متلازمة شوغرن (SS) هي مرض التهابي مزمن مناعي ذاتي يصيب الغدد خارجية الإفراز، ويتميز بأعراض جفاف ناتجة عن خلل في إفراز الغدد الدمعية واللعابية. في عام 1933، أبلغ طبيب العيون السويدي هنريك شوغرن لأول مرة عن مجموعة من المرضى يعانون من جفاف العين والفم، وأطلق عليها اسم “معقد الجفاف (sicca complex)”.
يصنف SS على النحو التالي:
SS الأولي (حوالي 70٪): لا يصاحبه مرض روماتيزمي. وينقسم إلى SS غدي (المرحلة الأولى) مع أعراض جفاف فقط، وSS خارج الغدي (المرحلة الثانية) مع إصابة أعضاء جهازية. ويعتبر SS خارج الغدي الذي يتطور إلى لمفوما خبيثة المرحلة الثالثة.
SS الثانوي (حوالي 30٪): يصاحب أمراض الروماتيزم مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، والذئبة الحمامية الجهازية، وتصلب الجلد، ومرض النسيج الضام المختلط.
يقدر عدد المرضى في اليابان بـ 500,000 إلى 1,000,000، وتكون الخمسينيات هي الفئة العمرية الأكثر شيوعًا. نسبة الجنس 1:14 لصالح النساء. يتوزع المرضى من الأطفال إلى الثمانينيات.
جفاف العين المصاحب لمتلازمة شوغرن يُوصف تقليديًا بأنه نقص الدموع المائي. ومع ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى أن التغيرات المرضية تحفز خللًا وظيفيًا شاملاً في الدموع يشمل تغيرات في وظيفة غدة ميبوم 1). عند مقارنة مرضى متلازمة شوغرن مع مرضى نقص الدموع غير المصابين بمتلازمة شوغرن، كانت مجموعة شوغرن تعاني من تبخر أكبر، وانخفاض في قابلية ضغط غدة ميبوم، ونقص في الطبقة الدهنية 1).
جفاف العين العادي يحدث بشكل رئيسي بسبب انخفاض استقرار الطبقة الدمعية، وغالبًا ما يكون من النوع التبخري. في المقابل، في متلازمة شوغرن، يتم تدمير الغدة الدمعية مناعيًا، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في إفراز الدموع. كما يتميز بوجود تلف واضح في ظهارة الملتحمة، وصعوبة تحسين تلف الملتحمة حتى مع زيادة كمية الدموع عن طريق إغلاق نقاط الدمع. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يكون هناك قصور في غدة ميبوم، مما يضيف عنصرًا تبخريًا 1).
الشكوى الرئيسية هي الشعور بجفاف العين. قد يصاحب ذلك إحساس بوجود جسم غريب، وحرقة، وإجهاد بصري، ورهاب الضوء. غالبًا ما يكون جفاف الفم موجودًا أيضًا. نظرًا لضعف حساسية الملتحمة، قد تكون الأعراض الذاتية خفيفة إذا كان المرض يقتصر على الملتحمة.
في الحالات الشديدة، هناك خطر حدوث ندبات القرحة، وتقرحات، وعدوى، وانثقاب. في التهاب القرنية الخيطي، يحدث إحساس قوي بوجود جسم غريب، وتشنج الجفن، ودماع يزداد سوءًا مع الرمش.
علامات سطح العين: يوجد تلف في ظهارة القرنية والملتحمة (إيجابية صبغة الفلوريسئين). تلف ظهارة الملتحمة المميز لمتلازمة شوغرن يصبح واضحًا مع صبغة الورد البنغالي أو الأخضر الليساسامين. يوجد انخفاض في هلال الدموع واحتقان الملتحمة.
تغيرات الخلايا الكأسية: في المراحل المبكرة، قد يزداد عدد الخلايا الكأسية. في الحالات المزمنة الشديدة، يحدث اختفاء الخلايا الكأسية وتحول حرشفي.
التهاب القرنية الخيطي: خيوط مكونة من خلايا ظهارية متحللة ومخاط تلتصق بسطح القرنية.
| العلامة | الخاصية |
|---|---|
| اختبار شيرمر | ≤5 مم/5 دقائق |
| BUT | تقصير |
| تلطيخ القرنية | إيجابية FL |
| تلطيخ الملتحمة | إيجابية RB/LG (مميزة) |
يمكن أن يؤثر SS على أعضاء متعددة بالإضافة إلى العينين والفم. تظهر المظاهر الجهازية في 10-20% من الحالات5).
