Le malattie allergiche della congiuntiva (ACD) sono definite come «malattie infiammatorie della congiuntiva causate principalmente da una reazione allergica di tipo I, accompagnate da sintomi soggettivi e segni oggettivi scatenati dall’antigene»1). La sola predisposizione allergica non è sufficiente per la diagnosi; solo quando sintomi soggettivi come prurito, sensazione di corpo estraneo, secrezione e lacrimazione si presentano insieme ad alterazioni infiammatorie della congiuntiva, si può diagnosticare ACD.
Le linee guida della Società Giapponese di Allergologia Oftalmica per la diagnosi e il trattamento delle malattie allergiche della congiuntiva (3ª edizione, di seguito «linee guida») classificano i tipi di malattia in base alla presenza o assenza di alterazioni proliferative della congiuntiva (ipertrofia papillare della congiuntiva tarsale, papille giganti, chemosi e sollevamenti a forma di argine della congiuntiva limbare), alla presenza di dermatite atopica associata e alla presenza di stimoli meccanici da corpi estranei1).
Le principali indagini nazionali condotte sotto la guida di oftalmologi includono l’Indagine sulle malattie allergiche oculari della Japan Ophthalmological Association (1993–1995), lo Studio sul campo del Ministero della Salute giapponese (1993) e lo Studio di prevalenza della Japanese Society of Ophthalmic Allergology (2017)1, 4). Lo studio di prevalenza del 2017 ha riportato i seguenti dati riguardo la prevalenza complessiva, la distribuzione per sottotipo e la distribuzione per età.
| Indicatore | Risultato |
|---|---|
| Prevalenza totale di ACD | 48,7% (aumento significativo rispetto al 15–20% del 1993) |
| SAC da cedro/cipresso | 37,4% |
| Congiuntivite allergica perenne (PAC) | 14,0% |
| SAC da altri allergeni | 8,0% |
| Cheratocongiuntivite atopica (AKC) | 5,3% |
| Catarro primaverile (VKC) | 1,2% |
| Congiuntivite papillare gigante (GPC) | 0,6% |
| Distribuzione per età di ACD | Picco a 40 anni, picco minore negli adolescenti |
| Variazione geografica di SAC | Più alta nell’area metropolitana di Tokyo e nella regione di Chubu |
Fonte: Comitato per le Linee Guida della Japanese Society of Ophthalmic Allergology, «Linee guida per la diagnosi e il trattamento delle malattie allergiche della congiuntiva, 3ª edizione» 1) e Okamoto et al., «Indagine sulla prevalenza delle malattie allergiche della congiuntiva della Japanese Society of Ophthalmic Allergology 2017» 4).
La PAC mostra un picco bimodale negli adolescenti e nei quarantenni, mentre la prevalenza della SAC aumenta con l’età a partire dall’infanzia. Nella SAC, il tasso di comorbilità con rinite allergica è del 65–70%1). Si stima che l’AKC si manifesti nel 25–40% dei pazienti con dermatite atopica5).
La 3ª edizione delle linee guida della Japanese Society of Ophthalmic Allergology classifica la malattia in quattro sottotipi in base alla presenza o assenza di alterazioni proliferative della congiuntiva, alla presenza di dermatite atopica e alla presenza di stimoli meccanici. La congiuntivite allergica (suddivisa in SAC stagionale e PAC perenne) si presenta senza alterazioni proliferative. La cheratocongiuntivite atopica (AKC) è associata a dermatite atopica facciale. Il catarro primaverile (VKC) è caratterizzato da alterazioni proliferative e gravi lesioni corneali. La congiuntivite papillare gigante (GPC) è causata da stimoli meccanici come lenti a contatto o protesi oculari.
I sintomi soggettivi tipici dell’ACD sono prurito, sensazione di corpo estraneo e secrezione. Tra questi, il prurito oculare è il sintomo più specifico1).
Questa linea guida definisce i criteri di valutazione della gravità per la congiuntiva palpebrale, la congiuntiva bulbare, il limbo e la cornea1). Di seguito sono riportati gli elementi principali.
| Sede | Parametro | Indicatore di gravità |
|---|---|---|
| Congiuntiva palpebrale | Iperemia | Lieve: pochi vasi, Moderata: numerosi, Grave: vasi non distinguibili |
| Congiuntiva palpebrale | Papille | Lieve: 0,1–0,2 mm, Moderata: 0,3–0,5 mm, Grave: ≥0,6 mm |
| Congiuntiva palpebrale | Papille giganti | Diametro ≥1 mm. Moderata: <1/2 della congiuntiva palpebrale superiore, Grave: ≥1/2 |
| Congiuntiva bulbare | Edema | Parziale = lieve, diffuso = moderato, bolloso = grave |
| Limbus | Macchie di Trantas | 1–4 = lieve, 5–8 = moderata, ≥9 = grave |
| Cornea | Danno epiteliale | Cheratite punteggiata superficiale → cheratite punteggiata desquamativa → ulcera a scudo |
Fonte: Elaborato sulla base della Tabella 2-2 della presente linea guida1).
