Синдром Шегрена (СШ) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание экзокринных желез, характеризующееся в основном симптомами сухости из-за нарушения секреции слезных и слюнных желез. В 1933 году шведский офтальмолог Хенрик Шегрен впервые описал группу пациентов с сухостью глаз и рта как «сикка-комплекс».
СШ классифицируется следующим образом:
Первичный СШ (около 70%): без сопутствующего коллагеноза. Далее подразделяется на железистый СШ (стадия I) с только симптомами сухости и внежелезистый СШ (стадия II) с системным поражением органов. Внежелезистый СШ, при котором развилась злокачественная лимфома, считается стадией III.
Вторичный СШ (около 30%): ассоциирован с коллагенозами, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и смешанное заболевание соединительной ткани.
По оценкам, в Японии насчитывается от 500 000 до 1 миллиона пациентов, пик заболеваемости приходится на возраст около 50 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:14, с преобладанием женщин. Пациенты распределяются от детского возраста до старше 80 лет.
Сухость глаз, связанная с СС, классически описывается как дефицит водной фазы слезы (aqueous tear deficiency). Однако недавние исследования показывают, что патологические изменения вызывают комплексную дисфункцию слезной пленки, включая изменения функции мейбомиевых желез 1). По сравнению с пациентами без СС с дефицитом слезы, в группе СС наблюдалось более высокое испарение, снижение экспрессивности мейбомиевых желез и недостаточность липидного слоя 1).
QЧем сухость глаз при СС отличается от обычной сухости глаз?
A
Обычная сухость глаз в основном обусловлена снижением стабильности слезной пленки, часто по испарительному типу. При СС, напротив, слезные железы иммунологически разрушаются, что значительно снижает секрецию слезы. Кроме того, поражение конъюнктивального эпителия выражено, и даже после закрытия слезных точек для увеличения объема воды повреждение конъюнктивы трудно поддается улучшению. Дисфункция мейбомиевых желез также часто сопутствует, добавляя испарительный компонент 1).
Основная жалоба — ощущение сухости глаз. Часто сопровождается ощущением инородного тела, жжением, утомлением глаз и светобоязнью. Часто сопутствует ксеростомия (сухость во рту). Из-за сниженной чувствительности конъюнктивы при поражении только конъюнктивы субъективные симптомы могут быть слабо выражены.
В тяжелых случаях существует риск рубцевания роговицы, изъязвления, инфекции и перфорации. При нитчатом кератите возникают сильное ощущение инородного тела, усиливающееся при моргании, блефароспазм и слезотечение.
Признаки поверхности глаза: Наблюдается повреждение эпителия роговицы и конъюнктивы (положительное окрашивание флуоресцеином). Характерное для СС повреждение конъюнктивального эпителия становится заметным при окрашивании бенгальским розовым или лиссаминовым зеленым. Отмечаются снижение слезного мениска и гиперемия конъюнктивы.
Изменения бокаловидных клеток: На ранних стадиях заболевания количество бокаловидных клеток может увеличиваться. В тяжелых и хронических случаях наблюдается исчезновение бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия.
Нитчатый кератит: Нити, состоящие из дегенерированных эпителиальных клеток и слизи, прикрепляются к поверхности роговицы.
СС поражает также многие органы помимо глаз и полости рта. Системные проявления наблюдаются у 10–20% пациентов5).
Невропатии : Периферическая невропатия встречается у 2–25% пациентов и является типичным внежелезистым проявлением СС4). Она проявляется различными фенотипами: сенсомоторная полиневропатия, невропатия тонких волокон, вегетативная невропатия, невропатия тройничного нерва и др.4). При вегетативной невропатии характерна холинергическая дисфункция, проявляющаяся ортостатической гипотензией, желудочно-кишечными симптомами и нарушениями мочеиспускания4).
