쇼그렌 증후군에서의 안구건조증

1. 쇼그렌 증후군에서의 안구건조증이란

쇼그렌 증후군(Sjögren syndrome: SS)은 눈물샘과 침샘의 분비 장애로 인한 건조 증상을 주로 하는 외분비샘의 만성 염증성 자가면역 질환입니다. 1933년 스웨덴의 안과 의사 Henrik Sjögren이 눈과 입의 건조감을 동반한 환자군을 ‘건조 복합체(sicca complex)‘로 처음 보고했습니다.

SS는 다음과 같이 분류됩니다.

원발성 SS(약 70%): 교원병을 동반하지 않습니다. 건조 증상만 있는 선성 SS(병기 I)와 전신성 장기 병변을 동반하는 선외성 SS(병기 II)로 나뉩니다. 선외성 SS 중 악성 림프종이 발생한 것은 병기 III로 간주됩니다.

이차성 SS(약 30%): 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 혼합 결합 조직병 등의 교원병에 합병됩니다.

일본의 추정 환자 수는 50만~100만 명이며, 50대가 가장 많습니다. 남녀비는 1:14로 여성에 많습니다. 환자는 소아부터 80대까지 분포합니다.

SS와 관련된 안구건조증은 고전적으로 눈물 감소형으로 설명됩니다. 그러나 최근 연구에 따르면 병리학적 변화가 마이봄샘 기능 변화를 포함한 포괄적인 눈물 기능 부전을 유발하는 것으로 나타났습니다¹⁾. 비SS 눈물 감소 환자와 비교했을 때, SS군은 증발량이 더 많고, 마이봄샘 압출성이 저하되며, 유지층이 부족했습니다¹⁾.

Q SS에서의 안구건조증은 일반 안구건조증과 어떻게 다른가요?

일반 안구건조증은 눈물막 안정성 저하가 주된 원인이며, 대부분 증발 항진형입니다. 반면 SS에서는 눈물샘이 면역학적으로 파괴되어 눈물 분비 자체가 현저히 감소합니다. 또한 결막 상피 장애가 두드러지며, 눈물점 폐쇄로 수분량을 증가시켜도 결막 장애가 개선되기 어렵다는 특징이 있습니다. 더불어 마이봄샘 기능 부전도 합병되어 증발 항진형 요소도 추가됩니다¹⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

안구 건조감이 주된 호소입니다. 이물감, 작열감, 안정 피로, 눈부심을 동반합니다. 구강 건조증도 병존하는 경우가 많습니다. 결막의 감각이 둔하기 때문에 병변이 결막에만 있는 경우 자각 증상이 적을 수 있습니다.

중증 사례에서는 각막 반흔, 궤양 형성, 감염, 천공의 위험이 있습니다. 사상 각막염에서는 눈 깜빡임으로 악화되는 심한 이물감, 안검 경련, 유루증을 나타냅니다.

임상 소견

안표면 소견: 각결막 상피 장애(플루오레세인 염색 양성)가 인정됩니다. SS에 특징적인 결막 상피 장애는 로즈벵갈 또는 리사민 그린 염색에서 현저해집니다. 눈물 메니스커스 감소, 결막 충혈을 동반합니다.

배상 세포 변화: 발병 초기에는 배상 세포가 증가할 수 있습니다. 중증·만성 사례에서는 배상 세포 소실과 편평 상피화생이 인정됩니다.

사상 각막염: 변성 상피 세포와 점액으로 이루어진 사상물(필라멘트)이 각막 표면에 부착됩니다.

소견	특징
Schirmer 검사	≤5mm/5분
BUT	단축
각막 염색	FL 양성
결막 염색	RB/LG 양성 (특징적)

선외 병변

SS는 눈과 구강 외에도 여러 장기에 손상을 일으킵니다. 전신 병변은 10~20%에서 나타납니다⁵⁾.

신경 장애: 말초 신경병증은 2~25%에서 나타나며 SS의 대표적인 선외 증상입니다⁴⁾. 감각운동성 다발신경병증, 소섬유 신경병증, 자율신경병증, 삼차신경병증 등 다양한 표현형을 보입니다⁴⁾. 자율신경병증에서는 콜린성 기능부전이 특징이며, 기립성 저혈압, 위장관 증상, 배뇨 장애를 나타냅니다⁴⁾.

폐 병변: 기관지확장증, 림프구성 간질성 폐렴(LIP), 흉수 등이 보고되었습니다⁵⁾. 흉수는 드물며 지난 30년간 약 10예만 보고되었지만, 중증 선외 병변을 시사합니다⁵⁾.

