La cheratocongiuntivite epidemica (EKC) è una congiuntivite acuta altamente contagiosa causata dall’infezione da adenovirus (AdV). Comunemente chiamata «congiuntivite infettiva», è la malattia epidemica più frequente in oftalmologia in Giappone e rappresenta un’importante problematica di salute pubblica anche in molti paesi asiatici1).
L’EKC fu descritta per la prima volta da Fuchs nel 1889 come «cheratite puntata superficiale»; nel 1938 si iniziò a usare il termine «cheratocongiuntivite epidemica». Nel 1955 Jawetz e coll. dimostrarono la diretta relazione eziologica con gli adenovirus1). In Giappone, nel 1959, in un simposio della Società Giapponese di Oftalmologia, si stabilì di denominare epidemic keratoconjunctivitis «ryukosei kakuketsumakuen» (cheratocongiuntivite epidemica)1).
Inizialmente la tipica EKC era una diagnosi clinica posta in presenza della triade: congiuntivite follicolare acuta, opacità corneali subepiteliali e linfadenopatia preauricolare, e la causa era limitata all’AdV8. Successivamente sono stati riportati casi di EKC causati da AdV19 e 37 del genere D, e negli ultimi anni sono state confermate epidemie dovute ai nuovi tipi AdV53, 54, 56, 64 e 851).
In Giappone, dal 1981 è attiva la sorveglianza delle malattie infettive (sorveglianza epidemiologica). L’EKC è classificata come malattia infettiva di categoria 5 ai sensi della legge sulle malattie infettive e viene segnalata da circa 690 strutture oftalmiche sentinella in tutto il paese1). La febbre faringocongiuntivale (PCF), anch’essa causata da adenovirus, viene segnalata da circa 3.100 strutture sentinella pediatriche1).
Secondo le linee guida per la gestione della congiuntivite virale, edizione 2025, si stima che in Giappone circa da 700.000 a 1,3 milioni di persone contraggano l’EKC ogni anno1).
Periodo
Pazienti con EKC per struttura sentinella (per anno)
Pazienti con PCF per struttura sentinella (per anno)
Pre-pandemia (media 2013–2019)
34.8 ± 4.9
23.3 ± 3.2
Periodo pandemico (media 2020–2022)
11.5 ± 1.6 (riduzione a circa un terzo)
11.0 ± 0.17 (riduzione a circa la metà)
2023 (post-pandemia)
26.15
56,7 (circa il doppio del normale)
Grazie alle misure generali di prevenzione delle infezioni come l’igiene delle mani e l’uso di mascherine nell’ambito delle misure anti-COVID-19, sia l’EKC che la PCF sono diminuite significativamente nel periodo pandemico 2020–20221,2). Nel 2023 si è verificata una recrudescenza della PCF con un’incidenza circa doppia rispetto al normale, e anche l’EKC si sta avvicinando ai livelli pre-pandemici1).
La sorveglianza sentinella oftalmologica in Corea del Sud (2013–2022) ha confermato un trend analogo: l’incidenza annuale di EKC ha raggiunto il picco di 22,5 per 1.000 persone nel 2018, scendendo a 4,0 nel 20222). L’incidenza massima settimanale è diminuita da 49,7 nel 2016 a 9,0 nel 2022, ma il pattern stagionale con concentrazione in agosto–settembre è rimasto invariato2).
A livello mondiale, l’AdV8 è il principale agente eziologico dell’EKC, ma dal 1997 il riscontro di AdV8 è diminuito, sostituito da AdV54, che è diventato il sierotipo più frequentemente identificato tra il 2015 e il 20191,18). AdV54 è un sierotipo raramente segnalato a livello internazionale; anche AdV53, 56 e 64 vengono riscontrati regolarmente, e dal 2015 è stato scoperto e descritto un nuovo sierotipo, AdV851,17).
Per fascia d’età, il tasso è più elevato nei bambini di 0–6 anni, seguito da una diminuzione nei gruppi di 7–19 anni e sopra i 20 anni. Secondo il Regolamento di attuazione della Legge sulla salute e sicurezza scolastica, questa condizione è classificata come Categoria 3 «Altre malattie infettive» e lo studente deve rimanere assente da scuola fino a quando un medico non ritenga che non vi sia più rischio di contagio. Non esiste una durata specifica stabilita, ma generalmente si considera come periodo indicativo circa due settimane.
QQuanto è contagiosa la «congiuntivite epidemica» (hayarime)?
A
È estremamente contagioso. Gli adenovirus rimangono infettivi per più di 10 giorni anche in ambienti asciutti e possono causare infezioni nosocomiali attraverso le mani del personale sanitario, le punte dei tonometri o i flaconi di collirio contaminati. Sono frequenti anche le infezioni all’interno del nucleo familiare; la Linea guida 2025 per la gestione della congiuntivite virale considera la storia di infezione familiare come uno dei criteri ausiliari per la diagnosi clinica. Poiché la contagiosità persiste per circa 2 settimane dall’esordio, cioè fino alla risoluzione dei reperti clinici, i pazienti devono astenersi dal frequentare scuola o lavoro fino alla scomparsa della secrezione oculare e dell’arrossamento.
Infiltrati subepiteliali corneali nella cheratocongiuntivite epidemica (confronto prima e dopo il trattamento)
Karaca EE, Çelik G, İdacı Koç Ş, Evren Kemer Ö. Evaluating the Efficacy of Topical Tacrolimus Alone and in Combination with Prednisolone for Treating Subepithelial Infiltrates in Epidemic Keratoconjunctivitis. Biomedicines. 2025;13(4):895. doi:10.3390/biomedicines13040895. PMCID: PMC12024548. License: CC BY 4.0.
Prima dell’inizio del trattamento (a sinistra) si osservano multipli infiltrati subepiteliali (SEI) sparsi nella cornea, che si sono risolti dopo 3 mesi di monoterapia con collirio a base di tacrolimus (a destra). Ciò corrisponde al decorso delle alterazioni corneali nella cheratocongiuntivite adenovirale, trattato nella sezione „2. Principali sintomi e segni clinici“.
