Il tempo di rottura del film lacrimale (break-up time: BUT) è un esame di valutazione della stabilità lacrimale che svolge un ruolo centrale nella diagnosi di occhio secco. Dopo la colorazione con fluoresceina, si misura in secondi il tempo dall’apertura delle palpebre alla rottura del film lacrimale.
Secondo un ampio studio epidemiologico (Koumi Study) su residenti di età pari o superiore a 40 anni, la prevalenza dell’occhio secco è del 12,5% negli uomini e del 21,6% nelle donne, più frequente nelle donne e in aumento con l’età1). Nella diagnosi di questa malattia frequente, il BUT è considerato un indicatore indispensabile insieme ai sintomi soggettivi.
La definizione di occhio secco del 2016 recita: «È una malattia in cui la stabilità del film lacrimale è ridotta a causa di vari fattori, causando disagio oculare e anomalie della funzione visiva, e può essere accompagnata da danni alla superficie oculare» 1), e la ridotta stabilità del film lacrimale è ora considerata l’essenza dell’occhio secco. Nei criteri diagnostici del 2006, i casi con solo accorciamento del BUT senza danno epiteliale (occhio secco di tipo BUT accorciato) erano classificati come «sospetto occhio secco», ma con la revisione del 2016 vengono ora diagnosticati in modo definitivo e riconosciuti come bisognosi di trattamento 1).
L’occhio secco di tipo BUT accorciato è caratterizzato da un BUT accorciato ma una capacità di secrezione lacrimale normale, e sintomi soggettivi gravi nonostante un danno epiteliale minimo 1). Anche l’impatto sulla funzione visiva è notevole; sono stati riportati un aumento delle aberrazioni di ordine superiore dopo l’ammiccamento e una diminuzione dell’acuità visiva funzionale 1).
QSi può diagnosticare l'occhio secco solo con il test BUT?
A
Il solo test BUT non consente una diagnosi definitiva. Secondo i criteri diagnostici per l’occhio secco (versione 2016), una diagnosi definitiva di occhio secco viene posta quando sono presenti sia «sintomi soggettivi» che «BUT ≤ 5 secondi». Un semplice accorciamento del BUT senza sintomi soggettivi non soddisfa i criteri diagnostici. Al contrario, in presenza di sintomi soggettivi ma con BUT nel range normale (≥ 6 secondi), è necessario escludere altre malattie.
Immagine di colorazione corneale sotto illuminazione a luce blu cobalto dopo colorazione con fluoresceina (microscopio a lampada a fessura)
Komai S, et al. Clinical Implication of Patchy Pattern Corneal Staining in Dry Eye Disease. Diagnostics. 2021;11(2):232. Figure 1. PMCID: PMC7913618. License: CC BY.
Immagine al microscopio a lampada a fessura dopo colorazione con fluoresceina e illuminazione con luce blu cobalto, che mostra una colorazione fluorescente punteggiata o a chiazze nella parte inferiore della cornea. Questa immagine corrisponde al pattern di fluorescenza corneale osservato durante la misurazione del BUT con colorazione a fluoresceina, trattato nella sezione «2. Tecnica e procedura d’esame».
La precisione della misurazione del BUT dipende fortemente dalla tecnica di colorazione. È fondamentale colorare senza alterare il più possibile il volume lacrimale.
Applicare 1-2 gocce di soluzione fisiologica su una striscia di fluoresceina, agitare bene e rimuovere l’acqua in eccesso. Colorare toccando leggermente l’estremità bagnata della striscia al menisco lacrimale sul bordo della palpebra inferiore. Evitando il contatto diretto della striscia con il bulbo oculare, si impedisce l’aggiunta di liquido in eccesso nel film lacrimale, consentendo di ottenere un valore di BUT accurato.
Chiedere al paziente di chiudere delicatamente gli occhi (istruire di non chiuderli forte)
Istruire il paziente ad aprire rapidamente gli occhi e mantenere le palpebre aperte.