الاضطرابات العصبية: يحدث الاعتلال العصبي المحيطي في 2-25% من الحالات، وهو من الأعراض خارج الغدية النمطية لـ SS4). يظهر بأشكال متنوعة مثل الاعتلال العصبي الحسي الحركي المتعدد، والاعتلال العصبي للألياف الصغيرة، والاعتلال العصبي الذاتي، والاعتلال العصبي ثلاثي التوائم4). يتميز الخلل الوظيفي الكوليني في الاعتلال العصبي الذاتي، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم الانتصابي، وأعراض الجهاز الهضمي، واضطرابات التبول4).
أمراض الرئة: تم الإبلاغ عن توسع القصبات، والالتهاب الرئوي الخلالي اللمفاوي (LIP)، والانصباب الجنبي5). الانصباب الجنبي نادر، مع حوالي 10 حالات فقط تم الإبلاغ عنها في الثلاثين عامًا الماضية، ولكنه يشير إلى مرض خارج غدي شديد5).
اللمفوما الخبيثة: يصاب 4-9% من مرضى pSS بلمفوما لاهودجكينية5). الفرفرية، ونقص متممة المصل، وكريوغلوبولين الدم، وتورم الغدة النكافية المستمر هي عوامل خطر5).
العوامل المناعية
الارتشاح اللمفاوي: تتسلل الخلايا التائية حول قنوات الغدد الدمعية واللعابية، مما يسبب التهابًا بينها وبين الخلايا الظهارية. تنضم الخلايا البائية لتشكيل بصيلات لمفاوية.
الأجسام المضادة الذاتية: الأجسام المضادة لـ SS-A/Ro و SS-B/La مميزة. كما تشارك الأجسام المضادة المثبطة لوظيفة مستقبلات المسكارين M3 في ضعف إفراز الدموع2).
الجزيئات المحفزة المشاركة: يرتفع Ox40/Ox40L على الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي، ويرتبط بالنتائج السريرية والاستجابة للعلاج.
العوامل البيئية والوراثية
العدوى الفيروسية: يُكتشف جينوم EBV من الغدد الدمعية لمرضى متلازمة شوغرن من النوع الأول. كما يُشتبه في دور HTLV-1 وHCV.
الاستعداد الوراثي: نمط متعدد الجينات. معدل التوافق بين التوائم المتطابقة يبلغ 20% فقط، مما يشير إلى تأثير كبير لعوامل الوراثة اللاجينية والبيئية5).
السيتوكينات: يرتفع IL-6 وTNF-α في السائل الدمعي. يرتبط IL-6 بشدة المرض وقيم اختبار شيرمر وكثافة الخلايا الكأسية.
يتم تشخيص متلازمة شوغرن إذا تم استيفاء 2 أو أكثر من المعايير الأربعة التالية.
| المعيار | محتوى الفحص |
|---|---|
| 1. علم الأنسجة المرضية | خزعة من الغدة الشفوية/الغدة الدمعية تظهر بؤرة واحدة أو أكثر لكل 4 مم² |
| 2. فحص الفم | تصوير غير طبيعي للغدد اللعابية أو انخفاض إفراز اللعاب مع تصوير ومضاني غير طبيعي |
| 3. فحص العيون | Schirmer ≤5 مم + درجة RB ≥3 أو FL إيجابي |
| 4. الفحوصات المصلية | إيجابية الأجسام المضادة لـ SS-A أو SS-B |
يتم تخصيص نقاط لخمسة عناصر موضوعية، ويتم تصنيف الحالة على أنها pSS إذا كان المجموع ≥4 نقاط. الأعراض السريرية (جفاف العين أو الفم) هي شرط مسبق.
اختبار شيرمر I: يتم وضع شريط الاختبار بدون تخدير، وتعتبر القراءة ≤5 مم بعد 5 دقائق غير طبيعية. تبلغ الحساسية 42% والنوعية 76%.
