La cheratocongiuntivite epidemica (EKC) è una congiuntivite acuta altamente contagiosa causata dall’infezione da adenovirus (AdV). Comunemente chiamata “occhio rosso”. In Giappone, è la malattia epidemica più comune in oftalmologia ed è anche una malattia importante dal punto di vista della salute pubblica in molti paesi asiatici1).
L’EKC fu descritta per la prima volta da Fuchs nel 1889 come “cheratite puntata superficiale”, e nel 1938 venne introdotto il termine “cheratocongiuntivite epidemica”. Successivamente, nel 1955, Jawetz e altri stabilirono la relazione eziologica diretta con l’adenovirus1). In Giappone, durante un simposio del Congresso della Società Oftalmologica Giapponese del 1959, si decise di utilizzare il termine “cheratocongiuntivite epidemica” per epidemic keratoconjunctivitis1).
Inizialmente, la tipica EKC era una diagnosi clinica caratterizzata dalla triade di congiuntivite follicolare acuta, opacità corneali subepiteliali e linfoadenopatia preauricolare, e la causa era limitata all’AdV di tipo 8. Successivamente, sono state segnalate EKC causate da AdV di tipo 19 e 37 del gruppo D, e negli ultimi anni sono state confermate epidemie causate dai nuovi tipi AdV 53, 54, 56, 64 e 851).
In Giappone, dal 1981 è in corso un’indagine sulla sorveglianza delle malattie infettive. L’EKC è classificata come malattia infettiva di classe 5 ai sensi della legge sulle malattie infettive e viene segnalata da circa 690 strutture oftalmologiche sentinella in tutto il paese1). La febbre faringocongiuntivale (PCF), anch’essa una congiuntivite da adenovirus, viene segnalata da circa 3.100 strutture pediatriche sentinella1).
Secondo le linee guida 2025 per la gestione della congiuntivite virale, si stima che in Giappone circa 700.000-1.300.000 persone contraggano l’EKC ogni anno1).
Periodo
Numero di pazienti con EKC per punto sentinella (persone/anno)
Numero di pazienti con PCF per punto sentinella (persone/anno)
Pre-pandemia (media 2013-2019)
34,8 ± 4,9
23,3 ± 3,2
Periodo pandemico (media 2020-2022)
11,5 ± 1,6 (ridotto a circa un terzo)
11,0 ± 0,17 (ridotto a circa la metà)
2023 (post-pandemia)
26,15
56,7 (circa il doppio del normale)
Grazie alle misure generali di prevenzione delle infezioni come l’igiene delle mani e l’uso di mascherine adottate contro il COVID-19, sia l’EKC che la PCF sono diminuite significativamente durante il periodo pandemico 2020-2022 1,2). Nel 2023, la PCF ha avuto una recrudescenza con un’incidenza circa doppia rispetto al normale, e l’EKC si sta avvicinando ai livelli pre-pandemici 1).
Una tendenza simile è stata confermata dalla sorveglianza sentinella oftalmologica in Corea del Sud (2013-2022), dove l’incidenza annuale dell’EKC è scesa da un picco di 22,5 casi per 1.000 persone nel 2018 a 4,0 nel 2022 2). L’incidenza massima settimanale è diminuita da 49,7 nel 2016 a 9,0 nel 2022, ma il pattern stagionale con picco in agosto-settembre è rimasto invariato 2).
A livello mondiale, l’AdV8 è il principale sierotipo causale dell’EKC, ma dal 1997 la sua rilevazione è diminuita, e l’AdV54 è diventato il sierotipo più frequentemente rilevato tra il 2015 e il 2019 1,18). L’AdV54 è un sierotipo con poche segnalazioni internazionali; anche AdV53, 56 e 64 sono stati rilevati in modo continuativo, e dal 2015 è stato scoperto e segnalato il nuovo AdV85 1,17).
Per fascia d’età, l’incidenza è più alta nei bambini di 0-6 anni, seguita da 7-19 anni e poi dai 20 anni in su. Secondo il regolamento di attuazione della legge sulla sicurezza sanitaria scolastica, è classificata come malattia infettiva di terzo tipo (altre malattie infettive) e gli studenti devono rimanere a casa fino a quando il medico non ritiene che non vi sia più rischio di contagio. Non esiste un periodo di giorni specifico, ma generalmente si considera un periodo di circa due settimane.
QQuanto è contagioso l'occhio rosa?
A
È estremamente contagiosa. L’adenovirus mantiene la sua infettività per oltre 10 giorni anche in ambienti asciutti e può causare infezioni nosocomiali attraverso le mani del personale sanitario, le punte dei tonometri e i flaconi di collirio contaminati. Le infezioni intrafamiliari sono frequenti e, secondo le linee guida 2025 per la diagnosi e il trattamento della congiuntivite virale, la storia di infezione in famiglia è considerata uno dei reperti ausiliari per la diagnosi clinica. Poiché la contagiosità persiste per circa due settimane dall’esordio, fino alla guarigione dei segni clinici, è necessario astenersi da scuola o lavoro fino alla scomparsa di secrezioni oculari e arrossamento.