Osservare il film lacrimale con un filtro blu cobalto (preferibilmente con un filtro barriera).
Misurare in secondi il tempo dall’apertura delle palpebre alla rottura del film lacrimale.
Eseguire tre misurazioni, calcolare la media e arrotondare al numero intero.
Se la prima apertura delle palpebre è troppo forte, le ghiandole di Meibomio vengono compresse, rilasciando lipidi in eccesso nelle lacrime, producendo un valore di BUT anomalo. Una leggera chiusura degli occhi può prevenire questo errore. Inoltre, aprendo rapidamente le palpebre si applica un carico appropriato sulla superficie oculare, consentendo di osservare accuratamente la dinamica lacrimale.
Il filtro senza blu è un filtro che migliora la qualità dell’immagine durante l’osservazione con colorazione alla fluoresceina. Molti microscopi a lampada a fessura ora lo hanno come dotazione standard. L’uso di questo filtro facilita la percezione tridimensionale dello spessore e del movimento del film lacrimale, consentendo di osservare più chiaramente lo stato di rottura del film lacrimale. La precisione nell’identificazione dei pattern di rottura migliora, aumentando l’accuratezza della classificazione dei sottotipi (TFOD).
QPerché la quantità di fluoresceina è importante?
A
Se la soluzione di fluoresceina è eccessiva, il volume lacrimale aumenta durante la misurazione, portando a misurare il BUT in una condizione in cui il volume lacrimale è maggiore del normale. Di conseguenza, si ottiene un valore di BUT più lungo del reale, con possibile sottodiagnosi di occhio secco. Toccare leggermente il bordo della striscia reattiva al menisco lacrimale per applicare una quantità minima di colorante è un prerequisito per una misurazione accurata del BUT.
Richiede una valutazione globale con i sintomi soggettivi
Secondo i criteri diagnostici per l’occhio secco del 2016, la diagnosi definitiva di occhio secco viene posta quando sono soddisfatte le seguenti due condizioni1).
Sintomi soggettivi come fastidio oculare o anomalie della funzione visiva
Nella versione del 2006, erano necessarie sia un’anomalia quantitativa delle lacrime (Schirmer I ≤ 5 mm o BUT ≤ 5 secondi) sia un danno epiteliale corneocongiuntivale. Nella versione del 2016, la presenza di danno epiteliale non è più obbligatoria per la diagnosi, con l’accento posto sulla «ridotta stabilità del film lacrimale»1). Questa revisione ha permesso di diagnosticare definitivamente l’occhio secco di tipo BUT accorciato, in cui il BUT è ridotto ma il danno epiteliale è minimo.
L’occhio secco di tipo BUT accorciato è spesso refrattario e risponde scarsamente alle lacrime artificiali convenzionali o alle gocce di acido ialuronico, ma è stato riportato un miglioramento con il difosfato di diquafosol (Diquas®) e la rebamipide (Mucosta®)1).
4. Pattern di rottura del film lacrimale (TFOD) e significato clinico
Differenziando i pattern di rottura sotto colorazione con fluoresceina, è possibile identificare quale strato della superficie oculare (strato lipidico, acquoso, mucinico) è anomalo e classificare i sottotipi di occhio secco. Questo metodo diagnostico è chiamato diagnosi orientata al film lacrimale (tear film oriented diagnosis: TFOD)1). Il TFOD consente una classificazione in sottotipi (tipo a riduzione lacrimale, tipo a ridotta bagnabilità, tipo a evaporazione aumentata) non esplicitata nei criteri del 2016, e permette di selezionare un trattamento orientato allo strato (TFOT) basato su questa classificazione1).
I sei pattern di rottura e i corrispondenti sottotipi e trattamenti di prima linea sono mostrati di seguito.
Pattern
Caratteristiche
Sottotipo
Trattamento di prima linea
area break
Rottura estesa subito dopo l’apertura delle palpebre. Volume lacrimale estremamente ridotto.