AC stagionale/perenne
Iperemia congiuntivale/edema: lieve iperemia bilaterale e gonfiore congiuntivale.
Nessuna alterazione proliferativa: assenza di papille giganti o proliferazione limbare.
Nessuna complicanza corneale: generalmente non si accompagna a lesioni corneali.
Catarro primaverile, tipo palpebrale
Papille giganti a ciottolo: papille dure disposte a ciottolo sulla congiuntiva tarsale superiore1).
Secrezione mucosa: abbondante secrezione filamentosa/mucosa.
Complicanze corneali: cheratite puntata superficiale, cheratite puntata superficiale desquamativa, ulcera a scudo, placca corneale1, 14).
Catarro primaverile, tipo limbare
Rialzi a forma di argine: sollevamenti gelatinosi al limbo corneale.
Macchie di Trantas: piccole elevazioni bianche dovute ad aggregati di epitelio congiuntivale degenerato ed eosinofili1).
Pseudogerontoxon: opacità simile all’arco senile che persiste dopo una forte infiammazione limbare1).
Cheratocongiuntivite atopica
Blefarite eczematosa: in continuità con la dermatite atopica facciale. Accompagnata da ispessimento palpebrale, trichiasi e madarosi.
Pigmentazione congiuntivale e simblefaron: nel lungo termine portano ad accorciamento del sacco congiuntivale e simblefaron1, 12).
Complicanze corneali: possono progredire da cheratite puntata superficiale a difetto epiteliale persistente e ulcera corneale.
Congiuntivite a papille giganti
Papille caratteristiche: rotonde, a margini netti, superficie liscia, non confluenti, di bassa elevazione. Morfologicamente diverse dalle papille giganti del catarro primaverile1).
Le complicanze corneali sono rare: l’irritazione meccanica è la causa principale, l’infiammazione è spesso lieve.
Bassa percentuale di positività IgE: il coinvolgimento dell’allergia di tipo I non è sempre evidente1).
La distribuzione degli antigeni causali varia notevolmente a seconda del tipo di malattia. In questa linea guida, come PAC-set coperto dall’assicurazione per la misurazione degli anticorpi IgE sierici specifici per antigene, sono elencati: acari, polvere domestica, ontano, cedro giapponese, cipresso, gramigna odorosa, erba mazzolina, assenzio, ambrosia, Candida, Alternaria, epitelio di gatto, epitelio di cane, ecc.1).
| Tipo di malattia | Principali antigeni causali | Stagionale |
|---|---|---|
| Congiuntivite allergica stagionale (SAC) | Cedro/Cipresso (primavera), erba mazzolina/timoteo ecc. (graminacee, inizio estate), ambrosia/assenzio ecc. (asteracee, autunno) | Sì |
| Congiuntivite allergica perenne (PAC) | Acari, polvere domestica, muffe, epitelio di animali domestici | Nessuna |
| Cheratocongiuntivite atopica (AKC) | Polisensibilizzazione (acari, polvere domestica, pollini, alimenti ecc.), diatesi atopica | Cronica |
| Catarro primaverile (VKC) | Prevalentemente polvere domestica e acari, ma reagisce anche a molteplici antigeni come pollini e forfora animale | Con esacerbazioni |
| Congiuntivite gigantopapillare (GPC) | Materiale delle lenti a contatto, depositi sulle lenti, protesi oculare, suture esposte | Nessuna |
Le linee guida della Società Giapponese di Allergologia Oculare raccomandano: indossare occhiali protettivi o normali, sospendere le lenti a contatto e passare agli occhiali se possibile, lavare gli occhi con lacrime artificiali senza conservanti (l’acqua del rubinetto non è consentita perché danneggia la cornea), indossare un cappotto in tessuto liscio all’aperto e toglierlo all’ingresso, lavare il viso e fare gargarismi dopo il rientro. Inoltre, è efficace la terapia precoce, che consiste nell’iniziare colliri antiallergici circa 2 settimane prima della prevista stagione pollinica.