صبغ القرنية والملتحمة: يتم تقييم تلف ظهارة القرنية والملتحمة باستخدام الفلوريسئين، الورد البنغالي، أو الأخضر الليسامين. من سمات متلازمة شوغرن أن تلف الملتحمة يكون بارزًا.
فحوصات الدموع: لوحظ قصر زمن تكسر الدموع (BUT)، ارتفاع الأسمولية الدمعية، وانخفاض تصفية الفلوريسئين.
الفحوصات المصلية: يتم قياس الأجسام المضادة لـ SS-A/Ro، SS-B/La، ANA، وRF. لا يمكن استبعاد متلازمة شوغرن حتى مع نتائج مصلية سلبية، وإذا كان الشك السريري قويًا، فيجب النظر في خزعة الغدة الشفوية.
خزعة الغدة الشفوية: أقل توغلاً من خزعة الغدة الدمعية وأسهل في الوصول. يتم تقييم “البؤر” (تجمع ≥50 خلية لمفاوية حول القنوات) لكل 4 مم². يتطابق الفحص الخلوي الانطباعي مع خزعة الغدة الشفوية بنسبة 97%.
نعم. نسبة كبيرة من المرضى الذين يعانون من أعراض جفاف متلازمة شوغرن تكون نتائجهم المصلية سلبية. وفقًا للمعايير اليابانية المنقحة لعام 1999، حتى لو كانت الفحوصات المصلية (البند 4) سلبية، يمكن تشخيص متلازمة شوغرن إذا تم استيفاء عنصرين من بين: علم الأنسجة (البند 1)، فحص الفم (البند 2)، وفحص العيون (البند 3). إذا كان الشك السريري قويًا، فيرجى النظر في خزعة الغدة الشفوية.
يعتمد علاج جفاف العين المصاحب لمتلازمة شوغرن على ثلاثة محاور رئيسية: تعويض الدموع، الحفاظ عليها، وزيادة إفرازها. نظرًا لأن انخفاض إفراز الدموع هو المرض الأساسي، فإن تعويض السوائل هو أساس العلاج.
خفيف إلى متوسط
الدموع الاصطناعية: استخدم الدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة (مثل سوفت سانتيار) 6-7 مرات يوميًا. في الحالات الشديدة، استخدم مستحضرات خالية من المواد الحافظة لتجنب سمية القرنية الناتجة عن المواد الحافظة.
قطرات هيالورونات الصوديوم: استخدم هيالين ميني بتركيز 0.1% أو 0.3% 6 مرات يوميًا. لها تأثير في الاحتفاظ بالدموع.
قطرات ديكوافوسول الصوديوم: استخدم ديكواس بتركيز 3% 6 مرات يوميًا. تحفز إفراز الميوسين والماء من الملتحمة. فعالة أيضًا في جفاف العين الناتج عن نقص الدموع لدى مرضى شوغرن.
قطرات ريباميبيد: استخدم قطرات موكوستا للعين بتركيز 2% 4 مرات يوميًا. تعزز إنتاج الميوسين.
الستيرويدات منخفضة الفعالية: استخدم فلوميثرون بتركيز 0.1% 1-2 مرات يوميًا. يُستخدم عند تورط الالتهاب في تفاقم الأعراض (لفترة قصيرة حسب الحاجة).
شديد
إغلاق نقاط الدمع: إجراء عملية إدخال سدادات نقطة الدمع. قم بقياس الحجم باستخدام مقياس نقطة الدمع واختيار السدادة المناسبة. في الحالات الشديدة، يتم إدخالها في نقاط الدمع العلوية والسفلية. في حالة السقوط أو توسع نقطة الدمع، يتم إجراء إغلاق جراحي لنقطة الدمع.
قطرات مصل الدم الذاتي: أظهرت تحسنًا في استقرار الدموع ودرجة تلطيخ سطح العين. تعوض المواد النزرة الموجودة في الدموع مثل الفيبرونيكتين.
حقن الغدة الدمعية بالتخثير الضوئي الشبكي الشامل: حقن ذاتي شهري للغدة الدمعية بالتخثير الضوئي الشبكي الشامل يحسن تلطيخ القرنية وقيمة شيرمر وزمن تكسر الدموع (RCT n=30) 1).
العدسات اللاصقة الصلبة: تشكل خزانًا للدموع وترطب سطح العين باستمرار. تم الإبلاغ عن تحسن في OSDI وتلطيخ القرنية والملتحمة والضغط الأسموزي للدموع 1).