Karaca EE, Çelik G, İdacı Koç Ş, Evren Kemer Ö. Evaluating the Efficacy of Topical Tacrolimus Alone and in Combination with Prednisolone for Treating Subepithelial Infiltrates in Epidemic Keratoconjunctivitis. Biomedicines. 2025;13(4):895. Figure 5. doi:10.3390/biomedicines13040895. PMCID: PMC12024548. License: CC BY 4.0.
Prima dell’inizio del trattamento (sinistra), la cornea presenta multiple infiltrazioni subepiteliali (SEI) sparse; dopo tre mesi di monoterapia con tacrolimus (destra), queste sono scomparse. Corrisponde al decorso delle lesioni corneali nella cheratocongiuntivite adenovirale trattata nella sezione “2. Principali sintomi e reperti clinici”.
Il periodo di incubazione è di 7-14 giorni1). Generalmente, la malattia inizia in un occhio e, dopo alcuni giorni, infetta l’altro occhio, diventando bilaterale. L’esordio simultaneo in entrambi gli occhi si verifica in circa il 10-20% dei casi 1).
Secrezione siero-fibrinosa (acquosa, apparentemente simile a una congiuntivite con poca secrezione)
Sensazione di corpo estraneo
Fotofobia e riduzione dell’acuità visiva dopo la comparsa di MSI
Rispetto alla congiuntivite batterica, il gonfiore palpebrale è più marcato. La secrezione è siero-fibrinosa, il che la differenzia dalla congiuntivite batterica che presenta secrezione mucopurulenta1). I sintomi clinici raggiungono il picco circa 5-8 giorni dopo l’esordio, per poi regredire.
Reperti clinici (reperti osservati dal medico durante la visita)
L’EKC è caratterizzata dai seguenti tre elementi principali1).
Congiuntivite follicolare: formazione di follicoli sulla congiuntiva tarsale inferiore e sul fornice
Infiltrazioni subepiteliali corneali multiple (MSI) che compaiono circa una settimana dopo l’esordio
Linfonodi preauricolari tumefatti e dolenti
Tuttavia, non sempre questi tre segni sono presenti contemporaneamente. Spesso si sospetta una congiuntivite da AdV in presenza di una congiuntivite follicolare con infiammazione relativamente intensa, e la diagnosi di EKC viene confermata quando i reperti tipici si manifestano nel corso della malattia1).
Si osserva una marcata iperemia della congiuntiva tarsale e bulbare. I follicoli sulla congiuntiva tarsale sono il reperto più importante per diagnosticare la congiuntivite follicolare, ma possono essere difficili da visualizzare in caso di intensa iperemia e opacità congiuntivale1). Nelle fasi iniziali, possono essere presenti petecchie (piccole emorragie puntiformi) sulla congiuntiva tarsale superiore, con un alto valore diagnostico1).
Nei casi gravi, dopo alcuni giorni dall’esordio, può formarsi una pseudomembrana sulla congiuntiva palpebrale, condizione chiamata congiuntivite pseudomembranosa1). Quando si forma una pseudomembrana, la secrezione oculare assume un aspetto mucopurulento. Istologicamente, è un prodotto infiammatorio contenente fibrina, neutrofili, macrofagi, linfociti e cellule dendritiche1).
La congiuntivite di solito guarisce in 2-3 settimane, ma nei casi con formazione di pseudomembrana, il gonfiore palpebrale, l’iperemia congiuntivale e l’edema possono persistere. Dopo la risoluzione dell’infiammazione, possono rimanere cicatrici superficiali sulla congiuntiva o, nei casi gravi, formarsi una pterigio congiuntivale1).
Infiltrazione subepiteliale corneale multipla (MSI) e stadiazione
Dopo 4-5 giorni dall’esordio, si sviluppa una cheratite epiteliale puntata che si colora con fluoresceina, che progredisce gradualmente in infiltrazioni subepiteliali puntiformi o piccole rotondeggianti, accompagnate da lieve infiltrazione intraepiteliale circostante1). Questa è la MSI. Se non trattata adeguatamente con steroidi, la MSI può persistere per diversi anni come opacità subepiteliali piccole rotondeggianti o a chiazze, causando disturbi visivi (astigmatismo irregolare, fotofobia)1).
Le linee guida 2025 per la gestione della congiuntivite virale propongono la seguente stadiazione per la progressione della MSI1).
Stadi MSI 0–II (fase acuta)
Stadio 0 (2 giorni dall’esordio): Vescicole epiteliali, dimensioni 25–30 µm. Appena osservabili al microscopio a fessura.
Stadio I (circa 4–5 giorni): Cheratite puntata epiteliale (strato epiteliale superficiale). Lesioni puntiformi rilevate, osservate come piccole macchie scure nel film lacrimale verde alla colorazione con fluoresceina.
Stadio II (6–9 giorni): Cheratite puntata epiteliale (strato epiteliale profondo). Le lesioni dello stadio I confluiscono e i cambiamenti si estendono allo strato epiteliale profondo. Si colorano con fluoresceina come cheratite puntata superficiale di dimensioni maggiori.
Stadi MSI III–V (fase subacuta e cronica)
Stadio III (7 giorni–2 settimane): Infiltrazione subepiteliale. Oltre alle lesioni dello stadio II, si associa una lieve opacità subepiteliale.
Stadio IV (3 settimane–diversi mesi): Opacità subepiteliali piccole e rotondeggianti. Non si colorano con fluoresceina.
