La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune delle ghiandole esocrine, caratterizzata principalmente da sintomi di secchezza dovuti a un’alterata secrezione delle ghiandole lacrimali e salivari. Nel 1933, l’oftalmologo svedese Henrik Sjögren riportò per la prima volta un gruppo di pazienti con secchezza oculare e orale come «complesso sicca».
La SS è classificata come segue:
SS primaria (circa 70%): senza collagenopatia associata. Si suddivide ulteriormente in SS ghiandolare (stadio I) con solo sintomi di secchezza e SS extraghiandolare (stadio II) con coinvolgimento sistemico d’organo. La SS extraghiandolare che ha sviluppato un linfoma maligno è considerata stadio III.
SS secondaria (circa 30%): associata a collagenopatie come artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e malattia mista del tessuto connettivo.
Il numero stimato di pazienti in Giappone è di 500.000-1 milione, con un picco intorno ai 50 anni. Il rapporto maschi:femmine è 1:14, con predominanza femminile. I pazienti sono distribuiti dall’infanzia a oltre 80 anni.
L’occhio secco associato alla SS è classicamente descritto come una deficienza lacrimale acquosa (aqueous tear deficiency). Tuttavia, studi recenti suggeriscono che i cambiamenti patologici inducano una disfunzione lacrimale globale che include alterazioni della funzione delle ghiandole di Meibomio 1). Rispetto ai pazienti non SS con deficienza lacrimale, il gruppo SS presentava una maggiore evaporazione, una ridotta esprimibilità delle ghiandole di Meibomio e uno strato lipidico insufficiente 1).
QIn che modo l'occhio secco nella SS differisce dall'occhio secco comune?
A
L’occhio secco comune è principalmente dovuto a una ridotta stabilità del film lacrimale, spesso di tipo evaporativo. Nella SS, invece, le ghiandole lacrimali vengono distrutte immunologicamente, riducendo notevolmente la secrezione lacrimale. Inoltre, il danno epiteliale congiuntivale è marcato e anche dopo l’occlusione dei punti lacrimali per aumentare il volume d’acqua, il danno congiuntivale migliora con difficoltà. Anche la disfunzione delle ghiandole di Meibomio è spesso presente, aggiungendo una componente evaporativa 1).
Il sintomo principale è la sensazione di secchezza oculare. Spesso si accompagna a sensazione di corpo estraneo, bruciore, affaticamento oculare e fotofobia. La xerostomia (secchezza delle fauci) è spesso concomitante. A causa della ridotta sensibilità congiuntivale, se la lesione è limitata alla congiuntiva, i sintomi soggettivi possono essere scarsi.
Nei casi gravi esiste il rischio di cicatrici corneali, ulcerazione, infezione e perforazione. Nella cheratite filamentosa si manifestano intensa sensazione di corpo estraneo aggravata dall’ammiccamento, blefarospasmo e lacrimazione.
Segni della superficie oculare: Si osservano danni epiteliali corneali e congiuntivali (colorazione positiva alla fluoresceina). Il danno epiteliale congiuntivale caratteristico della SS è evidente con la colorazione al rosa bengala o al verde di lissamina. Si notano riduzione del menisco lacrimale e iperemia congiuntivale.
Modifiche delle cellule caliciformi: All’esordio della malattia, le cellule caliciformi possono aumentare. Nei casi gravi e cronici si osserva scomparsa delle cellule caliciformi e metaplasia squamosa.
Cheratite filamentosa: Filamenti composti da cellule epiteliali degenerate e muco aderiscono alla superficie corneale.
La SS colpisce anche molti organi oltre a occhi e bocca. Le manifestazioni sistemiche si osservano nel 10-20% dei pazienti5).
Neuropatie : La neuropatia periferica si osserva nel 2-25% dei pazienti ed è una tipica manifestazione extraglandulare della SS4). Si presenta con vari fenotipi: polineuropatia sensitivo-motoria, neuropatia delle piccole fibre, neuropatia autonomica, neuropatia trigeminale, ecc.4). Nella neuropatia autonomica è caratteristica la disfunzione colinergica, che si manifesta con ipotensione ortostatica, sintomi gastrointestinali e disturbi urinari4).