La diagnosi viene effettuata in tre fasi sulla base di tre elementi: sintomi clinici, diatesi allergica di tipo I e reazione allergica locale di tipo I all’occhio1).
A: presenza di sintomi clinici / B: presenza di diatesi allergica di tipo I / C: presenza di reazione allergica di tipo I nella congiuntiva.
Le presenti linee guida classificano sintomi soggettivi e segni obiettivi in base alla «specificità: alta/media/bassa». Forte prurito oculare, papille giganti, proliferazione limbare e ulcera a scudo sono considerati i segni più specifici1).
Nel flow chart diagnostico clinico (Figura 2-40 delle presenti linee guida), i pazienti con prurito e arrossamento oculare vengono prima suddivisi in base alla presenza o assenza di alterazioni proliferative congiuntivali. In assenza di alterazioni proliferative, la stagionalità permette di distinguere tra SAC e PAC. In presenza di alterazioni proliferative, nei portatori di lenti a contatto si diagnostica GPC; in assenza di lenti a contatto, la presenza di dermatite atopica differenzia AKC e VKC1).
Le presenti linee guida elencano le seguenti malattie nella diagnosi differenziale1):
Un forte prurito oculare, il coinvolgimento bilaterale, la secrezione bianca sierosa o mucosa e una predisposizione allergica (presenza di rinite allergica, dermatite, anamnesi familiare) suggeriscono una congiuntivite allergica. Un esordio acuto monolaterale con secrezione mucopurulenta o gialla, linfoadenopatia preauricolare, febbre e faringite orientano invece verso una congiuntivite infettiva; in tal caso si esegue un test rapido per adenovirus e un esame dello striscio congiuntivale. I criteri diagnostici per entrambe le condizioni sono dettagliati nella terza edizione delle linee guida della Società Giapponese di Allergologia Oftalmica.
Secondo queste linee guida, il trattamento di prima scelta per tutte le forme della malattia sono i colliri antiallergici, con l’aggiunta di colliri steroidei e immunosoppressivi in base alla gravità 1). Nei casi gravi e refrattari, sono opzioni anche i corticosteroidi orali, le iniezioni sottocongiuntivali di steroidi e il trattamento chirurgico come la papillectomia congiuntivale.
I colliri antiallergici si dividono in due categorie principali in base al meccanismo d’azione 1, 13).
I principali farmaci sono elencati nella tabella seguente.
| Classificazione | Principio attivo | Nome commerciale | Concentrazione e dosaggio |
|---|---|---|---|
| Stabilizzatore dei mastociti | Pemirolast potassico | Allegysal collirio | 0.1% 2 volte al giorno |
| Stabilizzatore dei mastociti | Tranilast | Rizaben collirio | 0.5% 4 volte al giorno |
| Stabilizzatore dei mastociti | Ibudilast | Ketasu collirio | 0.01% 4 volte al giorno |
| Stabilizzatore dei mastociti | Asitazanlast idrato | Zeperin collirio | 0,1% 4 volte al giorno |
| Antagonista del recettore H₁ | Ketotifene fumarato | Zaditen collirio | 0,05% 4 volte al giorno |
| Antagonista del recettore H₁ | Levocabastina cloridrato | Livostin collirio | 0,025% 4 volte al giorno |
| Antagonista del recettore H₁ | Olopatadina cloridrato | Patanol collirio | 0,1% 4 volte al giorno |
| Antagonista del recettore H₁ | Epinastina cloridrato | Alesion collirio / Alesion LX collirio | 0,05% 4 volte al giorno / 0,1% 2 volte al giorno |
Fonte: Tabella 2-6 della presente linea guida1).
Per ketotifene, olopatadina ed epinastina, oltre all’antagonismo del recettore H₁ dell’istamina, è stata confermata anche l’inibizione del rilascio di mediatori in vitro. Alesion LX non contiene conservanti, quindi può essere prescritto più facilmente ai portatori di lenti a contatto.
La presente linea guida raccomanda una terapia iniziale che prevede l’inizio della somministrazione di colliri antiallergici circa due settimane prima della data prevista di inizio della pollinazione, o non appena compaiono anche minimi sintomi1). Ciò riduce i sintomi durante il picco della pollinazione e, secondo alcuni report, ha soppresso la comparsa stessa dei sintomi della pollinosi in circa il 30 % dei pazienti. Anche nella congiuntivite allergica perenne, gli inibitori del rilascio di mediatori sono efficaci per mantenere la stabilizzazione della membrana dei mastociti durante tutto l’anno.