Il periodo di incubazione è di 7–14 giorni1). Generalmente la malattia inizia in un occhio e, dopo alcuni giorni, l’infezione si estende anche all’altro occhio, diventando spesso bilaterale. L’esordio bilaterale simultaneo si verifica in circa il 10–20% dei casi1).
Secrezione siero-fibrinosa (acquosa, che a prima vista dà l’impressione di una „congiuntivite con poca secrezione“)
Sensazione di corpo estraneo
Fotofobia e calo visivo dopo la comparsa degli infiltrati subepiteliali (SEI)
Caratteristico è un gonfiore palpebrale più marcato rispetto alla congiuntivite batterica. Poiché la secrezione è siero-fibrinosa, questo costituisce un elemento di differenziazione dalla congiuntivite batterica, che presenta una secrezione mucopurulenta1). I sintomi clinici raggiungono il picco circa 5–8 giorni dopo l’esordio della malattia, per poi regredire.
Segni clinici (reperti riscontrabili dal medico all’esame obiettivo)
La cheratocongiuntivite epidemica (EKC) è caratterizzata dai seguenti tre elementi principali1):
Congiuntivite follicolare: formazione di follicoli sulla congiuntiva tarsale inferiore e nel fornice
Infiltrazione subepiteliale corneale multipla (MSI), che compare circa una settimana dopo l’esordio
Tumefazione e dolorabilità dei linfonodi preauricolari
Tuttavia, questi tre segni cardinali non sono sempre presenti contemporaneamente. In caso di congiuntivite follicolare con infiammazione piuttosto intensa, si sospetta una congiuntivite da AdV e, quando i reperti tipici si manifestano nel corso dell’evoluzione, la diagnosi finale è spesso di EKC1).
La congiuntiva tarsale e bulbare presentano una marcata iperemia. I follicoli sulla congiuntiva tarsale sono il reperto più importante per la diagnosi di congiuntivite follicolare, ma possono essere difficili da identificare in presenza di forte iperemia e offuscamento congiuntivale1). Nelle fasi iniziali, sulla congiuntiva tarsale superiore possono osservarsi emorragie petecchiali (piccole ecchimosi), un reperto di elevato valore diagnostico1).
Nei casi gravi, qualche giorno dopo l’esordio della malattia, può formarsi una pseudomembrana sulla congiuntiva tarsale, una condizione definita congiuntivite pseudomembranosa1). Quando si forma la pseudomembrana, la secrezione oculare assume un aspetto mucopurulento. Istologicamente, si tratta di un prodotto infiammatorio contenente fibrina, neutrofili, macrofagi, linfociti e cellule dendritiche1).
La congiuntivite di solito guarisce in 2–3 settimane, ma nei casi con formazione di pseudomembrana, il gonfiore palpebrale, l’iperemia congiuntivale e l’edema possono persistere. Dopo la risoluzione dell’infiammazione, possono rimanere cicatrici superficiali sulla congiuntiva e, nei casi gravi, può svilupparsi un simblefaron1).
Infiltrazione subepiteliale corneale multipla (MSI) e classificazione in stadi
4–5 giorni dopo l’esordio della malattia, compare una cheratite epiteliale puntata che si colora con fluoresceina, che evolve gradualmente da una lieve infiltrazione intraepiteliale a infiltrazioni subepiteliali puntiformi e a piccole chiazze1). Si tratta della MSI. Senza un adeguato trattamento steroideo, le MSI possono persistere come opacità subepiteliali a piccole chiazze o a chiazze per diversi anni, causando disturbi visivi (astigmatismo irregolare, fotofobia)1).
Le linee guida 2025 per la gestione della congiuntivite virale presentano la seguente classificazione in stadi per la progressione della MSI1).
Stadio MSI 0–II (fase acuta)
Stadio 0 (insorgenza al giorno 2): Microbolle epiteliali, dimensione 25–30 μm. Appena osservabili al microscopio a lampada a fessura
Stadio I (circa 4–5 giorni): Cheratite puntata epiteliale (epitelio superficiale). Lesioni puntiformi rilevate, osservate con la colorazione alla fluoresceina come piccole macchie scure nel film lacrimale verde
Stadio II (6–9 giorni): Cheratite puntata epiteliale (epitelio profondo). Le lesioni dello stadio I confluiscono e si estendono all’epitelio profondo. Si colora con fluoresceina come una cheratopatia punctata superficiale di maggiori dimensioni
Stadi MSI III–V (subacuto–cronico)
Stadio III (7 giorni–2 settimane): Infiltrati subepiteliali. Oltre alle lesioni dello stadio II, si accompagna un lieve offuscamento subepiteliale
Stadio IV (3 settimane–mesi): Piccole opacità subepiteliali rotondeggianti. Non si colorano con la fluoresceina
Stadio V (settimane–mesi): Opacità subepiteliali rotondeggianti e granulari. Non si colorano con la fluoresceina. Causano disturbi visivi
I reperti a partire dallo stadio III corrispondono ai cosiddetti MSI1).
Il quadro clinico varia a seconda del sierotipo di AdV causativo1).