عدسات هيدروجيل السيليكون الضمادية: ارتداء مستمر لمدة 6 أسابيع أعطى نتائج أفضل من مصل الدم الذاتي (مقارنة لمدة 3 أشهر) 1).
يستخدم بيلوكاربين هيدروكلوريد وسيفيميلين هيدروكلوريد هيدرات كأدوية فموية. معتمدان لجفاف الفم في متلازمة شوغرن، وقد تم الإبلاغ عن زيادة إفراز الدموع وعدد الخلايا الكأسية وتحسن ظهارة الملتحمة 1). يجب الانتباه إلى الآثار الجانبية (التعرق، أعراض الجهاز الهضمي).
في متلازمة شوغرن المقاومة للعلاج، قد تكون هناك حاجة إلى مثبطات المناعة الجهازية. يتم النظر في استخدام الميثوتريكسات والسيكلوفوسفاميد. أظهر إنفليكسيماب تحسنًا في دراسة تجريبية أولية، لكن التجارب العشوائية المضبوطة اللاحقة لم تثبت فائدته. بالنسبة للمظاهر خارج الغدية الشديدة، يُستخدم بريدنيزولون (30-60 ملغ/يوم)، وقد يتم التحول إلى ميكوفينولات موفيتيل بعد التخفيض التدريجي 5). العلاج بالغلوبولين المناعي الوريدي فعال في الاعتلال العصبي الشديد 4).
يمنع السيكلوسبورين A الموضعي تنشيط الخلايا التائية ويحمي الخلايا العنيبية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن الخلايا الليمفاوية. بعد 6 أشهر من العلاج، تنخفض علامات موت الخلايا المبرمج في ظهارة الملتحمة. ومع ذلك، فإن التحسن في قيم اختبار شيرمر وزمن تمزق الدمع محدود، ويستخدم بشكل أساسي للسيطرة على التهاب سطح العين.
الخط الأول هو قطرات ومراهم الترطيب. في الحالات غير المستجيبة، يُستخدم ضمادة العدسات اللاصقة ذات المحتوى المائي المنخفض (مع الاستخدام الإجباري لقطرات المضادات الحيوية). تتم إزالة الخيوط المفردة بالملقط تحت التخدير الموضعي. بالنسبة للخيوط المتعددة، يُستخدم 10% أسيتيل سيستئين 3 مرات يوميًا لمدة 2-3 أسابيع.
في مجال طب العيون، تشمل القطرات المعتمدة للتأمين الصحي: ديكوافوسول الصوديوم (ديكواس)، وريباميبيد (موكوستا)، وهيدرونات الصوديوم (هيالين). قطرات السيكلوسبورين غير معتمدة للتأمين في اليابان. الأدوية الجهازية مثل سيفيميلين هيدروكلوريد (إيفوزاك) وبيلوكاربين هيدروكلوريد (سالاجين) معتمدة لجفاف الفم في متلازمة شوغرن، وتوجد تقارير عن فعاليتها في أعراض العين أيضًا. في الحالات الشديدة، يتم اختيار قطرات المصل الذاتي وسدادات النقاط الدمعية.
الآفة الأساسية في متلازمة شوغرن هي تسلل الخلايا الليمفاوية إلى الغدد الدمعية واللعابية. تتسلل الخلايا التائية (بشكل رئيسي الخلايا التائية المساعدة CD4+) حول القنوات، مما يثير التهابًا مع الخلايا الظهارية. تنضم الخلايا البائية لتشكيل بصيلات ليمفاوية، ويتطور التليف.
حتى في مرضى متلازمة شوغرن الذين يعانون من أعراض جفاف شديدة، تبقى 50% من الخلايا الغدية في عينات الخزعة. لا يمكن تفسير انخفاض إفراز الدمع بتدمير الخلايا الغدية فقط، بل يلعب اضطراب الدائرة العصبية الإفرازية دورًا مهمًا.
في نموذج الفئران MRL/MpJ-Faslpr، تبين أن السيتوكينات الالتهابية مثل IL-1β تمنع إطلاق النواقل العصبية من النهايات العصبية، مما يقلل إفراز الغدة الدمعية 2). إفراز البروتين الناتج عن التحفيز العصبي الصادر ليس معطوبًا، ولكن لوحظ فرط حساسية شبيه بإزالة التعصيب (زيادة استجابة الكالسيوم داخل الخلايا) 2).