Stadio V (diverse settimane–diversi mesi): Opacità subepiteliali granulari e piccole rotondeggianti. Non si colorano con fluoresceina. Causano disturbi visivi.
I reperti a partire dallo stadio III corrispondono alla cosiddetta MSI1).
Il quadro clinico varia a seconda del tipo di AdV causativo1).
AdV8 (classico): è stato considerato il principale tipo di EKC a livello mondiale, ma la sua rilevazione è diminuita dal 1997. Frequente formazione di pseudomembrane.
AdV54: la congiuntivite iniziale è moderata, il tasso di complicanze da pseudomembrane è basso, ma il tasso di complicanze da MSI è 70-80%, e molti casi presentano opacità sottopiteliali dopo la guarigione. La linfoadenopatia preauricolare si verifica in circa il 50% dei casi1,18).
AdV85: congiuntivite grave, con gonfiore palpebrale, emorragie puntiformi congiuntivali e linfoadenopatia preauricolare presenti in circa il 70% dei casi. Frequenti anche complicanze corneali come cheratite epiteliale puntata e MSI1,17).
AdV4 (EKC lieve): si presenta come una congiuntivite lieve, con una frequenza di cheratite di circa il 30%1).
Forma infantile: a causa dello sviluppo incompleto del tessuto linfoide, la formazione di follicoli è scarsa, con predominanza di intensa iperemia, edema e pseudomembrane. La linfoadenopatia preauricolare è rara. Oltre la metà dei casi presenta sintomi sistemici come febbre, faringite, bronchite, otite media, diarrea e vomito. Possono verificarsi cheratite epiteliale grave e abrasioni corneali, e la sovrainfezione batterica può portare a ulcere corneali1).
Congiuntivite papillare cronica: una forma in cui i pazienti lamentano sensazione di corpo estraneo e secrezioni oculari anche dopo un mese dall’esordio della congiuntivite da AdV. La congiuntiva tarsale presenta lieve iperemia e ipertrofia papillare, talvolta con aspetto vellutato. Causata da AdV3, 5, 7, 8, 19, ecc.1).
Forma con uretrite da AdV: AdV37, 53 e 56 possono anche causare uretrite maschile. Circa la metà dei pazienti con uretrite da AdV sviluppa congiuntivite contemporaneamente, suggerendo una possibile via di trasmissione sessuale1).
QQuando compaiono gli infiltrati subepiteliali corneali (MSI)?
A
A 4-5 giorni dall’esordio compare una cheratite epiteliale puntata superficiale, che progredisce in cheratite puntata profonda colorabile con fluoresceina a 6-9 giorni, e forma infiltrati subepiteliali dal 7° giorno fino alla 2ª settimana. Dalla 3ª settimana si trasformano in opacità subepiteliali piccole, rotondeggianti o granulari. Si ritiene che gli MSI siano una reazione di ipersensibilità ritardata agli antigeni dell’adenovirus; rispondono bene ai colliri steroidei, ma possono recidivare se sospesi precocemente, richiedendo una riduzione graduale o un passaggio a steroidi più deboli. La riduzione dell’acuità visiva e la fotofobia possono persistere per mesi o anni.
La famiglia Adenoviridae è un virus a DNA a doppio filamento con struttura icosaedrica (diametro 70-90 nm) privo di envelope. È classificato in 7 specie dalla A alla G. In passato veniva classificato in sierotipi tramite reazioni di neutralizzazione, ma a partire dal tipo AdV52, la numerazione si basa sul genotipo determinato dalla sequenza genica1). Attualmente, il tipo viene determinato dalle sequenze delle regioni variabili del genoma AdV: pentone, esone e fibra1).
Nel 2012, Zhou et al. hanno dimostrato che il ceppo standard di AdV19 non causa EKC, mentre è un ceppo mutante di AdV19 a causare EKC12). Questo ceppo mutante è un chimerico con la regione pentone di tipo AdV22 e la regione fibra di tipo AdV37, ed è stato ridefinito come AdV641,12).
Dal 2015, un nuovo AdV identificato in pazienti giapponesi con EKC è stato segnalato come AdV8517). AdV85 è classificato come un nuovo mastadenovirus D umano ricombinante ed è stato rilevato anche in casi di EKC all’estero1,17).
La via di trasmissione più importante è il contatto tramite le mani1). L’adenovirus ha proprietà biologiche molto forti e diverse vie di trasmissione.
Mani del personale medico: principale causa di infezione nosocomiale durante visite e procedure
Punta del tonometro: alto rischio di infezione poiché tocca completamente il bulbo oculare
Flaconi di collirio contaminati: i colliri per procedure vengono usati su molti pazienti e, se usati in modo improprio, diventano fonte di infezione
Superfici ambientali: maniglie delle porte, banconi, sedie. La sospensione di adenovirus mantiene l’infettività per oltre 10 giorni anche in condizioni di essiccazione naturale
L’infezione intrafamiliare è comune; le linee guida 2025 per la diagnosi e il trattamento della congiuntivite virale includono la storia di infezione familiare come reperto ausiliario per i criteri diagnostici clinici1).