악성 림프종: pSS 환자의 4~9%에서 비호지킨 림프종이 발생합니다⁵⁾. 자반, 저보체혈증, 한랭글로불린혈증, 지속적인 이하선 종창이 위험 인자입니다⁵⁾.

3. 원인 및 위험 요인

면역학적 요인

림프구 침윤: 누선과 타액선의 도관 주위에 T세포가 침윤하여 상피세포와 염증이 발생합니다. B세포가 합류하여 림프 여포를 형성합니다.

자가항체: 항SS-A/Ro 항체와 항SS-B/La 항체가 특징적입니다. M3 무스카린 수용체에 대한 기능 억제 항체도 누액 분비 장애에 관여합니다²⁾.

공동자극 분자: Ox40/Ox40L이 말초혈액 단핵세포에서 상승하며, 임상 결과 및 치료 반응과 상관관계가 있습니다.

환경 및 유전 요인

바이러스 감염: SS 환자의 눈물샘에서 EBV 게놈이 I형으로 검출됩니다. HTLV-1 및 HCV의 관련성도 제시되고 있습니다.

유전적 소인: 다유전자 패턴입니다. 일란성 쌍둥이의 일치율은 20%에 불과하며, 후성유전학과 환경 요인의 영향이 큽니다⁵⁾.

사이토카인: 눈물에서 IL-6 및 TNF-α가 상승합니다. IL-6는 질병 중증도, BUT, Schirmer 값, 술잔세포 밀도와 상관관계가 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

일본 후생성 연구반 SS 개정 진단 기준 (1999년)

다음 4개 항목 중 2개 이상을 충족하면 SS로 진단합니다.

항목	검사 내용
1. 병리 조직	입술샘/눈물샘 생검에서 4mm²당 1개 이상의 병소
2. 구강 검사	타액선 조영술 이상 또는 타액 분비량 감소 + 신티그래피 이상
3. 안과 검사	Schirmer ≤5mm + RB 점수 ≥3 또는 FL 양성
4. 혈청 검사	항SS-A 항체 또는 항SS-B 항체 양성

2016년 ACR/EULAR 분류 기준

5가지 객관적 항목에 점수를 부여하여 합계 4점 이상이면 pSS로 분류합니다. 임상 증상(안구건조 또는 구강건조)이 전제 조건입니다.

안과 검사

Schirmer 검사 I법: 마취 없이 검사지를 넣고 5분 후 5mm 이하를 이상으로 합니다. 민감도 42%, 특이도 76%로 보고되었습니다.

각결막 염색: 플루오레세인, 로즈벵갈, 리사민 그린으로 각결막 상피 손상을 평가합니다. SS에서는 결막 손상이 두드러지는 것이 특징입니다.

눈물 검사: 눈물막 파괴 시간(BUT) 단축, 눈물 삼투압 상승, 플루오레세인 청소율 감소가 관찰됩니다.

혈청학적 검사: 항SS-A/Ro, 항SS-B/La, ANA, RF를 측정합니다. 혈청 음성이어도 SS를 배제할 수 없으며, 임상적 의심이 강하면 입술샘 생검을 고려합니다.

입술샘 생검: 눈물샘 생검보다 침습성이 적고 접근이 용이합니다. 도관 주위에 50개 이상의 림프구가 모인 ‘focus’를 4mm²당 평가합니다. 인상 세포검사는 입술샘 생검과 97% 일치율을 보입니다.

Q 혈청 항체가 음성이어도 SS를 진단할 수 있나요?

네. SS의 건조 증상을 가진 환자 중 상당수가 혈청 음성입니다. 일본 1999년 개정 기준에서는 혈청 검사(항목 4)가 음성이어도 병리조직(항목 1), 구강 검사(항목 2), 안과 검사(항목 3) 중 2항목을 충족하면 SS로 진단할 수 있습니다. 임상적 의심이 강하면 입술샘 생검을 고려하십시오.

5. 표준 치료법

SS와 관련된 안구건조증의 치료는 눈물의 보충, 보존, 분비 촉진을 세 가지 기둥으로 합니다. 눈물 분비 감소가 주된 병태이므로 수분 보충이 치료의 기본이 됩니다.

경증~중등증

인공눈물: 방부제가 없는 인공눈물(예: Soft Santear)을 하루 6~7회 점안합니다. 중증의 경우 방부제에 의한 각막 독성을 피하기 위해 방부제 없는 제제를 사용합니다.

