rilasciate, attraversano l’epitelio congiuntivale e raggiungono i mastociti più profondi, innescando la reazione allergica. È per questo meccanismo che la diluizione delle lacrime e il lavaggio dei pollini con lacrime artificiali sono efficaci nella prevenzione.
Nella GPC, il coinvolgimento dell’allergia di tipo I non è sempre evidente; si ritiene che la causa principale sia la stimolazione meccanica ripetitiva dovuta a lenti a contatto, ai loro depositi o a suture esposte, insieme a una reazione immunitaria contro il materiale delle lenti e le proteine depositate1). Nel tessuto congiuntivale si osserva infiltrazione di eosinofili, mastociti e basofili, ma la positività per gli anticorpi IgE specifici dell’antigene sierico e la percentuale di eosinofili sono inferiori rispetto ad altre forme della malattia1).
Il meccanismo di insorgenza delle complicanze oculari caratteristiche dell’AKC può essere così riassunto5, 12).
Omalizumab (anticorpo monoclonale anti-IgE) è un farmaco biologico usato per asma bronchiale e orticaria cronica, ma in case report e studi osservazionali su piccola scala all’estero sono stati riportati effetti sulla cheratocongiuntivite primaverile refrattaria e sulla cheratocongiuntivite atopica grave. In Giappone non ha indicazione approvata per le malattie oculari e al momento è considerato un’opzione in fase di ricerca 11).
Inibitori JAK (upadacitinib, ecc.): inibendo selettivamente la via JAK-STAT, sopprimono il segnale IL-4/IL-13 e si sta studiando la possibilità di migliorare sia i sintomi cutanei che oculari, evitando la congiuntivite associata a dupilumab.
Sono in fase di sviluppo nuove molecole che inibiscono simultaneamente più bersagli, come il collirio (rVA576) che blocca il complemento C5 e il leucotriene B4, attualmente in studi clinici di fase I.
Probiotici: l’assunzione di probiotici prima e dopo la nascita potrebbe ridurre l’incidenza di malattie atopiche fino al 30%, ma non esistono prove conclusive. È stato anche suggerito che l’uso di antibiotici possa aumentare il rischio di malattie atopiche attraverso alterazioni del microbiota intestinale.
Allattamento al seno: in particolare l’allattamento al seno nei primi 3 mesi di vita potrebbe essere un fattore protettivo contro le malattie atopiche. Non ci sono prove di beneficio per gli integratori vitaminici o minerali.