La congiuntivite da AdV causa infezioni nosocomiali a causa della sua elevata contagiosità, pertanto è necessaria una diagnosi rapida e accurata1). È importante che il personale di accettazione, gli ortottisti e gli infermieri raccolgano informazioni dai pazienti su iperemia congiuntivale e disagio, e che nei pazienti sospetti si tenti prontamente una diagnosi definitiva con un kit rapido1). Se si verificano due o più pazienti in un reparto, si considera un’infezione nosocomiale e si adottano misure come la limitazione dei nuovi ricoveri e la chiusura del reparto per almeno una settimana1).
La diagnosi di congiuntivite da AdV si basa sulla combinazione dei reperti di congiuntivite follicolare acuta con esami virologici o reperti clinici caratteristici1).
Categoria
Voce
A. Esame microbiologico
A-1. Positività all’antigene AdV tramite kit rapido di rilevamento dell’antigene AdV A-2. Rilevamento del gene AdV mediante PCR
B. Reperti obiettivi
B-1. Congiuntivite follicolare acuta B-2. Petecchie congiuntivali B-3. Pseudomembrana congiuntivale B-4. Cheratite superficiale diffusa o infiltrati subepiteliali multipli della cornea
C. Reperti dei linfonodi preauricolari
Tumefazione o dolorabilità
D. Reperti sistemici
Presenza di almeno uno tra: febbre, faringodinia, bronchite
E. Infezione intrafamiliare
Presente
Diagnosi definitiva: soddisfa almeno uno dei criteri A e presenta B-1
Diagnosi clinica: presenza sia di B-1 che di B-2, più almeno uno positivo tra B-3, B-4, C, D, E
Poiché in alcune strutture non è possibile eseguire esami microbiologici o i risultati possono essere negativi nonostante un forte sospetto di EKC, sono stati stabiliti criteri diagnostici clinici che combinano reperti clinici fortemente correlati con i test virologici, come petecchie congiuntivali, pseudomembrana congiuntivale e infezione intrafamiliare1).
Metodo immunocromatografico (kit rapido di rilevamento dell’antigene)
Il kit rapido di rilevamento dell’antigene AdV basato sul metodo immunocromatografico (IC), chiamato kit di rilevamento dell’antigene, è l’unico metodo di analisi in grado di identificare rapidamente e facilmente l’antigene AdV1). È un esame indispensabile per la diagnosi di congiuntivite da AdV nella pratica clinica ed è consigliabile tenerlo sempre disponibile negli ambulatori oculistici.
Metodo di test
Sensibilità
Specificità
Tempo di lettura
Caratteristiche
Immunocromatografia (raschiamento congiuntivale)
Circa 70-80%
Quasi 100%
5-15 minuti
Positivo conferma la diagnosi. Necessario raschiamento congiuntivale con tampone
Immunocromatografia (raccolta di lacrime)
Circa 70-80%
Quasi 100%
5-15 minuti
Carta da filtro 5×5 mm applicata sulla palpebra inferiore, minimamente invasiva, utile nei bambini3)
Metodo IC automatizzato con amplificazione argentica
Aumento
Quasi 100%
Circa 15 minuti
L’oro colloidale marcato viene amplificato circa 100 volte con argento, attualmente la massima sensibilità4)
Metodo PCR
Alta sensibilità
Alta
Giorno stesso - giorno successivo
Tipizzazione possibile, non coperto da assicurazione
Per il prelievo di campioni mediante raschiamento congiuntivale, dopo anestesia topica, si strofina vigorosamente la congiuntiva palpebrale con un tampone per diverse volte. Poiché una quantità insufficiente di campione può ridurre la sensibilità del test, è necessario un raschiamento adeguato 1). Il tampone raccolto viene agitato nella provetta di estrazione e strofinato accuratamente contro la parete interna per rilasciare il virus dal tampone nella soluzione di estrazione 1).
La raccolta di lacrime è una tecnica introdotta dopo il 2018, in cui si applica una carta da filtro fornita in dotazione sulla palpebra inferiore per raccogliere le lacrime contenenti essudato congiuntivale 1,3). Poiché non è necessario strofinare la congiuntiva, è minimamente invasiva ed è utile anche nei pazienti pediatrici. A partire da aprile 2024, i kit per la rilevazione di antigeni compatibili con la raccolta di lacrime sono tre: “QuickChaser® Adeno Eye”, “QuickChaser® Auto Adeno Eye” e “Fuji Dri-Chem IMMUNO AG Cartridge Adeno OPH” 1).
Interpretazione realistica della sensibilità diagnostica
La specificità è quasi del 100%, quindi un risultato positivo conferma l’infezione da AdV. Tuttavia, la sensibilità è di circa il 70-80%, quindi un risultato negativo non esclude completamente l’infezione da AdV 1).
Anche nei campioni prelevati da oftalmologi esperti nella gestione della congiuntivite infettiva, il DNA di AdV è stato rilevato mediante PCR solo in circa la metà dei casi 1). Inoltre, poiché la sensibilità è di circa l’80%, non tutti i campioni positivi alla PCR risultano positivi al test immunocromatografico. Nella pratica clinica, solo il 10-20% dei test per la rilevazione di antigeni risulta positivo, mentre la maggior parte è negativa 1). Tuttavia, poiché un risultato positivo conferma l’infezione da AdV, l’esecuzione del test ha un significato rilevante.