히알루론산나트륨 점안액: Hyalein Mini 0.1% 또는 0.3%를 하루 6회 점안합니다. 눈물 유지 효과가 있습니다.

디쿠아포솔나트륨 점안액: Diquas 3%를 하루 6회 점안합니다. 결막에서 뮤신과 수분 분비를 촉진합니다. SS 환자의 눈물 감소형 안구건조증에도 효과적입니다.

레바미피드 점안액: Mucosta 점안액 UD 2%를 하루 4회 점안합니다. 뮤신 생성을 촉진합니다.

저역가 스테로이드: Flumetholon 0.1%를 하루 1~2회 점안합니다. 염증이 증상 악화에 관여하는 경우 병용합니다 (사용 기간은 필요 최소한으로 합니다).

중증

누점 폐쇄: 누점 플러그 삽입술을 시행합니다. 누점 게이지로 크기를 측정하고 적절한 플러그를 선택합니다. 중증의 경우 상하 누점에 삽입합니다. 탈락이나 누점 확대 시 외과적 누점 폐쇄술을 시행합니다.

자가 혈청 점안액: 눈물막 안정성과 안구 표면 염색 점수의 개선이 입증되었습니다. 피브로넥틴 등 눈물에 포함된 미량 물질을 보충합니다.

전망막 광응고 누선 주사: 월 1회 자가 전망막 광응고 누선 주사로 각막 염색, Schirmer 값, BUT가 개선되었습니다 (n=30의 RCT) ¹⁾.

공막 콘택트렌즈: 눈물 저장소를 형성하여 안구 표면을 지속적으로 촉촉하게 유지합니다. OSDI, 각결막 염색, 눈물 삼투압의 개선이 보고되었습니다 ¹⁾.

붕대 실리콘 하이드로겔 렌즈: 6주간 연속 착용으로 자가 혈청보다 더 나은 결과를 얻었습니다 (3개월 비교) ¹⁾.

무스카린 수용체 작용제

필로카르핀 염산염 및 세비멜린 염산염 수화물이 경구약으로 사용됩니다. SS의 구강 건조증에 승인되어 있으며, 눈물 분비 증가, 배상 세포 수 증가, 결막 상피 개선도 보고되었습니다 ¹⁾. 부작용(발한, 소화기 증상)에 주의해야 합니다.

면역조절 요법

불응성 SS에서는 전신 면역억제제가 필요할 수 있습니다. 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 등이 고려됩니다. 인플릭시맙은 초기 파일럿 연구에서 개선을 보였으나 후속 RCT에서는 유익성이 입증되지 않았습니다. 중증 선외 병변에는 프레드니솔론(30–60mg/일)을 사용하고, 감량 후 마이코페놀산 모페틸로 전환할 수 있습니다⁵⁾. 중증 신경병증에는 IVIG 요법이 효과적입니다⁴⁾.

시클로스포린 점안액

국소 시클로스포린 A는 T세포 활성화를 억제하고 림프구 유도 세포사멸로부터 선방 세포를 보호합니다. 6개월 치료 후 결막 상피의 세포사멸 관련 마커가 감소합니다. 그러나 Schirmer 값과 눈물막 파괴 시간의 개선은 제한적이며, 주로 안구 표면 염증 조절에 사용됩니다.

사상 각막염의 관리

1차 선택은 윤활 점안액과 연고입니다. 반응이 불량한 경우 저함수율 밴드지 콘택트렌즈를 병용합니다(항균 점안액 병용 필수). 단일 사상물은 점안 마취 하에 겸자로 제거합니다. 다수의 사상물에는 10% 아세틸시스테인을 하루 3회, 2~3주간 점안합니다.

Q 일본에서 사용 가능한 SS 치료제에는 어떤 것이 있습니까?

안과 영역에서는 디쿠아포솔나트륨(디쿠아스), 레바미피드(무코스타), 히알루론산나트륨(히아레인)이 보험 적용되는 점안액입니다. 시클로스포린 점안액은 일본에서 보험 적용이 되지 않습니다. 전신 약물로는 세비멜린염산염(에보작)과 필로카르핀염산염(살라젠)이 SS의 구강건조증에 승인되어 있으며, 안구 증상에도 효과적이라는 보고가 있습니다. 중증 사례에서는 자가혈청 점안액이나 누점 플러그가 선택됩니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

SS의 기본 병변은 눈물샘과 침샘으로의 림프구 침윤입니다. 도관 주변에 T세포(주로 CD4 양성 헬퍼 T세포)가 침윤하여 상피 세포와의 사이에 염증이 유발됩니다. B세포가 가세하여 림프 여포를 형성하고 섬유화가 진행됩니다.