Malattie polmonari : Sono state riportate bronchiectasie, polmonite interstiziale linfocitaria (LIP) e versamento pleurico5). Il versamento pleurico è raro, con solo circa 10 casi segnalati negli ultimi 30 anni, ma suggerisce una grave malattia extraglandulare5).
Linfoma maligno : Il 4-9% dei pazienti con pSS sviluppa linfoma non Hodgkin5). Porpora, ipocomplementemia, crioglobulinemia e tumefazione parotidea persistente sono fattori di rischio5).
Infiltrazione linfocitaria : I linfociti T infiltrano il tessuto periduttale delle ghiandole lacrimali e salivari, causando infiammazione con le cellule epiteliali. I linfociti B si aggiungono per formare follicoli linfoidi.
Autoanticorpi : Gli anticorpi anti-SSA/Ro e anti-SSB/La sono caratteristici. Anche gli anticorpi inibitori funzionali contro il recettore muscarinico M3 sono coinvolti nei disturbi della secrezione lacrimale2).
Molecole co-stimolatorie: Ox40/Ox40L sono aumentati sulle cellule mononucleate del sangue periferico e correlano con l’esito clinico e la risposta al trattamento.
Fattori ambientali e genetici
Infezione virale: Il genoma del VEB viene rilevato nelle ghiandole lacrimali dei pazienti con SS come tipo I. È suggerito anche il coinvolgimento di HTLV-1 e HCV.
Predisposizione genetica: Pattern poligenico. Il tasso di concordanza nei gemelli monozigoti è solo del 20%, indicando una forte influenza dell’epigenetica e dei fattori ambientali5).
Citochine: IL-6 e TNF-α nel liquido lacrimale sono aumentati. L’IL-6 correla con la gravità della malattia, il BUT, il test di Schirmer e la densità delle cellule caliciformi.
Cinque item oggettivi vengono valutati con punteggio; un totale di ≥ 4 punti classifica come pSS. I sintomi clinici (secchezza oculare o orale) sono un prerequisito.
Test di Schirmer I : senza anestesia si posiziona una striscia; ≤ 5 mm dopo 5 minuti è considerato anomalo. Sensibilità 42%, specificità 76%.
Colorazione corneocongiuntivale : valutazione del danno epiteliale corneale e congiuntivale con fluoresceina, rosa bengala o verde lissamina. Nella SS il danno congiuntivale è spesso marcato.
Test lacrimali : si osservano riduzione del BUT, aumento dell’osmolarità lacrimale e riduzione del clearance della fluoresceina.
Esami sierologici : dosaggio di anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, ANA, FR. La sieronegatività non esclude la SS; in caso di forte sospetto clinico, considerare la biopsia delle ghiandole salivari labiali.
Biopsia delle ghiandole salivari labiali : meno invasiva e più accessibile della biopsia lacrimale. Si valutano i «foci» (aggregati di ≥ 50 linfociti attorno ai dotti) per 4 mm². La citologia per impronta mostra una concordanza del 97% con la biopsia.
QÈ possibile diagnosticare la SS anche con anticorpi sierici negativi?
A
Sì. Una percentuale significativa di pazienti con sintomi di secchezza da SS è sieronegativa. Secondo i criteri giapponesi rivisti del 1999, anche se gli esami sierologici (item 4) sono negativi, la SS può essere diagnosticata se due dei tre item (istopatologia [item 1], esame orale [item 2], esame oftalmologico [item 3]) sono positivi. In caso di forte sospetto clinico, considerare la biopsia delle ghiandole salivari labiali.
Il trattamento dell’occhio secco associato alla SS si basa su tre pilastri: integrazione, conservazione e aumento della secrezione lacrimale. Poiché la riduzione della secrezione lacrimale è la patologia principale, l’idratazione costituisce la base del trattamento.
Lieve-moderato
Lacrime artificiali: Instillare lacrime artificiali senza conservanti (es. Soft Santear) 6-7 volte al giorno. Nei casi gravi, utilizzare preparazioni senza conservanti per evitare la tossicità corneale da conservanti.
Collirio a base di ialuronato di sodio: Hyalein Mini 0,1% o 0,3% 6 volte al giorno. Ha effetto di ritenzione lacrimale.
Collirio a base di diquafosol sodico: Diquas 3% 6 volte al giorno. Promuove la secrezione di mucina e acqua dalla congiuntiva. Efficace anche nell’occhio secco iposecretivo nei pazienti con SS.