La PCR è un test genetico che amplifica milioni di volte una regione bersaglio del DNA utilizzando primer specifici per sequenza e DNA polimerasi, consentendo di identificare l’AdV con maggiore sensibilità rispetto ai kit per la rilevazione di antigeni 1). Non è coperta dall’assicurazione sanitaria e viene eseguita presso laboratori esterni o istituti specializzati come gli istituti di igiene locali.
La sequenza nucleotidica della regione dell’esone consente l’identificazione del sierotipo, e il tipo viene determinato in base alle sequenze delle regioni del pentone, dell’esone e della fibra 1). Nella pratica clinica, le strategie di controllo delle infezioni non variano significativamente in base al tipo, ma poiché la gravità della congiuntivite e la frequenza delle complicanze corneali differiscono a seconda del tipo, conoscere il tipo può essere utile per il trattamento e il follow-up 1).
La colorazione di Giemsa di strisci di secrezione oculare di pazienti con sospetta congiuntivite da AdV mostra una predominanza di cellule mononucleate (linfociti), suggerendo un’infezione virale e rappresenta un metodo diagnostico ausiliario per la congiuntivite virale, inclusa quella da AdV 1).
È necessaria la diagnosi differenziale con le malattie infettive che si presentano con congiuntivite follicolare acuta. Le linee guida 2025 per la diagnosi e il trattamento della congiuntivite virale includono un diagramma di flusso per la diagnosi differenziale della congiuntivite, basato sulla presenza di follicoli e papille sulla congiuntiva tarsale, sulle caratteristiche della secrezione oculare, sui reperti associati di cornea e palpebre, e sulla presenza di sintomi sistemici1).
La diagnosi differenziale con la congiuntivite da HSV è particolarmente difficile. La congiuntivite da HSV è spesso monolaterale e si risolve in un periodo relativamente breve di circa 7 giorni, ma raramente presenta un quadro tipico come la cheratite dendritica; si ritiene che un certo numero di casi negativi al test rapido di rilevazione dell’antigene AdV siano inclusi in questa categoria 1). Poiché possono verificarsi lesioni palpebrali e cutanee, è necessario prestare attenzione anche ai reperti cutanei.
L’EKC è una malattia infettiva di classe 5 ai sensi della legge sulle malattie infettive; le istituzioni mediche oftalmologiche sentinella devono segnalare i casi su base settimanale. Secondo il regolamento di attuazione della legge sulla sicurezza sanitaria scolastica, è classificata come malattia infettiva di tipo 3 «altre malattie infettive» e lo studente deve rimanere a casa fino a quando il medico non ritenga che non vi sia più rischio di infezione. Non esiste una durata specifica definita, ma in base al decorso clinico si considera generalmente un periodo di circa 2 settimane.
QSe il test rapido è negativo, si può dire che non si tratta di cheratocongiuntivite epidemica?
A
No, non si può. Secondo le linee guida 2025 per la diagnosi e il trattamento della congiuntivite virale, la sensibilità dei kit rapidi di rilevazione dell’antigene è di circa il 70-80%, quindi un risultato negativo non esclude completamente l’infezione da AdV. Anche nei campioni prelevati da oftalmologi esperti nella gestione della congiuntivite infettiva, il DNA di AdV viene rilevato con PCR solo in circa la metà dei casi, e non tutti i campioni PCR positivi risultano positivi al test immunocromatografico. Se, nonostante un risultato negativo, il quadro clinico e il decorso suggeriscono fortemente un’EKC, la diagnosi viene posta combinando criteri clinici come punti di emorragia congiuntivale, pseudomembrane e infezione intrafamiliare.
Attualmente non esistono farmaci antivirali specifici contro l’adenovirus e non è possibile una terapia curativa per l’EKC 1). Il trattamento mira all’infiammazione della fase acuta e alla gestione della MSI; l’uso di colliri steroidei, preparati a base di iodio e colliri immunosoppressori deve essere valutato attentamente in base allo stadio e alla gravità della malattia 1).
Panoramica del flusso di trattamento (GL 2025, Figura 32)
L’uso concomitante di colliri a base di iodio (farmaci da banco) per 3 giorni-1 settimana è un’opzione
Alla visita di controllo (circa 7 giorni dall’esordio)
Presenza di MSI: iniziare colliri steroidei (nei casi gravi considerare l’uso concomitante di iodio)
Fase cronica (MSI persistente)
Casi con recidiva alla riduzione graduale degli steroidi, MSI resistente agli steroidi, o aumento della pressione intraoculare da steroidi: considerare colliri immunosoppressori (farmaci da banco)
I colliri antibiotici sono generalmente inefficaci nella congiuntivite virale e dovrebbero essere usati solo in caso di grave lesione epiteliale corneale nella fase iniziale 1). Nelle forme gravi di EKC come il tipo D, si osserva spesso una sovrainfezione batterica, quindi possono essere necessari colliri antibiotici.
A causa del rapido aumento di Corynebacterium resistente ai chinoloni in Giappone, la prima scelta è il cefmenoxime collirio1). I colliri aminoglicosidici tendono a causare lesioni epiteliali corneali e dovrebbero essere evitati 1). Qualsiasi antibiotico deve essere somministrato per un breve periodo, tenendo presente un uso appropriato.