신경분비 장애

현저한 건조 증상을 보이는 SS 환자라도 생검 검체에서는 50%의 선세포가 잔존합니다. 눈물 분비 감소는 선세포 파괴만으로 설명할 수 없으며, 신경분비 회로의 장애가 중요한 역할을 합니다.

MRL/MpJ-Faslpr 마우스 모델에서 IL-1β 등의 염증성 사이토카인이 신경 말단으로부터의 신경전달물질 방출을 억제하여 눈물샘 분비를 감소시키는 것으로 나타났습니다²⁾. 원심성 신경 자극에 의한 단백질 분비 자체는 손상되지 않았으나, 탈신경 유사 과민성(세포 내 Ca²⁺ 반응 항진)이 인정되었습니다²⁾.

무스카린 수용체 항체

SS에서는 M3 무스카린 수용체에 대한 기능 억제 항체가 존재하여 아세틸콜린에 의한 수용체 활성화를 억제합니다²⁾. 이 발견은 M3 수용체 작용제(필로카르핀, 세비멜린) 개발로 이어졌습니다.

각막 신경의 변화

SS 환자의 각막을 주사 슬릿 공초점 현미경으로 관찰하면 신경 밀도에는 차이가 없지만 신경 싹(nerve sprouts)과 수지상 항원 제시 세포의 증가가 관찰됩니다²⁾. 각막 신경의 기계적 과민성이 시사되며, 염증 또는 재생 과정의 비정상적 발화가 원인으로 생각됩니다²⁾. 각막 신경 과민성에도 불구하고 눈물 분비는 감소되어 있어, 분비 장애는 각막 신경 활성화와 다른 단계에서 발생합니다²⁾.

결막 상피 손상의 기전

SS에 특징적인 결막 상피 손상은 눈물점 폐쇄로 수분을 증가시켜도 잘 개선되지 않습니다. 이는 눈물 감소 외에 면역학적 염증과 눈 깜빡임에 의한 마찰이 관여함을 시사합니다.

Q 눈물샘이 50% 남아 있는데도 눈물이 나오지 않는 이유는 무엇인가요?

SS에서는 눈물샘 세포의 파괴뿐만 아니라 남아 있는 샘 세포의 신경 분비 장애가 중요합니다. 염증성 사이토카인(IL-1β 등)이 신경 말단에서 신경전달물질 방출을 억제하여 샘 세포로의 분비 자극이 차단됩니다²⁾. 또한 M3 무스카린 수용체에 대한 자가항체가 아세틸콜린의 수용체 결합을 방해합니다²⁾. 즉, “공장은 남아 있지만 지휘 계통이 차단된” 상태입니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

범망막광응고 눈물샘 주사

월 1회 자가 범망막광응고 눈물샘 주사와 HA 점안액 병용이 HA 점안액 단독에 비해 SS 환자의 각막 염색, Schirmer 값, TBUT, OSDI 점수를 유의하게 개선했습니다(90일 RCT, n=30)¹⁾. 표본 크기는 작지만 중증 SS에 대한 새로운 중재로 기대됩니다¹⁾.

프로바이오틱스

IRT5 프로바이오틱스(5종 균주: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus)의 경구 투여가 자가면역성 안구건조증 마우스 모델에서 눈물 분비와 각막 염색을 개선했습니다³⁾. 눈물샘의 조직병리학적 점수 개선도 보고되었지만, 술잔세포 밀도에 대한 효과는 관찰되지 않았습니다³⁾. 프리/포스트바이오틱스 경구 투여도 4개월 치료 후 유의한 개선을 보였습니다³⁾. 인간 임상 시험은 아직 보고되지 않았습니다³⁾.

예후

SS의 예후는 일반적으로 양호하며, 대부분의 환자가 장기간 안정적으로 유지됩니다. 10년 이상의 경과 동안 약 30%의 환자는 증상이나 검사 소견에 변화가 없고, 40%는 검사치만 이상을 보입니다. 나머지 30%는 폐, 신장 질환 또는 림프종과 같은 새로운 병변을 나타냅니다. 중증 선외 병변의 예후 지표로 저보체혈증, 한랭글로불린혈증, M단백혈증이 언급됩니다⁵⁾.

8. 참고문헌

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