Tipo da carenza lacrimale
Inserimento di tappi lacrimali
line break
Rottura lineare verticale nella parte inferiore della cornea dopo l’apertura delle palpebre.
Tipo da carenza lacrimale
Collirio di diquafosol sodico al 3%
spot break
Rottura arrotondata subito dopo l’apertura delle palpebre. Ridotta bagnabilità corneale.
Tipo da ridotta bagnabilità
Diquafosol sodico al 3%, rebamipide al 2%
dimple break
Rottura lineare orizzontale durante la diffusione dello strato lipidico (formazione di fossette).
Tipo da ridotta bagnabilità
Diquafosol sodico al 3%, rebamipide al 2%
espansione rapida
piccola rottura lineare che si espande rapidamente
tipo a ridotta bagnabilità
diquafosol sodico 3%, rebamipide 2%
rottura casuale
rottura casuale che si verifica dopo il completamento della formazione del film lacrimale
tipo a evaporazione aumentata
diquafosol sodico 3%, trattamento MGD
Tipo da riduzione lacrimale (area break, line break)
Area break: osservato quando il volume lacrimale è estremamente ridotto. Subito dopo l’apertura delle palpebre si verifica una rottura estesa, senza movimento verso l’alto della fluoresceina o limitato verso il basso. Poiché la causa principale è l’insufficienza lacrimale, il tappo puntale è la prima scelta.
Line break: durante l’estensione verso l’alto dello strato lipidico, si verifica una rottura lineare verticale nella parte inferiore della cornea. Riduzione lacrimale e danno epiteliale da lieve a moderato. Il diquafosol sodico è efficace.
Tipo a ridotta bagnabilità (spot, dimple, rapid expansion break)
Spot break: causato da una ridotta bagnabilità corneale. Nella prima fase della formazione del film lacrimale, l’acqua viene respinta quando viene applicata sulla superficie corneale e subito dopo l’apertura delle palpebre si osserva una rottura arrotondata. Il danno epiteliale è assente o minimo.
Dimple break, rapid expansion break: si verificano durante l’estensione dello strato lipidico. Rottura lineare o irregolare vicino al centro corneale. Il diquafosol sodico e il rebamipide, che agiscono sulla funzione della mucina di membrana, sono la prima scelta.
Tipo a evaporazione aumentata (random break)
random break : si verifica dopo il completamento della formazione del film lacrimale (1° e 2° stadio) mantenendo le palpebre aperte. La riproducibilità della sede di rottura è bassa (casuale). Causato da un’aumentata evaporazione dell’acqua dello strato acquoso, suggerendo un’anomalia dello strato lipidico o della mucina secretoria.
Può verificarsi anche in condizioni normali, pertanto è necessaria una valutazione globale con sintomi soggettivi e altri reperti. Si raccomanda l’instillazione di diquafosol sodico in combinazione con il trattamento MGD (impacchi caldi, pulizia palpebrale).
QCosa si può apprendere osservando il pattern di rottura del film lacrimale?
A
L’osservazione del pattern di rottura consente di classificare i sottotipi di occhio secco (tipo da carenza lacrimale, tipo da ridotta bagnabilità, tipo da evaporazione aumentata). Poiché i componenti carenti della superficie oculare (strato acquoso, strato mucinico, strato lipidico) differiscono per ogni sottotipo, la scelta di una terapia (TFOT) che li integri consente un trattamento più adatto alla patologia. Per area/line break, il tappo puntale è la prima scelta; per spot/dimple/rapid expansion, diquafosol sodico o rebamipide; per random break, il trattamento MGD.
Il concetto di trattare l’occhio secco migliorando la stabilità del film lacrimale integrando i componenti carenti della superficie oculare responsabili della ridotta stabilità del film lacrimale è chiamato terapia orientata al film lacrimale (tear film oriented therapy: TFOT)1).