Il trattamento viene intensificato gradualmente seguendo il flowchart terapeutico di questa linea guida (Figura 2-42)1, 7).
Terapia proattiva: Quando il periodo di remissione si prolunga, i colliri immunosoppressori vengono gradualmente ridotti: da 2 volte al giorno a 1 volta al giorno, poi a 2 volte a settimana, e infine si continua con una dose di mantenimento ridotta. Per prevenire le recidive, il dosaggio viene regolato in base ai sintomi1).
Colliri a base di ciclosporina
Nome commerciale: Papilock Mini collirio 0,1%1)
Posologia: 3 volte al giorno
Caratteristiche: Farmaco immunosoppressore che inibisce la via della calcineurina nei linfociti T. In combinazione con colliri antiallergici e colliri steroidei, consente una riduzione graduale degli steroidi1, 9). Efficace nel VKC limbare. L’effetto richiede un certo tempo per manifestarsi.
Raccomandazione di questa linea guida: L’uso nel VKC è debolmente raccomandato in CQ4, l’uso combinato per alterazioni proliferative congiuntivali è raccomandato con condizioni in CQ61).
Colliri a base di tacrolimus
Nome commerciale: Talimus collirio 0,1%1)
Posologia: 2 volte al giorno
Caratteristiche: Ha un effetto immunosoppressore più forte della ciclosporina e mostra efficacia in monoterapia anche nei casi gravi resistenti agli steroidi1, 8). Utile anche nei pazienti con dermatite atopica concomitante.
Raccomandazione di questa linea guida: L’uso nel VKC e nell’AKC è fortemente raccomandato in CQ7 (AKC non è coperto da assicurazione), l’uso combinato per gravi alterazioni proliferative congiuntivali è raccomandato con condizioni in CQ91).
Entrambi i farmaci possono causare sensazione di bruciore o calore durante l’instillazione. Durante l’uso, prestare attenzione alla comparsa di infezioni, in particolare cheratite erpetica. Entrambi sono indicati per il VKC sia nei bambini che negli adulti1).
Le complicanze che si verificano nel corso dell’AKC possono richiedere ciascuna un trattamento chirurgico5).
Nella 3ª edizione di questa linea guida si spiega che, oltre alla reazione allergica di tipo I, anche le cellule Th2 (linfociti T helper di tipo 2) sono profondamente coinvolte nella patogenesi del catarro primaverile (VKC) e della cheratocongiuntivite atopica (AKC). Nei casi difficili da controllare solo con i comuni colliri antiallergici, che non possono regolare i linfociti T, i colliri immunosoppressori come ciclosporina e tacrolimus sopprimono l’attivazione dei linfociti T e migliorano l’infiltrazione eosinofila, le alterazioni proliferative e il danno epiteliale corneale. In CQ7, l’uso di colliri a base di tacrolimus è “fortemente raccomandato”.
Questa linea guida raccomanda l’uso di colliri steroidei solo a breve termine e in associazione con colliri antiallergici nei casi non controllabili con questi ultimi. Gli steroidi non sono considerati terapia di prima scelta. A causa del rischio di aumento della pressione intraoculare, formazione di cataratta e induzione di infezioni – specialmente nei bambini, dove l’aumento pressorio è più frequente – è necessario monitorare regolarmente la pressione intraoculare durante il trattamento. Nella cheratocongiuntivite primaverile, gli steroidi possono essere gradualmente ridotti in combinazione con colliri immunosoppressivi; pertanto, l’uso prolungato di soli steroidi è da evitare come principio generale.
Il meccanismo patogenetico di base della congiuntivite allergica è la reazione allergica di tipo I (immediata).
Fase immediata (entro circa 15 minuti dall’esposizione all’antigene): quando gli allergeni che raggiungono la congiuntiva si legano agli anticorpi IgE sulla superficie dei mastociti congiuntivali sensibilizzati, i mastociti degranulano rilasciando contemporaneamente mediatori chimici come istamina, triptasi, leucotrieni e prostaglandine10, 11). L’istamina rilasciata, attraverso i recettori H₁, provoca dilatazione capillare, aumento della permeabilità vascolare, stimolazione dei nervi sensitivi e ipersecrezione di muco, manifestandosi come prurito oculare, iperemia congiuntivale, chemosi e lacrimazione.