Поражение легких : Сообщается о бронхоэктазах, лимфоцитарной интерстициальной пневмонии (ЛИП) и плевральном выпоте5). Плевральный выпот встречается редко, за последние 30 лет описано лишь около 10 случаев, но он указывает на тяжелое внежелезистое поражение5).
Злокачественная лимфома : У 4–9% пациентов с пСС развивается неходжкинская лимфома5). Факторами риска являются пурпура, гипокомплементемия, криоглобулинемия и стойкое увеличение околоушных желез5).
Аутоантитела : Характерны антитела к SS-A/Ro и SS-B/La. Функционально ингибирующие антитела к мускариновому рецептору M3 также участвуют в нарушении секреции слезы2).
Костимулирующие молекулы: Ox40/Ox40L повышены на мононуклеарных клетках периферической крови и коррелируют с клиническим исходом и ответом на лечение.
Факторы окружающей среды и генетические факторы
Вирусная инфекция: Геном ВЭБ обнаруживается в слезных железах пациентов с СС как тип I. Также предполагается участие HTLV-1 и ВГС.
Генетическая предрасположенность: Полигенный характер. Уровень конкордантности у монозиготных близнецов составляет всего 20%, что указывает на большое влияние эпигенетики и факторов окружающей среды5).
Цитокины: Уровни IL-6 и TNF-α в слезной жидкости повышены. IL-6 коррелирует с тяжестью заболевания, временем разрыва слезной пленки, пробой Ширмера и плотностью бокаловидных клеток.
Пять объективных пунктов оцениваются баллами; сумма ≥ 4 баллов классифицирует состояние как pSS. Клинические симптомы (сухость глаз или рта) являются обязательным условием.
Тест Ширмера I : без анестезии помещают тест-полоску; ≤ 5 мм через 5 минут считается аномальным. Чувствительность 42%, специфичность 76%.
Окрашивание роговицы и конъюнктивы : оценка повреждения эпителия роговицы и конъюнктивы с помощью флуоресцеина, бенгальского розового или лиссаминового зеленого. При СС поражение конъюнктивы часто выражено.
Слезные тесты : укорочение времени разрыва слезной пленки (BUT), повышение осмолярности слезы, снижение клиренса флуоресцеина.
Серологические тесты : определение анти-SSA/Ro, анти-SSB/La, ANA, РФ. Серонегативность не исключает СС; при сильном клиническом подозрении следует рассмотреть биопсию малых слюнных желез.
Биопсия малых слюнных желез : менее инвазивна и более доступна, чем биопсия слезной железы. Оценивают «фокусы» (скопления ≥ 50 лимфоцитов вокруг протоков) на 4 мм². Цитология отпечатков показывает совпадение с биопсией в 97%.
QМожно ли диагностировать СС при отрицательных сывороточных антителах?
A
Да. Значительная часть пациентов с симптомами сухости при СС серонегативны. Согласно пересмотренным японским критериям 1999 г., даже при отрицательных серологических тестах (пункт 4) диагноз СС может быть поставлен, если выполнены два из трех других пунктов (гистопатология [пункт 1], стоматологическое обследование [пункт 2], офтальмологическое обследование [пункт 3]). При сильном клиническом подозрении следует рассмотреть биопсию малых слюнных желез.
Лечение сухости глаз, связанной с СС, основано на трех столпах: восполнение, сохранение и усиление секреции слезной жидкости. Поскольку снижение слезоотделения является основной патологией, гидратация составляет основу лечения.
Легкая и средняя степень
Искусственные слезы: Закапывать искусственные слезы без консервантов (например, Soft Santear) 6–7 раз в день. В тяжелых случаях использовать препараты без консервантов, чтобы избежать токсического воздействия на роговицу.
Гиалуронат натрия глазные капли: Хиалейн мини 0,1% или 0,3% 6 раз в день. Обладают слезоудерживающим эффектом.