في متلازمة شوغرن (SS)، توجد أجسام مضادة مثبطة لوظيفة مستقبلات M3 المسكارينية، والتي تمنع تنشيط المستقبلات بواسطة الأسيتيل كولين 2). أدى هذا الاكتشاف إلى تطوير ناهضات مستقبلات M3 (بيلوكاربين وسيفيميلين).
عند فحص قرنية مرضى SS باستخدام المجهر متحد البؤر ذي الشق المسحي، لا يوجد فرق في كثافة الأعصاب، ولكن يُلاحظ زيادة في البراعم العصبية (nerve sprouts) والخلايا الجذعية المقدمة للمستضد 2). يُشتبه في وجود فرط حساسية ميكانيكية للأعصاب القرنية، ويُعتقد أن السبب هو الالتهاب أو النشاط غير الطبيعي أثناء عملية التجديد 2). على الرغم من فرط حساسية الأعصاب القرنية، ينخفض إفراز الدموع، مما يشير إلى أن اضطراب الإفراز يحدث في مرحلة مختلفة عن تنشيط العصب القرني 2).
اضطراب ظهارة الملتحمة المميز لـ SS لا يتحسن بسهولة عن طريق زيادة الرطوبة عبر إغلاق نقاط الدمع. يشير هذا إلى أن الالتهاب المناعي والاحتكاك الناتج عن الرمش يلعبان دورًا إلى جانب نقص الدموع.
في SS، ليس فقط تدمير خلايا الغدة الدمعية مهمًا، بل أيضًا اضطراب الإفراز العصبي للخلايا الغدية المتبقية. تمنع السيتوكينات الالتهابية (مثل IL-1β) إطلاق الناقلات العصبية من النهايات العصبية، مما يقطع تحفيز الإفراز لخلايا الغدة 2). بالإضافة إلى ذلك، تمنع الأجسام المضادة الذاتية لمستقبلات M3 المسكارينية ارتباط الأسيتيل كولين بالمستقبلات 2). بمعنى آخر، “المصنع لا يزال قائمًا، لكن نظام القيادة مقطوع”.
أدى الجمع بين حقن الغدة الدمعية الذاتية بالتخثير الضوئي الشامل لشبكية العين مرة واحدة شهريًا وقطرات حمض الهيالورونيك (HA) إلى تحسن ملحوظ في تلطيخ القرنية وقيمة شيرمر وTBUT ودرجة OSDI لدى مرضى SS مقارنة بقطرات HA وحدها (تجربة عشوائية محكومة لمدة 90 يومًا، n=30) 1). حجم العينة صغير، لكنه يُعتبر تدخلاً واعدًا لـ SS الشديد 1).
أدى تناول البروبيوتيك IRT5 (5 سلالات: L. casei، L. acidophilus، L. reuteri، B. bifidum، S. thermophilus) عن طريق الفم إلى تحسين إنتاج الدموع وتلطيخ القرنية في نموذج فأر لجفاف العين المناعي الذاتي 3). كما تم الإبلاغ عن تحسن في درجة علم الأمراض النسيجية للغدة الدمعية، ولكن لم يُلاحظ أي تأثير على كثافة الخلايا الكأسية 3). كما أظهر تناول البريبايوتكس والبروبيوتكس عن طريق الفم تحسنًا ملحوظًا بعد 4 أشهر من العلاج 3). لم تُبلغ بعد عن تجارب سريرية بشرية 3).
إن تشخيص متلازمة شوغرن جيد بشكل عام، ويظل معظم المرضى مستقرين لفترة طويلة. على مدى أكثر من 10 سنوات، لا تظهر تغيرات في الأعراض والنتائج المخبرية لدى حوالي 30% من المرضى، بينما تظهر نتائج مخبرية غير طبيعية فقط لدى 40%. أما الـ 30% المتبقية فقد تظهر لديهم آفات جديدة مثل أمراض الرئة والكلى والليمفوما. تشمل العلامات الإنذارية للآفات خارج الغدية الشديدة نقص متممة الدم، وكريوغلوبولين الدم، وبروتين M في الدم 5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