Fase tardiva (diverse ore dopo): attraverso l’espressione di citochine (IL-4, IL-5, IL-13, ecc.) e molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1, ecc.), eosinofili, neutrofili, linfociti e basofili infiltrano la congiuntiva locale10, 11). Le proteine tessutali dannose rilasciate dagli eosinofili, come la proteina basica maggiore (MBP) e la proteina cationica eosinofila (ECP), danneggiano l’epitelio corneo-congiuntivale, causando lesioni corneali tra cui cheratite puntata superficiale, difetti epiteliali corneali persistenti e ulcera a scudo14).
Mentre le forme lievi di SAC/PAC sono principalmente mediate dalla fase immediata di tipo I, nella cheratocongiuntivite primaverile e nella cheratocongiuntivite atopica le cellule Th2 (linfociti T helper di tipo 2) svolgono un ruolo centrale nella patogenesi1, 13). In modelli animali, la sola reazione allergica di tipo I non induce una forte infiltrazione eosinofila congiuntivale; solo con il coinvolgimento delle cellule Th2 si osserva una marcata infiltrazione eosinofila. L’esame istopatologico delle papille giganti nella cheratocongiuntivite primaverile mostra, oltre all’infiltrazione eosinofila, proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e una marcata infiltrazione di linfociti T. È stato riportato che il numero di eosinofili nel liquido lacrimale correla con la gravità del danno corneale13).
Nel tessuto congiuntivale della AKC, oltre alla reazione di ipersensibilità di tipo I, è coinvolta anche una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata), caratterizzata dall’infiltrazione di linfociti T, macrofagi e cellule dendritiche. Le caratteristiche istologiche includono proliferazione delle cellule caliciformi, infiltrazione di eosinofili e mastociti nell’epitelio e infiltrazione di cellule mononucleate nella lamina propria. Sono state inoltre riportate una ridotta sensibilità corneale e una diminuzione della densità delle cellule caliciformi congiuntivali5, 14).
I pollini di cedro giapponese hanno un diametro particellare elevato e non possono attraversare direttamente l’epitelio congiuntivale. Tuttavia, quando il polline assorbe l’umidità del film lacrimale e si rompe (hatch-out), le proteine antigeniche (Cry j 1, Cry j 2, ecc.) vengono rilasciate, attraversano l’epitelio congiuntivale, raggiungono i mastociti profondi e avviano la reazione allergica. La diluizione del film lacrimale e il lavaggio dei pollini con lacrime artificiali sono efficaci nella prevenzione proprio grazie a questo meccanismo.
Nella GPC, il coinvolgimento dell’allergia di tipo I non è sempre evidente. Le cause principali sono considerate la stimolazione meccanica ripetuta da lenti a contatto, dai loro depositi o da suture esposte, nonché una reazione immunitaria al materiale della lente e alle proteine depositate1). Nel tessuto congiuntivale si osserva infiltrazione di eosinofili, mastociti e basofili, ma la positività sierica agli anticorpi IgE antigene-specifici e il tasso di eosinofilia sono inferiori rispetto ad altre forme della malattia1).
Il meccanismo di insorgenza delle complicanze oculari caratteristiche dell’AKC può essere così riassunto5, 12).
Omalizumab (anticorpo monoclonale anti-IgE) è un farmaco biologico utilizzato per l’asma bronchiale e l’orticaria cronica. Tuttavia, in case report esteri e piccoli studi osservazionali è stata riportata un’efficacia nella cataratta primaverile refrattaria e nella cheratocongiuntivite atopica grave. In Giappone non ha indicazione rimborsabile per le malattie oculari ed è attualmente considerato un’opzione sperimentale11).
Inibitori JAK (upadacitinib, ecc.): Sopprimendo selettivamente la via JAK-STAT, inibiscono la segnalazione di IL-4/IL-13. Si sta valutando la possibilità di migliorare sia i sintomi cutanei che quelli oculari, evitando la congiuntivite associata a dupilumab.
Diverse nuove molecole in grado di bloccare simultaneamente più bersagli sono in fase di sviluppo, tra cui un collirio (rVA576) che inibisce contemporaneamente il complemento C5 e il leucotriene B4, attualmente in sperimentazione clinica di fase I.
Probiotici: È stato riportato che l’assunzione di probiotici prima e dopo la nascita può ridurre l’incidenza delle malattie atopiche fino al 30%, ma non sono state stabilite evidenze conclusive. È stato anche suggerito che l’uso di antibiotici potrebbe aumentare il rischio di malattie atopiche attraverso alterazioni del microbiota intestinale.
Allattamento al seno: È stato suggerito che l’allattamento al seno, in particolare nei primi 3 mesi di vita, possa essere un fattore protettivo contro le malattie atopiche. Non sono state ottenute prove di beneficio per gli integratori vitaminici e minerali.