AdV8 (tipo classico): Considerato il principale sierotipo di EKC a livello mondiale, ma la sua rilevazione è in calo dal 1997. Frequente formazione di pseudomembrane
AdV54: La congiuntivite all’esordio è di grado moderato, il tasso di complicanze pseudomembranose è basso, ma il tasso di MSI è elevato (70–80 %) e molti casi lasciano opacità subepiteliali dopo la guarigione. La linfoadenopatia preauricolare si verifica in circa il 50 % dei casi1,18)
AdV85: Congiuntivite grave con edema palpebrale, emorragie congiuntivali petecchiali e linfoadenopatia preauricolare in circa il 70 % dei casi. Frequenti anche complicanze corneali come cheratite puntata epiteliale e MSI1,17)
AdV4 (EKC lieve): Si presenta come una congiuntivite lieve, con una frequenza di cheratite di circa il 30 %1)
Tipo infantile: A causa del tessuto adenoideo sottosviluppato, la formazione follicolare è scarsa e predominano forte iperemia ed edema, con pseudomembrane come manifestazione principale. Anche la linfoadenopatia preauricolare è rara. Più della metà dei pazienti presenta sintomi sistemici come febbre, faringite, bronchite, otite media, diarrea e vomito. Possono verificarsi cheratite epiteliale grave e erosioni corneali, e una sovrainfezione batterica può portare a ulcere corneali1)
Congiuntivite papillare cronica: Tipo in cui la sensazione di corpo estraneo e la secrezione oculare persistono per oltre un mese dall’esordio della congiuntivite da AdV. La congiuntiva palpebrale presenta lieve iperemia e iperplasia papillare, talvolta con aspetto vellutato. Causata da AdV 3, 5, 7, 8, 19, ecc.1)
Tipo con uretrite da AdV associata: AdV 37, 53 e 56 causano anche uretrite maschile. Secondo alcuni rapporti, circa la metà dei pazienti con uretrite da AdV sviluppa congiuntivite nello stesso periodo, suggerendo una via di trasmissione attraverso infezioni sessualmente trasmissibili1)
QQuando compaiono gli infiltrati subepiteliali corneali (MSI)?
A
4–5 giorni dopo l’esordio compare una cheratite epiteliale puntata sulla superficie corneale, che progredisce tra il 6° e il 9° giorno in una cheratite puntata profonda colorabile con fluoresceina. Dal 7° giorno alla 2ª settimana si formano infiltrati subepiteliali. Dalla 3ª settimana si sviluppano opacità subepiteliali piccole e rotondeggianti o granulari. Gli MSI sono considerati una reazione di ipersensibilità ritardata agli antigeni dell’adenovirus e rispondono bene ai colliri steroidei. Tuttavia, la sospensione precoce può causare una riacutizzazione, per cui è necessaria una riduzione graduale o un passaggio progressivo a uno steroide più debole. La riduzione della vista e la fotofobia possono persistere da alcuni mesi ad anni.
Gli Adenoviridae sono virus a DNA a doppio filamento, senza involucro, con struttura icosaedrica (diametro 70–90 nm). Sono classificati in 7 specie (A–G). In passato venivano suddivisi in sierotipi tramite test di neutralizzazione, ma a partire da AdV52 i tipi sono numerati come genotipi (genotype) in base alla sequenza genica1). Attualmente il tipo viene determinato dalle sequenze delle regioni variabili del genoma di AdV — pentone (penton), esone (hexon) e fibra (fiber)1).
Nel 2012, Zhou et al. hanno dimostrato che il ceppo standard di AdV19 non causa EKC, mentre è un ceppo mutante di AdV19 a causare EKC12). Questo ceppo mutante è una chimera con la regione pentonica di AdV22 e il dominio fibroso di AdV37, ed è stato ridefinito come AdV641,12).
Dal 2015, un nuovo adenovirus identificato in pazienti giapponesi con EKC è stato segnalato come AdV8517). L’AdV85 è classificato come un nuovo mastadenovirus umano D ricombinante ed è stato rilevato anche in casi di EKC al di fuori del Giappone1,17).
La via di trasmissione più importante è il contatto attraverso le mani1). Gli adenovirus hanno proprietà biologiche molto forti e diverse vie di trasmissione.
Mani degli operatori sanitari: principale causa di infezione nosocomiale durante visite e procedure
Punte del tonometro: alto rischio di infezione per il contatto diretto con il bulbo oculare
Flaconcini di collirio contaminati: i colliri utilizzati per le procedure vengono impiegati su più pazienti e, se usati in modo improprio, possono diventare fonte di infezione
Superfici ambientali: maniglie delle porte, banconi, sedie, ecc. I liquidi contenenti adenovirus mantengono l’infettività per oltre 10 giorni in condizioni di essiccazione naturale
Anche l’infezione intrafamiliare è frequente. La linea guida 2025 per la cura della congiuntivite virale include l’anamnesi di infezione familiare come reperto ausiliario per la diagnosi clinica1).
Poiché la congiuntivite da AdV ha un’elevata contagiosità e può causare infezioni nosocomiali, è necessaria una diagnosi rapida e accurata1). È importante che il personale dell’accettazione, gli ortottisti e gli infermieri interroghino i pazienti su iperemia congiuntivale e disagio e, in caso di sospetta infezione, eseguano tempestivamente un test rapido per la diagnosi di conferma1). Se si verificano due o più casi in un reparto, si considera un’infezione nosocomiale e si devono adottare misure quali la limitazione dei nuovi ricoveri e la chiusura del reparto per almeno una settimana1).
Presenza di almeno uno tra: febbre, faringodinia, bronchite
E. Infezione intrafamiliare
Presente
Diagnosi certa: soddisfa almeno un criterio del gruppo A e presenta B-1
Diagnosi clinica: presenza sia di B-1 che di B-2, più almeno un criterio positivo tra B-3, B-4, C, D, E
Poiché esistono strutture che non possono effettuare esami microbiologici e casi in cui si sospetta fortemente EKC nonostante un esame microbiologico negativo, sono stati istituiti criteri diagnostici clinici aggiuntivi che combinano reperti clinici con elevata correlazione ai test virologici: petecchie congiuntivali, pseudomembrana congiuntivale e infezione intrafamiliare1).
Metodo immunocromatografico (test rapido di rilevamento dell’antigene)
Il test rapido di rilevamento dell’antigene AdV mediante metodo immunocromatografico (IC) è chiamato test di rilevamento dell’antigene ed è l’unico metodo di analisi in grado di identificare rapidamente e semplicemente l’antigene AdV1). È un test essenziale e indispensabile per la diagnosi della congiuntivite da AdV nella pratica clinica, e dovrebbe essere sempre disponibile in ambulatorio oculistico.
Metodo di analisi
Sensibilità
Specificità
Tempo di lettura
Caratteristiche
Immunocromatografia (raschiamento congiuntivale)
Circa 70–80 %
Quasi 100 %
5–15 minuti
La positività conferma la diagnosi. Necessario raschiamento congiuntivale con tampone.