Pattern di rottura
Sottotipo
Trattamento principale
Meccanismo d’azione
area break
Tipo da carenza lacrimale
Inserimento di tappo puntale
Sopprime il drenaggio lacrimale e mantiene il volume lacrimale
line break
Tipo da carenza lacrimale
Collirio di diquafosol sodico al 3% 6 volte al giorno
Stimola la secrezione di acqua e di mucina secretoria (MUC5AC)
spot break
Tipo a ridotta bagnabilità
Diquafosol sodico 3%, Rebamipide 2% 4 volte al giorno
Aumento dell’espressione delle mucine di membrana (MUC1, MUC4, MUC16)
dimple break
Tipo a ridotta bagnabilità
Diquafosol sodico 3%, Rebamipide 2% 4 volte al giorno
Miglioramento della bagnabilità grazie all’aumento della produzione di mucina
rapid expansion
Tipo a ridotta bagnabilità
Diquafosol sodico 3%, Rebamipide 2% 4 volte al giorno
Miglioramento della bagnabilità grazie all’aumento della produzione di mucina
Stabilizzazione dello strato lipidico e aumento delle mucine secretorie
Caratteristiche dei principali farmaci
Il collirio a base di diquafosol sodico al 3% (Diquas®) si usa 6 volte al giorno e possiede azioni multiple: promozione della secrezione di acqua dalle cellule epiteliali congiuntivali, promozione della secrezione di mucina secretoria (MUC5AC) e aumento dell’espressione delle mucine di membrana (MUC1, MUC4, MUC16)1). Le linee guida per la gestione dell’occhio secco indicano che il collirio a base di diquafosol sodico migliora la stabilità del film lacrimale, i danni all’epitelio corneocongiuntivale e i sintomi soggettivi1).
La sospensione oftalmica di rebamipide al 2% (Mucosta®) si usa 4 volte al giorno e promuove la secrezione di mucina secretoria aumentando il numero di cellule caliciformi congiuntivali e aumenta l’espressione delle mucine di membrana1). Le linee guida indicano che migliora i danni all’epitelio corneocongiuntivale e i sintomi soggettivi1).
I tappi puntiformi migliorano significativamente la stabilità del film lacrimale, i danni all’epitelio corneocongiuntivale e i sintomi soggettivi1). Nei tipi con riduzione lacrimale come l’area break, i tappi puntiformi rappresentano la terapia di prima linea.
Il collirio a base di acido ialuronico allo 0,1% migliora i danni all’epitelio corneocongiuntivale e i sintomi soggettivi1), e le lacrime artificiali sono utili per migliorare i sintomi soggettivi1). Questi possono essere utilizzati come sostituti lacrimali in un’ampia gamma di sottotipi.
Classificazione dei pattern di interferenza dello strato lipidico lacrimale mediante analizzatore della superficie oculare (OSA) (da A a F: da sottile a spesso)
Silva-Viguera MC, et al. Tear film layers and meibomian gland assessment in patients with type 1 diabetes mellitus using a noninvasive ocular surface analyzer. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2023;261(5):1483-1492. Figure 2. PMCID: PMC10148784. License: CC BY 4.0.
Classificazione in 6 stadi dei pattern di interferenza dello strato lipidico lacrimale (A: <15 nm – F: 80-120 nm) fotografati con analizzatore della superficie oculare (OSA), che mostra la valutazione quantitativa dello spessore dello strato lipidico basata sulla classificazione di Guillon. Corrisponde al tempo di rottura non invasivo del film lacrimale (NIBUT) e alle immagini di interferenza dello strato lipidico lacrimale trattati nella sezione «6. Principio di misurazione ed esami correlati».
Il film lacrimale è costituito da tre strati: lo strato lipidico, lo strato acquoso e lo strato mucinico. Lo strato lipidico è composto da lipidi secreti dalle ghiandole di Meibomio e impedisce l’evaporazione delle lacrime. Lo strato acquoso è costituito dalla componente acquosa secreta dalla ghiandola lacrimale principale e dalle ghiandole accessorie. Lo strato mucinico è composto da mucina secretoria delle cellule caliciformi e mucine di membrana dell’epitelio corneale, garantendo la bagnabilità della superficie corneale.