I colliri steroidei non sono essenziali nei casi lievi, ma sono utili in presenza di infiammazione grave con formazione di pseudomembrane, cheratite filamentosa o difetti epiteliali corneali, o per alleviare precocemente i sintomi 1).
Tuttavia, oltre agli effetti collaterali di glaucoma e cataratta dovuti alla somministrazione di colliri steroidei, è stato segnalato un ritardo nella clearance virale1). Pertanto, nella fase acuta di intensa replicazione virale, l’uso di colliri steroidei in combinazione con preparati a base di iodio è auspicabile1).
I colliri steroidei in caso di comparsa di MSI sono utili contro l’infiltrazione cellulare causata da una reazione di ipersensibilità ritardata all’antigene AdV. Come esempio di prescrizione tipica, l’uso di uno steroide più forte come betametasone sodio fosfato 0,1% (Sanbetazone®) può alleviare e far scomparire anche opacità piuttosto intense. Se si interrompe precocemente il collirio, l’opacità può aumentare di nuovo, pertanto sono necessarie strategie come la riduzione graduale della frequenza di instillazione o il passaggio sequenziale a uno steroide più debole. Il monitoraggio della pressione intraoculare è essenziale per un uso a lungo termine.
Nei casi di grave infiammazione in bambini di età inferiore a 3 anni in cui l’instillazione è difficile, si può prendere in considerazione la somministrazione orale di steroidi1,9).
I preparati a base di iodio esercitano un’azione battericida ossidando e denaturando le proteine superficiali dei microrganismi grazie allo iodio liberato1). La povidone-iodio (PVP-I) è efficace in vitro contro molti sierotipi di AdV in 1-5 minuti, ed è stata confermata l’efficacia contro AdV-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -11, -37, -53, -54, -56, -64, -81, -851).
Tuttavia, la PVP-I non è generalmente raccomandata per l’uso sulla mucosa oculare; in Giappone si utilizza una soluzione diluita di iodio-alcol polivinilico (PVA-I), che ha un effetto inattivante simile1).
Collirio e soluzione per lavaggio oculare PA-Iodio: da usare diluito 4-8 volte con soluzione fisiologica. È riconosciuta la sicurezza e l’efficacia sulla superficie oculare per l’herpes corneale e la disinfezione da lavaggio oculare
Collirio Saniod®: farmaco OTC lanciato nel 2022. Non coperto da assicurazione, a carico del paziente, uso limitato a 3 giorni dall’apertura, con irritazione
In uno studio su pazienti a una settimana dall’insorgenza di EKC, l’uso combinato di PVA-I diluito 6 volte e collirio a base di fluorometolone 0,1% (Flumetholon® 0,1%) ha mostrato un effetto soppressivo sull’insorgenza di MSI rispetto alla combinazione di levofloxacina idrata e fluorometolone 0,1%6). Esistono anche rapporti secondo cui una singola somministrazione al momento della visita è efficace nel sopprimere i sintomi iniziali5).
Colliri immunosoppressori (non coperti da assicurazione)
Come immunosoppressori non steroidei vengono utilizzati ciclosporina e tacrolimus. Entrambi inibiscono la calcineurina, sopprimendo la produzione di IL-2 necessaria per la proliferazione dei linfociti T1).
Ciclosporina collirio 0,05% / 0,5% / 1% / 2%: è stato riportato efficace nella prevenzione e nel miglioramento dell’insorgenza acuta della MSI e nella cronicizzazione della fase cronica1,7). Rispetto agli steroidi, ha il vantaggio di una minore recidiva dopo la sospensione1). Nei modelli animali, è noto che sopprime la MSI mentre aumenta il titolo virale1)
Tacrolimus collirio 0,03%: nei casi di MSI cronica persistente, riduce le dimensioni e il numero delle MSI, migliorando la prognosi visiva1,8). È efficace anche nella MSI resistente agli steroidi e ci si aspetta una riduzione graduale degli steroidi. Gli effetti collaterali sono del 17,8% (principalmente bruciore, arrossamento, sensazione di corpo estraneo) e il non causare un aumento della pressione intraoculare è un grande vantaggio1)
Questi vengono considerati per l’uso in casi di MSI resistente agli steroidi o recidivante con riduzione graduale degli steroidi, e in casi di aumento della pressione intraoculare causato da colliri steroidei1).
Istologicamente, la pseudomembrana è un prodotto infiammatorio contenente fibrina, neutrofili, macrofagi, linfociti e cellule dendritiche. Per prevenire aderenze e cicatrici dovute a fibrosi e cheratinizzazione congiuntivale, è necessario rimuoverla precocemente1). Durante la rimozione, prestare sufficiente attenzione alle misure di controllo delle infezioni e fare attenzione a non staccarla forzatamente.
Per prevenire il peggioramento del danno corneocongiuntivale e la trasmissione del virus nella congiuntivite da AdV, si consiglia di sospendere l’uso delle lenti a contatto. Considerando il periodo di eliminazione virale, la sospensione dura circa 2 settimane dall’esordio, cioè fino alla guarigione clinica1). Successivamente, si decide in base alla presenza di MSI persistente.