Immunocromatografia (raccolta del liquido lacrimale)
Circa 70–80 %
Quasi 100 %
5–15 minuti
Carta da filtro 5×5 mm applicata sulla palpebra inferiore, minimamente invasiva, utile nei bambini 3)
Metodo IC automatizzato con amplificazione all’argento
Aumentata
Quasi 100 %
Circa 15 minuti
Oro colloidale marcato amplificato circa 100 volte con argento, attualmente la sensibilità più alta4)
Metodo PCR
Alta sensibilità
Alta
Giorno stesso – giorno successivo
Tipizzazione possibile, non coperto da assicurazione
Nel caso del prelievo tramite raschiamento congiuntivale, dopo anestesia con collirio, raschiare energicamente più volte la congiuntiva palpebrale con un tampone di cotone. Poiché una quantità insufficiente di campione riduce la sensibilità del rilevamento, è necessario un raschiamento adeguato1). Il tampone raccolto viene mescolato in una provetta con soluzione di estrazione, strofinandolo accuratamente contro la parete interna per trasferire il virus dal tampone nella soluzione di estrazione1).
La raccolta del film lacrimale è una tecnica introdotta dopo il 2018, in cui si applica la carta da filtro fornita sulla palpebra inferiore per raccogliere la lacrima contenente essudato congiuntivale1,3). Non essendo necessario raschiare la congiuntiva, è minimamente invasiva e utile anche nei casi pediatrici. Ad aprile 2024, i kit di rilevamento antigenico compatibili con la raccolta del film lacrimale sono tre: «QuickChaser® Adeno Eye», «QuickChaser® Auto Adeno Eye» e «Fuji Dri-Chem IMMUNO AG Cartridge Adeno OPH»1).
Interpretazione realistica della sensibilità di rilevamento
Poiché la specificità è quasi del 100%, un risultato positivo consente di confermare l’infezione da AdV. La sensibilità è tuttavia di circa il 70–80%, pertanto un risultato negativo non può escludere completamente un’infezione da AdV1).
Anche nei campioni prelevati da un oftalmologo esperto nella gestione della congiuntivite infettiva, il DNA dell’AdV è stato rilevato tramite PCR solo in circa la metà dei casi1). Inoltre, poiché la sensibilità è di circa l’80%, non tutti i campioni PCR-positivi risultano positivi al test immunocromatografico. Nella pratica clinica, il test rapido per l’antigene risulta positivo solo in circa il 10–20% dei casi, mentre la maggioranza dà esito negativo1). Tuttavia, un risultato positivo conferma l’infezione da AdV, per cui l’esecuzione del test riveste una notevole importanza.
La PCR è un test genetico che amplifica milioni di volte la regione di DNA target utilizzando primer sequenza-specifici e DNA polimerasi, consentendo di identificare l’AdV con una sensibilità molto maggiore rispetto ai test antigenici rapidi1). Non è coperta dall’assicurazione sanitaria e deve essere eseguita presso un laboratorio esterno o un istituto specializzato, come un istituto locale di ricerca igienico-sanitaria.
La sequenza nucleotidica della regione dell’esone consente l’identificazione del sierotipo; la tipizzazione viene effettuata analizzando le sequenze delle regioni del pentone, dell’esone e della fibra1). Nella pratica clinica, la strategia di controllo dell’infezione non varia in modo significativo in base al sierotipo. Tuttavia, poiché la gravità della congiuntivite e la frequenza delle complicanze corneali differiscono a seconda del sierotipo, conoscere il tipo può essere utile per il trattamento e il follow-up1).
Uno striscio di secrezione oculare di un paziente con sospetto clinico di congiuntivite da AdV viene colorato con Giemsa. Se si osserva una prevalenza di cellule mononucleate (linfociti), ciò suggerisce un’infezione virale e costituisce un metodo diagnostico ausiliario indicativo di congiuntivite virale, inclusa quella da AdV1).
È necessario distinguere da altre malattie infettive che si presentano con congiuntivite follicolare acuta. Le Linee guida per la gestione della congiuntivite virale (edizione 2025) includono un diagramma di flusso per la diagnosi differenziale della congiuntivite, basato sulla presenza di follicoli e papille sulla congiuntiva tarsale, sulle caratteristiche della secrezione oculare, sui reperti associati di cornea e palpebre e sulla presenza di sintomi sistemici1).
La diagnosi differenziale con la congiuntivite da HSV è particolarmente difficile. La congiuntivite da HSV è spesso monolaterale e si risolve in un periodo relativamente breve di circa 7 giorni, ma raramente si presenta con quadri tipici come la cheratite dendritica. Si ritiene che una certa percentuale dei casi negativi al test rapido per l’adenovirus (AdV) possa essere attribuita all’infezione da HSV1). Poiché le palpebre e la cute possono essere coinvolte, è necessario prestare attenzione anche ai segni cutanei.
La EKC è una malattia infettiva di classe 5 ai sensi della legge giapponese sulle malattie infettive. Le strutture oftalmiche sentinella effettuano segnalazioni settimanali. Secondo il regolamento di attuazione della legge sulla sicurezza sanitaria scolastica, è classificata come Categoria 3 «Altre malattie infettive», e gli studenti sono sospesi dalla frequenza fino a quando un medico non escluda il rischio di contagio. Non esiste un periodo fisso stabilito, ma in base al decorso clinico si considera indicativamente un periodo di circa 2 settimane.
QSe il test rapido è negativo, si può escludere la cheratocongiuntivite epidemica?
A
No. Secondo le linee guida 2025 per il trattamento della congiuntivite virale, la sensibilità dei test rapidi per la rilevazione dell’antigene è di circa il 70–80%, pertanto un risultato negativo non esclude completamente un’infezione da AdV. Anche nei campioni prelevati da un oftalmologo esperto nella gestione della congiuntivite infettiva, il DNA di AdV è rilevabile mediante PCR solo in circa la metà dei casi, e non tutti i campioni PCR-positivi risultano positivi al test immunocromatografico (IC). In caso di risultato negativo ma forte sospetto clinico di EKC sulla base dei reperti e del decorso, la diagnosi viene posta combinando criteri clinici come emorragie congiuntivali, pseudomembrane e infezioni familiari.