Il BUT riflette il tempo di stabilità del film lacrimale dalla sua formazione dopo un battito di ciglia fino alla sua rottura. Qualsiasi anomalia dello strato lipidico, acquoso o mucinico riduce la stabilità del film lacrimale, portando a un accorciamento del BUT. Osservando il pattern di rottura, è possibile identificare lo strato carente.
I meccanismi fondamentali dell’occhio secco includono due meccanismi: «la ridotta stabilità del film lacrimale durante il mantenimento dell’apertura palpebrale» e «l’aumento dell’attrito durante il battito di ciglia»1). Il BUT è un indicatore quantitativo della «ridotta stabilità del film lacrimale» ed è relativamente sensibile.
Tempo di rottura non invasivo del film lacrimale (NIBUT)
Il tempo di rottura non invasivo del film lacrimale (non-invasive BUT: NIBUT) è un metodo di misurazione alternativo che non utilizza la fluoresceina. Rileva la deformazione dell’immagine proiettata di un cheratometro o di una videocheratografia (Keratograph 5M, ecc.) per determinare la rottura del film lacrimale. Può essere misurato senza influenzare il volume lacrimale dovuto all’instillazione di fluoresceina ed è adatto per valutare la stabilità del film lacrimale nel suo stato naturale.
Nel TFOS DEWS III, il NIBUT è considerato un indicatore da utilizzare in modo complementare al BUT con fluoresceina ed è utile per coadiuvare la diagnosi 2). L’uso sia del BUT con fluoresceina che del NIBUT aumenta la precisione della valutazione lacrimale.
BUT ≤5 secondi (Giappone) NIBUT <10 secondi (DEWS II)
NIBUT <10 secondi
Il test di Schirmer I valuta la secrezione lacrimale e, combinato con il BUT, aiuta a differenziare il tipo da riduzione lacrimale dal tipo da accorciamento del BUT. Nei criteri diagnostici del 2016, il valore di Schirmer è stato escluso dai criteri diagnostici, ma rimane utile come indicatore di riferimento per la valutazione della patologia.
Sistema di misurazione automatica del NIBUT: Il miglioramento della precisione dell’analisi automatica del NIBUT mediante videocheratografia è in corso. È in corso uno studio su larga scala sulla correlazione con il BUT alla fluoresceina2) e in futuro la misurazione non invasiva del BUT potrebbe essere standardizzata.
Quantificazione oggettiva dei pattern di rottura: La classificazione dei pattern basata sul TFOD attualmente dipende dal giudizio dell’osservatore. È in corso lo sviluppo di sistemi di classificazione dei pattern oggettivi e quantitativi utilizzando l’analisi AI o l’analisi video.
Sviluppo di un metodo di valutazione dell’«attrito aumentato»: L’occhio secco coinvolge due meccanismi: «riduzione della stabilità del film lacrimale» e «aumento dell’attrito durante l’ammiccamento»1), ma un metodo di valutazione quantitativa dell’attrito aumentato non è ancora stato stabilito. La ricerca sulla quantificazione dell’attrito della superficie oculare è in corso a livello nazionale e internazionale e si spera che venga stabilito come nuovo indicatore diagnostico.
Chiarimento della patologia dell’occhio secco da accorciamento del BUT: La ricerca sulla relazione tra anomalie della mucina di membrana e riduzione della stabilità del film lacrimale, nonché sulla relazione tra cambiamenti della sensibilità corneale (ipersensibilità o ipoestesia) e sottotipi di occhio secco, è in corso1).
Valutazione del BUT in ambienti a bassa umidità e VDT: La ricerca sulla relazione tra riduzione dell’ammiccamento e accorciamento del BUT negli utenti di dispositivi digitali si sta accumulando2) e si sta valutando un aggiornamento dei criteri diagnostici che tenga conto dei fattori ambientali.