Диквафосол натрия глазные капли: Диквас 3% 6 раз в день. Стимулируют секрецию муцина и воды конъюнктивой. Эффективны также при сухости глаз гипосекреторного типа у пациентов с СС.
Ребамипид глазные капли: Мукоста глазные капли UD 2% 4 раза в день. Стимулируют выработку муцина.
Низкопотенциальные стероиды: Флуметолон 0,1% 1–2 раза в день. Применяются дополнительно, когда воспаление способствует ухудшению симптомов (продолжительность использования минимально необходимая).
Тяжелая степень
Окклюзия слезных точек: Введение пробок в слезные точки. Измерить размер с помощью калибратора слезных точек и выбрать подходящую пробку. В тяжелых случаях вводить в верхние и нижние слезные точки. При выпадении или расширении слезной точки выполнить хирургическую окклюзию.
Аутологичная сыворотка глазные капли: Показано улучшение стабильности слезной пленки и показателя окрашивания поверхности глаза. Восполняют микроэлементы слезной жидкости, такие как фибронектин.
Инъекция в слезную железу панретинальной фотокоагуляции: Ежемесячная аутологичная инъекция в слезную железу панретинальной фотокоагуляции улучшила окрашивание роговицы, показатель Ширмера и ВРСП (РКИ, n=30) 1).
Склеральные контактные линзы: Формируют резервуар слезной жидкости и постоянно увлажняют поверхность глаза. Сообщалось об улучшении OSDI, окрашивания роговицы и конъюнктивы, а также осмолярности слезы 1).
Бандажные силикон-гидрогелевые линзы: Непрерывное ношение в течение 6 недель дало лучшие результаты, чем аутологичная сыворотка (сравнение в течение 3 месяцев) 1).
Пилокарпина гидрохлорид и цевимелина гидрохлорида гидрат используются перорально. Они одобрены для лечения ксеростомии при СС, и сообщалось об увеличении слезоотделения, количества бокаловидных клеток и улучшении конъюнктивального эпителия 1). Следует обратить внимание на побочные эффекты (потливость, желудочно-кишечные симптомы).
При рефрактерном СС могут потребоваться системные иммуносупрессивные препараты. Рассматриваются метотрексат, циклофосфамид и др. Инфликсимаб показал улучшение в ранних пилотных исследованиях, но последующие РКИ не доказали его пользу. При тяжелых внежелезистых проявлениях используется преднизолон (30-60 мг/сут), после снижения дозы возможен переход на микофенолата мофетил 5). При тяжелой нейропатии эффективна терапия внутривенным иммуноглобулином 4).
Местный циклоспорин A ингибирует активацию Т-клеток и защищает ацинарные клетки от лимфоцит-индуцированного апоптоза. После шести месяцев лечения снижаются маркеры апоптоза в эпителии конъюнктивы. Однако улучшение показателей теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки ограничено; препарат используется в основном для контроля воспаления глазной поверхности.
Первая линия — увлажняющие глазные капли и мази. При недостаточном ответе добавляют бандажную контактную линзу с низким содержанием воды (обязательно совместное применение антибактериальных капель). Одиночную нить можно удалить пинцетом под местной анестезией. При множественных нитях закапывают 10% ацетилцистеин 3 раза в день в течение 2-3 недель.
QКакие методы лечения СС доступны в Японии?
A
В офтальмологии диквафосол натрия (Диквас), ребамипид (Мукоста) и гиалуронат натрия (Хиалейн) являются одобренными страховкой глазными каплями. Циклоспориновые капли в Японии не покрываются страховкой. В качестве системных препаратов цевимелина гидрохлорид (Эвоксак) и пилокарпина гидрохлорид (Салаген) одобрены для ксеростомии при СС, и есть сообщения об их эффективности при глазных симптомах. В тяжелых случаях выбирают аутологичную сыворотку в виде глазных капель или пунктальные пробки.