Collirio a base di rebamipide: Mucosta collirio UD 2% 4 volte al giorno. Promuove la produzione di mucina.
Steroidi a bassa potenza: Flumetolon 0,1% 1-2 volte al giorno. Utilizzato in aggiunta quando l’infiammazione contribuisce al peggioramento dei sintomi (durata di utilizzo minima necessaria).
Grave
Occlusione dei punti lacrimali: Inserimento di tappi nei punti lacrimali. Misurare la dimensione con un calibro per punti lacrimali e scegliere il tappo appropriato. Nei casi gravi, inserire nei punti lacrimali superiore e inferiore. In caso di caduta o dilatazione del punto lacrimale, eseguire l’occlusione chirurgica.
Collirio a base di siero autologo: È stato dimostrato un miglioramento della stabilità del film lacrimale e del punteggio di colorazione della superficie oculare. Integra sostanze minori presenti nelle lacrime, come la fibronectina.
Iniezione lacrimale di fotocoagulazione panretinica: Un’iniezione lacrimale autologa mensile di fotocoagulazione panretinica ha migliorato la colorazione corneale, il valore di Schirmer e il BUT (RCT, n=30) 1).
Lenti a contatto sclerali: Formano un reservoir lacrimale e mantengono la superficie oculare continuamente umida. Sono stati riportati miglioramenti di OSDI, colorazione corneocongiuntivale e osmolarità lacrimale 1).
Lenti in idrogel di silicone medicate: L’uso continuo per 6 settimane ha dato risultati migliori rispetto al siero autologo (confronto a 3 mesi) 1).
Il cloridrato di pilocarpina e il cloridrato di cevimelina idrato sono usati per via orale. Sono approvati per la xerostomia nella SS, e sono stati riportati aumenti della secrezione lacrimale, del numero di cellule caliciformi e miglioramenti dell’epitelio congiuntivale 1). Attenzione agli effetti collaterali (sudorazione, sintomi gastrointestinali).
Nella SS refrattaria possono essere necessari farmaci immunosoppressivi sistemici. Vengono presi in considerazione metotrexato, ciclofosfamide, ecc. L’infliximab ha mostrato miglioramenti nei primi studi pilota, ma i successivi RCT non ne hanno dimostrato il beneficio. Per le manifestazioni extraghiandolari gravi si usa il prednisolone (30-60 mg/die) e, dopo riduzione graduale, si può passare al micofenolato mofetile5). Per la neuropatia grave è efficace la terapia con immunoglobuline endovenose 4).
La ciclosporina A topica inibisce l’attivazione dei linfociti T e protegge le cellule acinari dall’apoptosi indotta dai linfociti. Dopo sei mesi di trattamento, i marcatori di apoptosi nell’epitelio congiuntivale diminuiscono. Tuttavia, il miglioramento del test di Schirmer e del BUT è limitato; viene utilizzato principalmente per controllare l’infiammazione della superficie oculare.
La prima linea sono i colliri lubrificanti e gli unguenti. In caso di risposta insufficiente, si associa una lente a contatto bendaggio a basso contenuto d’acqua (con uso obbligatorio di collirio antibiotico). Un singolo filamento può essere rimosso con una pinza sotto anestesia topica. Per filamenti multipli, si instillano gocce di acetilcisteina al 10% tre volte al giorno per 2-3 settimane.
QQuali trattamenti per la SS sono disponibili in Giappone?
A
In campo oftalmico, il diguafosol sodico (Diquas), il rebamipide (Mucosta) e l’ialuronato di sodio (Hyalein) sono colliri approvati dall’assicurazione sanitaria. Il collirio alla ciclosporina non è coperto dall’assicurazione in Giappone. Come farmaci sistemici, la cevimelina cloridrato (Evoxac) e la pilocarpina cloridrato (Salagen) sono approvate per la xerostomia nella SS, e ci sono segnalazioni che siano efficaci anche per i sintomi oculari. Nei casi gravi, si scelgono colliri con siero autologo o tappi puntiformi.
6. Fisiopatologia e meccanismi patogenetici dettagliati
La lesione fondamentale della SS è l’infiltrazione linfocitaria delle ghiandole lacrimali e salivari. I linfociti T (principalmente linfociti T helper CD4+) infiltrano l’area periduttale e innescano l’infiammazione con le cellule epiteliali. I linfociti B si uniscono formando follicoli linfoidi e la fibrosi progredisce.