Misure di controllo delle infezioni ospedaliere (GL 2025, Capitolo VI)
Poiché la via di trasmissione principale è attraverso le mani, il lavaggio delle mani e l’uso di guanti sono importanti1).
Mani del personale sanitario: dopo la rimozione fisica del virus con acqua corrente, applicare etanolo disinfettante o disinfettante per mani ad asciugatura rapida e lasciare asciugare. Utilizzare guanti monouso per i pazienti con sospetta infezione virale
Strumenti per esame oculistico (microscopio a fessura, oftalmoscopio indiretto, lenti a non contatto, montatura per prove, lenti per esame): pulizia con alcool all’80% dopo l’uso
Strumenti a contatto completo con l’occhio (lenti a contatto, blefarostato, puntale del tonometro): dopo un accurato risciacquo con acqua, immersione in alcool all’80% per 5 minuti
Superfici ambientali (maniglie delle porte, banconi, sedie, sportello di accettazione): pulizia con alcool all’80%
Disinfettante più potente: ipoclorito di sodio allo 0,1% (ma non utilizzabile su mani o strumenti medici a causa di danni cutanei e corrosione dei metalli)
Disinfettante multiuso (MPD): Rubista® (Virkon®) può essere utilizzato come alternativa alla pulizia con alcool all’80% e mostra un’elevata efficacia nell’inattivazione di vari virus e batteri1)
Se si verificano due o più pazienti in un reparto, si considera un’infezione nosocomiale e si adottano misure come la sospensione dei nuovi ricoveri e la chiusura del reparto per almeno una settimana1).
Considerato per MSI resistente agli steroidi (off-label)
Immunosoppressori
Collirio a base di tacrolimus 0,03%
2 volte al giorno
Considerato per MSI cronica persistente (off-label)
QQuando si usano i colliri steroidei?
A
I colliri steroidei non sono usati in tutti i casi, ma vengono presi in considerazione in presenza di infiammazione grave, formazione di pseudomembrane, cheratite filamentosa, difetti epiteliali corneali o infiltrati subepiteliali corneali multipli (MSI). Poiché l’uso nella fase acuta ritarda la clearance virale, si raccomanda l’associazione con preparati a base di iodio. Steroidi più forti come il betametasone 0,1% sono efficaci per gli MSI, ma la sospensione precoce può causare recidive, quindi è necessaria una riduzione graduale o un passaggio a steroidi più deboli; il monitoraggio della pressione intraoculare è essenziale per l’uso a lungo termine. In caso di resistenza agli steroidi o aumento della pressione intraoculare, si considerano colliri a base di ciclosporina o tacrolimus, tenendo presente che non sono coperti dall’assicurazione.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Gli Adenoviridae sono virus a DNA a doppio filamento, senza involucro, con struttura icosaedrica (diametro 70-90 nm) e peso molecolare di 20-25×10⁶. L’infezione inizia quando le fibre dell’adenovirus, che hanno affinità per i recettori delle cellule epiteliali congiuntivali, si legano. I recettori variano a seconda del sierotipo; la differenza clinica tra il tipo EKC, con forti sintomi congiuntivali, e il tipo PCF, con sintomi sistemici predominanti, è determinata dalla relazione tra recettori e fibre virali.
Evoluzione della classificazione dei sierotipi e tipi epidemici in Giappone
In passato, i tipi di AdV venivano determinati come sierotipi mediante reazioni di neutralizzazione con virus coltivati 1). Tuttavia, poiché gli antisieri neutralizzanti disponibili erano limitati, era difficile determinare tutti i tipi.
Successivamente, con il progresso dei test genetici, è diventato possibile identificare i sierotipi dalla sequenza nucleotidica della regione dell’esone, il gene della neutralizzazione. Inoltre, la struttura del genoma di AdV è stata chiarita, rivelando l’esistenza di virus ricombinanti tra diversi tipi 1). AdV1-51 sono sierotipi determinati con metodo di neutralizzazione, mentre AdV52 e successivi sono numerati come genotipi basati sulla sequenza nucleotidica 1). Attualmente, il tipo viene determinato dalle sequenze delle regioni del pentone, dell’esone e della fibra.
Nel 2012, Zhou et al. hanno dimostrato che il ceppo standard di AdV19 non causa EKC, mentre l’EKC è causata da un ceppo mutante chimerico di AdV19 con regione del pentone di tipo 22 e regione della fibra di tipo 37, ridefinito come AdV6412).
Uno studio sui reperti clinici della congiuntivite da AdV nel sud del Kyushu, Giappone, dal 2011 al 2014, ha riportato che AdV8, 37 e 54 causano complicanze corneali significativamente più frequenti e periodi di infezione più lunghi rispetto a AdV53 e 56 16). Ciò suggerisce che conoscere con precisione il tipo è clinicamente ed epidemiologicamente significativo.
Kaneko et al., attraverso studi di epidemiologia molecolare su AdV54, hanno dimostrato che AdV54 è filogeneticamente vicino ad AdV8 e che in Giappone, dopo il 1997, è diventato prevalente sostituendo la diminuzione delle rilevazioni di AdV818). AdV54 è quasi mai segnalato all’estero ed è un tipo epidemico unico del Giappone1,18).