6. Патофизиология и детальные механизмы патогенеза
Основное поражение при СС — лимфоцитарная инфильтрация слезных и слюнных желез. Т-клетки (в основном CD4+ хелперные Т-клетки) инфильтрируют область вокруг протоков и вызывают воспаление с эпителиальными клетками. Присоединяются В-клетки, образуя лимфоидные фолликулы, и прогрессирует фиброз.
Даже у пациентов с СС с выраженными симптомами сухости в биоптатах сохраняется 50% железистых клеток. Снижение слезной секреции нельзя объяснить только разрушением железистых клеток; важную роль играют нарушения нейросекреторной цепи.
На модели мышей MRL/MpJ-Faslpr было показано, что воспалительные цитокины, такие как IL-1β, ингибируют высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний и снижают слезную секрецию 2). Сама секреция белка при стимуляции эфферентных нервов не нарушена, но наблюдается гиперчувствительность по типу денервации (усиление внутриклеточного ответа Ca²⁺) 2).
При СС существуют функционально ингибирующие антитела к M3-мускариновому рецептору, которые блокируют активацию рецептора ацетилхолином2). Это открытие привело к разработке агонистов M3-рецептора (пилокарпин, цевимелин).
При наблюдении роговицы пациентов с СС с помощью сканирующего щелевого конфокального микроскопа не обнаружено различий в плотности нервов, но отмечается увеличение нервных отростков (nerve sprouts) и дендритных антигенпрезентирующих клеток2). Предполагается механическая гиперчувствительность роговичных нервов, вызванная воспалением или аномальными разрядами в процессе регенерации2). Несмотря на гиперчувствительность роговичных нервов, слезная секреция снижена, что указывает на то, что нарушение секреции происходит на другом этапе, отличном от активации роговичных нервов2).
Характерное для СС повреждение конъюнктивального эпителия трудно поддается улучшению при увеличении влажности за счет закрытия слезных точек. Это указывает на то, что помимо уменьшения слезы, в патогенезе участвуют иммунологическое воспаление и трение при моргании.
QПочему слезы не выделяются, если 50% слезной железы сохранено?
A
При СС важны не только разрушение клеток слезной железы, но и нарушение нейросекреции оставшихся железистых клеток. Воспалительные цитокины (например, IL-1β) ингибируют высвобождение нейротрансмиттеров из нервных окончаний, прерывая стимуляцию секреции железистых клеток2). Кроме того, аутоантитела к M3-мускариновому рецептору препятствуют связыванию ацетилхолина с рецептором2). Другими словами, это состояние «завод еще есть, но система управления отключена».
Ежемесячная инъекция аутологичной панретинальной фотокоагуляции в слезную железу в сочетании с каплями гиалуроновой кислоты (ГК) значительно улучшила окрашивание роговицы, показатель Ширмера, TBUT и индекс OSDI у пациентов с СС по сравнению с одними каплями ГК (90-дневное РКИ, n=30)1). Размер выборки невелик, но этот метод рассматривается как новое вмешательство при тяжелом СС1).
Пероральное введение пробиотиков IRT5 (5 штаммов: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) улучшило продукцию слезы и окрашивание роговицы на мышиной модели аутоиммунного сухого глаза3). Также сообщалось об улучшении гистопатологического балла слезной железы, но эффекта на плотность бокаловидных клеток не наблюдалось3). Пероральное введение пре- и пробиотиков также показало значительное улучшение после 4 месяцев лечения3). Клинические исследования на людях еще не сообщались3).
Прогноз при СС обычно благоприятный, большинство пациентов остаются стабильными в течение длительного времени. В течение более 10 лет примерно у 30% пациентов не наблюдается изменений симптомов или результатов обследований, у 40% отклонения наблюдаются только в лабораторных показателях. У оставшихся 30% развиваются новые поражения, такие как заболевания легких, почек или лимфома. К прогностическим маркерам тяжелых внежелезистых поражений относятся гипокомплементемия, криоглобулинемия и М-протеинемия5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