Attualmente non esiste un farmaco antivirale specifico contro gli adenovirus e non è possibile una terapia curativa per la CKE1). Il trattamento mira a controllare l’infiammazione nella fase acuta e a gestire le MSI. Le Linee guida 2025 per la congiuntivite virale forniscono una «raccomandazione debole» per l’uso di colliri steroidei, preparati a base di iodio e colliri immunosoppressivi nei CQ1–CQ31).
Panoramica del flusso terapeutico (LG 2025, Fig. 32)
Il flusso terapeutico presentato nelle Linee guida 2025 per la congiuntivite virale1) è riassunto di seguito.
Fase acuta (dall’esordio al 7° giorno)
Educazione alla prevenzione delle infezioni (misura più importante)
In caso di danno epiteliale grave: colliri antibiotici a breve termine per la prevenzione di infezioni secondarie
In caso di infiammazione grave (pseudomembrane, cheratite filamentosa, difetto epiteliale corneale): colliri steroidei per ridurre l’infiammazione
L’uso concomitante di colliri a base di iodio (farmaci da banco) per 3 giorni–1 settimana può essere un’opzione
Visita di controllo (circa 7 giorni dall’esordio)
Presenza di MSI: iniziare colliri steroidei (nei casi gravi considerare anche l’associazione con preparati a base di iodio)
Fase cronica (MSI persistente)
In caso di recidiva alla riduzione degli steroidi, MSI steroido-resistente o aumento della pressione intraoculare da steroidi: considerare colliri immunosoppressivi (farmaci da banco)
I colliri antibiotici sono sostanzialmente inefficaci nella congiuntivite virale e vanno utilizzati solo in caso di grave danno epiteliale corneale nella fase iniziale1). Nella CKE grave (p. es., tipo D) si osserva con una certa frequenza una sovrainfezione batterica, per cui possono rendersi necessari colliri antibiotici.
Alla luce del rapido aumento dei corinebatteri resistenti ai chinoloni in Giappone, i colliri a base di cefmenoxime sono da considerarsi la prima scelta1). I colliri aminoglicosidici tendono a causare danni all’epitelio corneale e dovrebbero essere evitati1). Tutti gli antibiotici vanno somministrati per brevi periodi, tenendo presente un uso appropriato.
I colliri steroidei non sono indispensabili nei casi lievi, ma sono utili in presenza di infiammazione severa con formazione di pseudomembrane, cheratite filamentosa e difetti epiteliali corneali, nonché per il precoce sollievo dai sintomi1).
Oltre agli effetti collaterali di glaucoma e cataratta associati ai colliri steroidei, è stato segnalato un ritardo nella clearance virale1). Pertanto, nella fase acuta di attiva replicazione virale, si raccomanda l’associazione di colliri steroidei con preparati a base di iodio1).
I colliri steroidei in caso di MSI sono utili per gli infiltrati cellulari causati da una reazione di ipersensibilità ritardata agli antigeni di AdV. Un esempio rappresentativo è l’uso di steroidi più potenti come betametasone sodio fosfato 0,1% (Sanbetazone®), che possono schiarire o far scomparire anche opacità piuttosto intense. Se la somministrazione viene interrotta prematuramente, le opacità possono ripresentarsi, rendendo necessaria una riduzione graduale della frequenza o il passaggio progressivo a steroidi più deboli. In caso di uso prolungato, il monitoraggio della pressione intraoculare è essenziale.
Nei bambini di età inferiore a 3 anni con infiammazione grave in cui la somministrazione di colliri è difficile, si può prendere in considerazione la somministrazione orale di steroidi1,9).
Preparati a base di iodio (CQ2: raccomandazione debole)
I preparati a base di iodio esercitano un’azione battericida ossidando e denaturando le proteine di superficie dei microrganismi1). La povidone-iodio (PVP-I) è efficace in vitro entro 1–5 minuti contro molti sierotipi di AdV, tra cui AdV-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -11, -37, -53, -54, -56, -64, -81, -851).
Il PVP-I, tuttavia, non è raccomandato per l’uso sulla mucosa oculare; pertanto in Giappone viene utilizzata una soluzione diluita di iodio-polivinilalcol (PVA-I), che ha un simile effetto inattivante1).
Collirio/lavaggio oculare PA-iodio: Da utilizzare diluito 4–8 volte con soluzione fisiologica. Sicurezza ed efficacia per la superficie oculare sono state riconosciute nelle indicazioni di herpes corneale e lavaggio antisettico.
Collirio Sanyod®: Farmaco da banco lanciato nel 2022. Non coperto da assicurazione, a carico del paziente, uso limitato a 3 giorni dall’apertura, irritante.
In uno studio condotto su pazienti nella prima settimana dopo l’insorgenza di EKC, la combinazione di PVA-I diluito 6 volte e collirio a base di fluorometolone 0,1 % (Flumetholon® 0,1 %) ha mostrato un effetto soppressivo sullo sviluppo di MSI rispetto alla combinazione di levofloxacina idrato e collirio a base di fluorometolone 0,1 %6). Esistono anche segnalazioni che una singola somministrazione al momento della visita sia stata efficace per il controllo iniziale dei sintomi5).
Colliri immunosoppressivi (CQ3: raccomandazione debole, non coperto da assicurazione)
Come immunosoppressori non steroidei vengono utilizzati ciclosporina e tacrolimus. Entrambi inibiscono la calcineurina e sopprimono la produzione di IL-2 necessaria per la proliferazione dei linfociti T1).
Collirio a base di ciclosporina 0,05 % / 0,5 % / 1 % / 2 %: Esistono segnalazioni di efficacia nella prevenzione e nel miglioramento dell’insorgenza acuta di MSI, nonché nella cronicizzazione in fase cronica1,7). Rispetto agli steroidi, presenta il vantaggio di minori recidive dopo la sospensione1). Nei modelli animali è noto che sopprime MSI ma aumenta il titolo virale1).