Patogenesi dell’MSI (reazione di ipersensibilità ritardata)
Si ritiene che l’MSI sia un’infiltrazione cellulare causata da una reazione di ipersensibilità ritardata agli antigeni di AdV nello strato più superficiale dello stroma corneale, e non dovuta alla replicazione virale1). Questo concetto è stato stabilito dagli studi classici di Seiji Sugiura nel 1959. Tuttavia, non è stata completamente esclusa la possibilità di un’infezione latente da adenovirus.
Circa 10 giorni dopo l’insorgenza, il titolo di anticorpi neutralizzanti tipo-specifici aumenta, coincidendo con il miglioramento dei sintomi clinici. Gli anticorpi neutralizzanti sono tipo-specifici; ad esempio, l’infezione da AdV8 non conferisce anticorpi neutralizzanti contro AdV3, quindi è possibile una reinfezione clinica. D’altra parte, poiché esiste una reattività crociata all’interno della stessa specie, i pazienti con precedente infezione da AdV37 sono meno suscettibili anche ad AdV8.
Tuttavia, è stato suggerito che gli anticorpi neutralizzanti potrebbero non essere mantenuti per tutta la vita, e non si può escludere la possibilità che i pazienti infettati durante l’infanzia possano essere reinfettati dallo stesso tipo in età adulta avanzata.
Arici et al. (2022), in uno studio su 66 occhi di 33 pazienti con SEI (infiltrati corneali subepiteliali), hanno riportato che lo spessore corneale centrale (CCT) dell’occhio colpito era significativamente più sottile (526,1±28,1 μm) rispetto al gruppo di controllo (557,0±38,1 μm) (p=0,003)13). La migliore acuità visiva corretta (logMAR) dell’occhio colpito era significativamente peggiore (0,20±0,29) rispetto al controllo (−0,01±0,05), ed è stata osservata una correlazione negativa tra la densità di SEI e IOPg/IOPcc (r=−0,479, p=0,006)13). È importante notare che la riduzione del CCT negli occhi con SEI può portare a una sottostima delle misurazioni della pressione intraoculare durante il trattamento con steroidi.
Secondo le linee guida 2025 per la gestione della congiuntivite virale, durante la pandemia di COVID-19, il numero di segnalazioni di EKC per punto sentinella è diminuito a circa un terzo rispetto al periodo pre-pandemico, ma nel 2023 è quasi tornato ai livelli normali1). La PCF ha avuto una recrudescenza nel 2023 con circa il doppio della scala normale, e si deve prestare attenzione alla possibilità che anche l’EKC possa superare i livelli pre-pandemici in futuro1,2).
È particolarmente importante monitorare le tendenze nelle fasce d’età che hanno mostrato un’alta incidenza in passato, come asili nido, scuole materne e scuole2).
Lo sviluppo di farmaci antivirali specifici è in corso. Ganciclovir gel e povidone iodio hanno mostrato una riduzione della durata dell’EKC acuta e del rischio di infiltrati subepiteliali, ma la concentrazione e il dosaggio ottimali non sono ancora stabiliti5,10,11). La revisione Cochrane (Liu 2022) conclude che, al momento, le evidenze per gli interventi farmacologici topici nell’EKC sono limitate e nessun farmaco ha dimostrato un beneficio clinico definitivo rispetto al gruppo di controllo15).
I colliri a base di ciclosporina e tacrolimus sono promettenti per il trattamento delle MSI, specialmente nei casi resistenti agli steroidi o con recidiva durante la riduzione degli steroidi1,7,8).
Tra gli antivirali in fase di studio, il cidofovir collirio inibisce la DNA polimerasi virale nelle cellule, ma negli studi randomizzati controllati non ha mostrato significatività nel miglioramento del decorso clinico e sono stati riportati effetti collaterali come stenosi del dotto lacrimale e congiuntivite. La trifluridina collirio riduce la carica virale in vitro per AdV8, 19 e 13, ma non ha dimostrato una riduzione della durata del trattamento negli studi clinici umani. Il famciclovir orale è candidato per studi di fase II come potente inibitore di AdV.
Sono stati introdotti test diagnostici rapidi mini-invasivi e ad alta sensibilità, come il metodo immunocromatografico su campioni lacrimali e il metodo IC automatizzato con amplificazione dell’argento1,3,4). Questi sono attesi per ridurre il carico nei pazienti pediatrici e migliorare il tasso di rilevamento in casi precedentemente a bassa sensibilità, come l’occhio controlaterale.
La dacrioadenite acuta secondaria a EKC è una complicanza estremamente rara negli adulti. Takahashi et al. (2022) hanno riportato un caso di dacrioadenite acuta associata a EKC in un adulto, con sierologia positiva per IgM dell’adenovirus tipo 314). Si ipotizza che il meccanismo sia l’invasione diretta della ghiandola lacrimale o la diffusione secondaria dalle lesioni corneocongiuntivali; sono stati riportati solo 4-5 casi negli adulti14).
Dal 2015, in Giappone è stato identificato un nuovo virus, AdV85, con segnalazioni che includono 5 casi nella prefettura di Fukushima17). AdV85 è un mastadenovirus D umano ricombinante che presenta il quadro clinico tipico dell’EKC (congiuntivite grave, emorragie puntiformi, linfoadenopatia preauricolare, MSI)1,17). È necessario monitorare le future tendenze epidemiche.
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