Anche nei pazienti con SS con sintomi di secchezza marcati, nei campioni bioptici il 50% delle cellule ghiandolari è conservato. La riduzione della secrezione lacrimale non può essere spiegata solo dalla distruzione delle cellule ghiandolari; i disturbi del circuito neurosecretorio svolgono un ruolo importante.
Nel modello murino MRL/MpJ-Faslpr è stato dimostrato che le citochine infiammatorie come IL-1β inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori dalle terminazioni nervose e riducono la secrezione lacrimale 2). La secrezione proteica stessa mediante stimolazione nervosa efferente non è compromessa, ma è stata osservata un’ipersensibilità di tipo denervazione (aumento della risposta intracellulare del Ca²⁺) 2).
Nella SS sono presenti anticorpi inibitori funzionali contro il recettore muscarinico M3, che bloccano l’attivazione del recettore da parte dell’acetilcolina2). Questa scoperta ha portato allo sviluppo di agonisti del recettore M3 (pilocarpina, cevimelina).
L’osservazione della cornea dei pazienti con SS al microscopio confocale a scansione a fessura mostra che non vi è differenza nella densità nervosa, ma si osserva un aumento di germogli nervosi (nerve sprouts) e cellule dendritiche presentanti l’antigene2). Si ipotizza un’ipersensibilità meccanica dei nervi corneali, probabilmente dovuta a infiammazione o a scariche anomale nel processo di rigenerazione2). Nonostante l’ipersensibilità dei nervi corneali, la secrezione lacrimale è ridotta, indicando che il disturbo secretorio si verifica in una fase diversa dall’attivazione dei nervi corneali2).
Il danno epiteliale congiuntivale caratteristico della SS è difficile da migliorare con l’aumento dell’umidità mediante occlusione dei punti lacrimali. Ciò suggerisce che, oltre alla riduzione delle lacrime, sono coinvolti l’infiammazione immunologica e l’attrito della palpebra durante l’ammiccamento.
QPerché le lacrime non vengono prodotte nonostante il 50% della ghiandola lacrimale sia ancora presente?
A
Nella SS, non solo la distruzione delle cellule della ghiandola lacrimale è importante, ma anche il disturbo della secrezione nervosa delle cellule ghiandolari residue. Le citochine infiammatorie (come IL-1β) inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori dalle terminazioni nervose, interrompendo lo stimolo secretorio verso le cellule ghiandolari2). Inoltre, gli autoanticorpi contro il recettore muscarinico M3 impediscono il legame dell’acetilcolina al recettore2). In altre parole, è come se «la fabbrica è ancora lì, ma il sistema di comando è interrotto».
L’iniezione mensile di fotocoagulazione panretinica autologa nella ghiandola lacrimale in combinazione con collirio di HA ha migliorato significativamente la colorazione corneale, il valore di Schirmer, il TBUT e il punteggio OSDI nei pazienti con SS rispetto al solo collirio di HA (RCT di 90 giorni, n=30)1). La dimensione del campione è piccola, ma è considerata un nuovo intervento promettente per la SS grave1).
La somministrazione orale di probiotici IRT5 (5 ceppi: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) ha migliorato la produzione lacrimale e la colorazione corneale in un modello murino di occhio secco autoimmune3). È stato riportato anche un miglioramento del punteggio istopatologico della ghiandola lacrimale, ma non è stato osservato alcun effetto sulla densità delle cellule caliciformi3). Anche la somministrazione orale di pre- e probiotici ha mostrato un miglioramento significativo dopo 4 mesi di trattamento3). Non sono ancora stati riportati studi clinici sull’uomo3).
La prognosi della SS è generalmente buona, la maggior parte dei pazienti rimane stabile per lunghi periodi. In un decorso di oltre 10 anni, circa il 30% dei pazienti non presenta cambiamenti nei sintomi o nei risultati degli esami, il 40% presenta solo anomalie nei valori di laboratorio. Il restante 30% sviluppa nuove lesioni come malattie polmonari, renali o linfoma. I marcatori prognostici di lesioni extraghiandolari gravi includono ipocomplementemia, crioglobulinemia e M-proteinemia5).
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