Collirio a base di tacrolimus 0,03 %: Nei casi cronici persistenti di MSI, riducono le dimensioni e il numero di MSI, migliorando la prognosi visiva1,8). Sono efficaci anche per MSI resistente agli steroidi e consentono una riduzione graduale degli steroidi. Gli effetti collaterali sono del 17,8 % (principalmente bruciore, arrossamento, sensazione di corpo estraneo), e un grande vantaggio è che non causano un aumento della pressione intraoculare1).
Questi vengono presi in considerazione per i casi di MSI resistente agli steroidi o che recidivano con la riduzione graduale degli steroidi, nonché per i pazienti che sviluppano un aumento della pressione intraoculare con l’uso di colliri steroidei1).
Istologicamente è stato dimostrato che le pseudomembrane sono prodotti infiammatori contenenti fibrina, neutrofili, macrofagi, linfociti e cellule dendritiche. Devono essere rimosse precocemente per prevenire aderenze e cicatrici da fibrosi congiuntivale e cheratinizzazione1). Durante la rimozione, occorre prestare attenzione al controllo delle infezioni ed evitare di forzare il distacco.
Per prevenire il peggioramento dei disturbi cheratocongiuntivali causati dalla congiuntivite da AdV e la trasmissione del virus, si raccomanda la sospensione delle lenti a contatto. Considerando il periodo di eliminazione virale, la sospensione dura circa 2 settimane dall’esordio, cioè fino alla guarigione clinica1). Successivamente, la decisione viene presa in base alla presenza di MSI persistente.
Misure di controllo delle infezioni ospedaliere (GL 2025, Capitolo VI)
Poiché la principale via di trasmissione è attraverso le mani, il lavaggio delle mani e l’uso di guanti sono importanti1).
Mani degli operatori sanitari: Dopo la rimozione fisica del virus con acqua corrente, applicare etanolo o un disinfettante idroalcolico sulle mani e lasciare asciugare. In caso di sospetta infezione virale, utilizzare guanti monouso.
Strumenti oculistici (lampada a fessura, oftalmoscopio indiretto, lenti a non contatto, montatura di prova, lenti di prova): Pulizia con alcool all’80% dopo l’uso.
Strumenti a contatto completo con l’occhio (lenti a contatto, palpebratori, puntale del tonometro): Dopo accurato risciacquo con acqua, immergere in alcool all’80% per 5 minuti.
Superfici ambientali (maniglie delle porte, tavoli, sedie, banco accettazione): Pulizia con alcool all’80%.
Disinfettante più potente: Ipoclorito di sodio allo 0,1% (tuttavia, è dannoso per la pelle e corrosivo per i metalli, pertanto non utilizzabile per le mani e gli strumenti medici).
Disinfettante multiuso (MPD): Rubista® (Virkon®) e altri possono essere utilizzati come alternativa alla pulizia con alcool all’80% e mostrano un’elevata efficacia nell’inattivazione di vari virus e batteri1).
Se due o più pazienti in reparto vengono colpiti, si considera un’infezione nosocomiale e si adottano misure quali la sospensione dei nuovi ricoveri e la chiusura del reparto per almeno una settimana1).
Prevenzione di infezioni secondarie in caso di grave danno epiteliale (prima scelta)
Steroide
Flumetholon® 0,1% (fluorometolone)
4-5 volte al giorno
Infiammazione acuta grave con pseudomembrana
Steroide
Sanbetazone® (betametasone 0,1%)
5 volte al giorno
Trattamento MSI (steroide più potente)
Preparato a base di iodio
Collirio PA-iodio (PVA-I)
Diluizione 4-8 volte con soluzione fisiologica
Inattivazione virale in fase acuta (CQ2, raccomandazione debole)
Preparati a base di iodio
Sanyōdo® collirio (OTC)
Entro 3 giorni dall’apertura
Inattivazione virale in fase acuta (CQ2, raccomandazione debole)
Immunosoppressori
Collirio di ciclosporina 0,05–2%
Più volte al giorno
MSI resistente agli steroidi (CQ3, raccomandazione debole, non coperto da assicurazione)
Immunosoppressori
Collirio di tacrolimus 0,03%
2 volte al giorno
MSI cronica persistente (CQ3, raccomandazione debole, non coperto da assicurazione)
QQuando si usano i colliri a base di steroidi?
A
Le linee guida 2025 per la congiuntivite virale (CQ1) classificano l’uso di colliri steroidei come «raccomandazione debole». Non vengono utilizzati in tutti i casi, ma in presenza di infiammazione severa, formazione di pseudomembrane, cheratite filamentosa, difetti epiteliali corneali o comparsa di infiltrati subepiteliali multipli (MSI). Poiché l’uso in fase acuta ritarda la clearance virale, si raccomanda la combinazione con preparati a base di iodio. Steroidi più potenti come il betametasone 0,1% sono efficaci per la MSI, ma la sospensione precoce provoca ricadute, pertanto è necessaria una riduzione graduale o il passaggio a steroidi più deboli. In caso di uso prolungato, il monitoraggio della pressione intraoculare è obbligatorio. Nei casi resistenti agli steroidi o con aumento della pressione intraoculare, si prendono in considerazione colliri di ciclosporina o tacrolimus (CQ3, non coperto da assicurazione).
6. Fisiopatologia e meccanismo patogenetico dettagliato
La famiglia Adenoviridae comprende virus a DNA a doppio filamento, privi di involucro, con struttura icosaedrica (diametro 70–90 nm) e peso molecolare di 20–25×10⁶. L’infezione inizia quando le fibre degli adenovirus si legano ai recettori delle cellule epiteliali congiuntivali. I recettori variano a seconda del sierotipo; la differenza clinica tra il tipo EKC, con forti sintomi di congiuntivite, e il tipo PCF, con sintomi prevalentemente sistemici, è determinata dall’interazione tra recettore e fibra virale.
Evoluzione della classificazione dei tipi e tipi circolanti in Giappone
In precedenza, i tipi di AdV venivano determinati come sierotipi mediante reazioni di neutralizzazione su virus coltivati1). Tuttavia, poiché gli antisieri neutralizzanti disponibili erano limitati, la determinazione di tutti i tipi era difficile.
Con il progresso dei metodi di analisi genetica, è diventato possibile identificare i sierotipi in base alla sequenza nucleotidica della regione dell’esone, il gene responsabile della neutralizzazione. Inoltre, è stata chiarita la struttura del genoma di AdV ed è stata dimostrata l’esistenza di virus ricombinanti tra diversi tipi1). AdV1–51 sono sierotipi determinati mediante neutralizzazione, mentre AdV52 e successivi sono genotipi basati sulla sequenza nucleotidica1). Attualmente la tipizzazione viene effettuata in base alle sequenze delle regioni del pentone, dell’esone e della fibra.
Nel 2012, Zhou et al. hanno dimostrato che il ceppo di riferimento AdV19 non causa EKC, mentre l’EKC è causata da un mutante chimerico di AdV19 con regione del pentone di tipo 22 e regione della fibra di tipo 37. Questo è stato ridefinito come AdV6412).
Uno studio dei reperti clinici della congiuntivite da AdV nella regione del Sud Kyushu, Giappone, dal 2011 al 2014 ha mostrato che AdV8, 37 e 54 causano complicanze corneali significativamente più frequenti e hanno una durata di infezione più lunga rispetto a AdV53 e 5616). Ciò suggerisce che la conoscenza precisa del tipo ha rilevanza clinica ed epidemiologica.
Kaneko et al., in uno studio di epidemiologia molecolare su AdV54, hanno dimostrato che AdV54 è evolutivamente vicino ad AdV8 e che dal 1997 in Giappone ha iniziato a diffondersi epidemicamente in concomitanza con la diminuzione dei casi di AdV818). AdV54 non è quasi mai segnalato al di fuori del Giappone e rappresenta un ceppo epidemico autoctono1,18).
Patologia della MSI (reazione di ipersensibilità ritardata)
Si ritiene che la MSI sia un’infiltrazione cellulare causata da una reazione di ipersensibilità ritardata verso gli antigeni di AdV negli strati più superficiali dello stroma corneale, e non dalla replicazione virale1). Questo concetto si è consolidato a partire dallo studio classico di Seiji Sugiura del 1959. Tuttavia, non si può escludere completamente la possibilità di un’infezione latente da adenovirus.
Circa 10 giorni dopo l’esordio della malattia, il titolo degli anticorpi neutralizzanti tipo-specifici aumenta, in coincidenza con il miglioramento clinico. Gli anticorpi neutralizzanti sono tipo-specifici: ad esempio, l’infezione da AdV8 non possiede anticorpi neutralizzanti contro AdV3, pertanto è possibile una reinfezione clinica. Tuttavia, all’interno della stessa specie esiste reattività crociata, per cui i pazienti con precedente infezione da AdV37 hanno una minore suscettibilità ad AdV8.
Tuttavia, è stato suggerito che gli anticorpi neutralizzanti potrebbero non essere mantenuti per tutta la vita, pertanto non si può escludere la possibilità di reinfezione con lo stesso sierotipo in età adulta o anziana in soggetti che hanno contratto la malattia nell’infanzia.
Arici et al. (2022) hanno esaminato 66 occhi di 33 pazienti con SEI (infiltrati corneali subepiteliali) e hanno riportato che lo spessore corneale centrale (CCT) degli occhi colpiti era significativamente inferiore (526,1±28,1 μm) rispetto al gruppo di controllo (557,0±38,1 μm) (p=0,003)13). Il miglior visus corretto (logMAR) degli occhi colpiti era 0,20±0,29, significativamente peggiore rispetto al gruppo di controllo (−0,01±0,05), ed è stata osservata una correlazione negativa tra densità delle SEI e IOPg/IOPcc (r=−0,479, p=0,006)13). È importante notare che la riduzione dello spessore corneale centrale negli occhi con SEI può portare a una sottostima della pressione intraoculare durante la terapia steroidea.
Secondo le linee guida 2025 per la diagnosi e il trattamento delle congiuntiviti virali, il numero di casi di EKC segnalati per punto sentinella durante la pandemia si è ridotto a circa un terzo del livello pre-pandemico a causa delle misure di controllo del COVID-19, ma entro il 2023 è quasi tornato ai livelli normali1). La PCF ha registrato una recrudescenza nel 2023 con circa il doppio della consueta intensità, e occorre tenere presente che anche l’EKC potrebbe ripresentarsi con un’incidenza superiore ai livelli pre-pandemici1,2).
Particolare attenzione va posta al monitoraggio dell’andamento nelle fasce d’età che in passato hanno mostrato un’alta incidenza, come asili nido, scuole dell’infanzia e scuole2).
Lo sviluppo di farmaci antivirali specifici è in corso. Ganciclovir gel e povidone iodato hanno mostrato di ridurre la durata della EKC acuta e il rischio di infiltrati subepiteliali, ma la concentrazione e il dosaggio ottimali non sono ancora stati stabiliti5,10,11). Una revisione Cochrane (Liu 2022) conclude che le evidenze attuali sugli interventi farmacologici topici per la EKC sono limitate e nessun farmaco ha dimostrato un beneficio clinicamente solido rispetto al gruppo di controllo15).
Ciclosporina e tacrolimus in collirio sono considerati promettenti per il trattamento della MSI, in particolare nei casi resistenti agli steroidi o con riacutizzazione durante la riduzione graduale degli steroidi. Nelle Linee guida 2025 per la diagnosi e il trattamento della congiuntivite virale hanno ricevuto una raccomandazione debole (CQ3)1,7,8).
Tra i farmaci antivirali in fase di sperimentazione, il collirio a base di cidofovir inibisce a livello intracellulare la DNA polimerasi virale, ma studi randomizzati controllati non hanno dimostrato un miglioramento significativo del decorso clinico e sono stati riportati effetti collaterali come stenosi del dotto lacrimale e infiammazione congiuntivale. Il collirio a base di trifluridina mostra una riduzione della carica virale in vitro contro AdV8, 19 e 13, ma negli studi clinici sull’uomo non è stata osservata una riduzione della durata del trattamento. Il famciclovir orale è considerato un potente inibitore di AdV ed è candidato per studi di fase II.
Sono stati introdotti test diagnostici rapidi mini-invasivi e ad alta sensibilità, come il test immunocromatografico su campione di lacrime e il metodo IC automatizzato con amplificazione all’argento1,3,4). Questi sono particolarmente promettenti per ridurre il carico sui pazienti pediatrici e migliorare il tasso di rilevamento nei casi precedentemente caratterizzati da bassa sensibilità, come l’occhio coinvolto successivamente.
La dacrioadenite acuta secondaria a EKC è una complicanza estremamente rara negli adulti. Takahashi et al. (2022) hanno riportato un caso di dacrioadenite acuta associata a EKC in un adulto, con conferma sierologica di IgM positiva per adenovirus di tipo 314). Il meccanismo ipotizzato include l’invasione diretta della ghiandola lacrimale o la diffusione secondaria dalle lesioni corneocongiuntivali; sono stati descritti solo 4–5 casi in adulti14).
Dal 2015, in Giappone è stato identificato il nuovo virus AdV85, con segnalazioni che includono cinque casi nella prefettura di Fukushima17). AdV85 è un mastadenovirus D umano ricombinante e presenta il quadro clinico tipico della EKC (congiuntivite grave, emorragie petecchiali, linfoadenopatia preauricolare, MSI)1,17). È necessario monitorare attentamente l’evoluzione epidemiologica.
Seo Y, Kim I, Cha J, Kang S, Gwack J. Ophthalmologic Sentinel Surveillance Results, 2013-2022. Public Health Wkly Rep. 2023;16(29):992-1004.
Migita H, Ueno T, Tsukahara-Kawamura T, Saeki Y, Hanaoka N, Fujimoto T, et al. Evaluation of adenovirus amplified detection of immunochromatographic test using tears including conjunctival exudate in patients with adenoviral keratoconjunctivitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019;257(4):815-820.
Fujimoto T, Hanaoka N, Konagaya M, Kobayashi M, Nakagawa H, Hatano H, et al. Evaluation of a silver-amplified immunochromatography kit for adenoviral conjunctivitis. J Med Virol. 2019;91(6):1030-1035.
Than T, Morettin CE, Harthan JS, Hartwick ATE, Huecker JB, Johnson SD, et al. Efficacy of a single administration of 5% povidone-iodine in the treatment of adenoviral conjunctivitis. Am J Ophthalmol. 2021;231:28-38.
Matsuura K, Terasaka Y, Miyazaki D, Shimizu Y, Inoue Y. Comparative study of topical regimen for adenoviral keratoconjunctivitis by 0.1% fluorometholone with and without polyvinyl alcohol iodine. Jpn J Ophthalmol. 2021;65(1):107-114. doi: 10.1007/s10384-020-00788-3.
Gouider D, Khallouli A, Maalej A, Yousfi MA, Ksiaa I, Bouguerra C, et al. Corticosteroids versus cyclosporine for subepithelial infiltrates secondary to epidemic keratoconjunctivitis: A prospective randomized double-blind study. Cornea. 2021;40(6):726-732.
Arici C, Mergen B. Late-term topical tacrolimus for subepithelial infiltrates resistant to topical steroids and ciclosporin secondary to adenoviral keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol. 2021;105(5):614-618.
Kim SY, Chang YK, Lee YC, Kim SY. Oral steroid therapy as an adjuvant treatment for severe epidemic keratoconjunctivitis in patients younger than 3 years. Cornea. 2015;34(2):182-187.
Huang J, Kadonosono K, Uchio E. Antiadenoviral effects of ganciclovir in types inducing keratoconjunctivitis by quantitative polymerase chain reaction methods. Clin Ophthalmol. 2014;8:315-320.
Ozen Tunay Z, Ozer MA. Ganciclovir ophthalmic gel treatment shortens the recovery time and prevents complications in the adenoviral eye infection. Int Ophthalmol. 2017;37(1):245-249.
Zhou X, Robinson CM, Rajaiya J, Dehghan S, Seto D, Jones MS, et al. Analysis of human adenovirus type 19 associated with epidemic keratoconjunctivitis and its reclassification as adenovirus type 64. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(6):2804-2811.
Arici C, Sultan P, Mergen B. Evaluation of the impact of subepithelial corneal infiltrates on corneal biomechanics after epidemic keratoconjunctivitis. Arq Bras Oftalmol. 2022;85(5):478-484.
Takahashi Y, Vaidya A, Kono S, et al. Epidemic Keratoconjunctivitis-Associated Acute Dacryoadenitis in an Adult. Cureus. 2022;14(7):e27003.
Liu SH, Hawkins BS, Ren M, Ng SM, Leslie L, Han G, et al. Topical pharmacologic interventions versus active control, placebo, or no treatment for epidemic keratoconjunctivitis: findings from a Cochrane Systematic Review. Am J Ophthalmol. 2022;240:265-275.
Aoki K, Gonzalez G, Hinokuma R, Yawata N, Tsutsumi M, Ohno S, et al. Assessment of clinical signs associated with adenoviral epidemic keratoconjunctivitis cases in southern Japan between 2011 and 2014. Diagn Microbiol Infect Dis. 2019;95(4):114885.
Hashimoto S, Gonzalez G, Harada S, Oosako H, Hanaoka N, Hinokuma R, et al. Recombinant type Human mastadenovirus D85 associated with epidemic keratoconjunctivitis since 2015 in Japan. J Med Virol. 2018;90(5):881-889.
Kaneko H, Suzutani T, Aoki K, Kitaichi N, Ishida S, Ishiko H, et al. Epidemiological and virological features of epidemic keratoconjunctivitis due to new human adenovirus type 54 in Japan. Br J Ophthalmol. 2011;95(1):32-36.
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