سندرم شوگرن (Sjögren syndrome: SS) یک بیماری التهابی مزمن خودایمنی غدد برونریز است که عمدتاً با علائم خشکی ناشی از اختلال ترشح غدد اشکی و بزاقی مشخص میشود. در سال 1933، هنریک شوگرن، چشمپزشک سوئدی، برای اولین بار گروهی از بیماران با خشکی چشم و دهان را به عنوان «کمپلکس سیکا» گزارش کرد.
SS به شرح زیر طبقهبندی میشود:
SS اولیه (حدود 70%): بدون بیماری روماتیسمی همراه. به دو دسته SS غدهای (مرحله I) با علائم خشکی تنها و SS خارج غدهای (مرحله II) با درگیری سیستمیک اندامها تقسیم میشود. SS خارج غدهای که به لنفوم بدخیم تبدیل شود مرحله III نامیده میشود.
SS ثانویه (حدود 30%): همراه با بیماریهای روماتیسمی مانند آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، اسکلرودرمی و بیماری مختلط بافت همبند.
تعداد تخمینی بیماران در ژاپن 500,000 تا 1,000,000 نفر است که بیشترین شیوع در دهه 50 سالگی است. نسبت زن به مرد 14:1 است و بیماران از کودکان تا افراد 80 ساله را شامل میشود.
خشکی چشم همراه با SS به طور کلاسیک به عنوان کمبود اشک (aqueous tear deficiency) توصیف میشود. با این حال، مطالعات اخیر نشان میدهد که تغییرات پاتولوژیک باعث نارسایی جامع لایه اشکی از جمله تغییرات در عملکرد غدد میبومین میشود 1). در مقایسه بیماران SS با بیماران غیر SS مبتلا به کمبود اشک، گروه SS تبخیر بیشتری داشتند، ترشح پذیری غدد میبومین کاهش یافته و لایه چربی ناکافی بود 1).
خشکی چشم معمولی عمدتاً به دلیل کاهش پایداری لایه اشکی است و در بسیاری موارد از نوع تبخیری است. در مقابل، در SS به دلیل تخریب ایمونولوژیک غدد اشکی، ترشح اشک به طور قابل توجهی کاهش مییابد. همچنین آسیب اپیتلیال ملتحمه بارز است و حتی با افزایش رطوبت از طریق بستن نقاط اشکی، آسیب ملتحمه به سختی بهبود مییابد. علاوه بر این، نارسایی غدد میبومین نیز همراه است و عناصر نوع تبخیری را اضافه میکند 1).
شکایت اصلی احساس خشکی چشم است. با احساس جسم خارجی، سوزش، خستگی چشم و فتوفوبیا همراه است. خشکی دهان (xerostomia) نیز اغلب همزمان وجود دارد. از آنجایی که حس ملتحمه ضعیف است، اگر ضایعه فقط در ملتحمه باشد، ممکن است علائم ذهنی اندک باشند.
در موارد شدید، خطر زخم قرنیه، زخم، عفونت و سوراخ شدن وجود دارد. در کراتیت رشتهای، با پلک زدن، احساس جسم خارجی شدید، بلفارواسپاسم و اشک ریزش تشدید میشود.
یافتههای سطح چشم: آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه (رنگآمیزی مثبت با فلورسئین) مشاهده میشود. آسیب اپیتلیال ملتحمه مشخصه SS با رنگآمیزی رز بنگال یا لیسامین گرین بارز است. کاهش مینیسک اشکی و پرخونی ملتحمه همراه است.
تغییرات سلولهای جامی: در مراحل اولیه، سلولهای جامی ممکن است افزایش یابند. در موارد شدید و مزمن، ناپدید شدن سلولهای جامی و متاپلازی سنگفرشی مشاهده میشود.
کراتیت رشتهای: رشتههایی (فیلامنت) از سلولهای اپیتلیال دژنره و موسین به سطح قرنیه میچسبند.
| یافته | ویژگی |
|---|---|
| تست شیرمر | ≤5mm/5 دقیقه |
| BUT | کوتاه شده |
| رنگآمیزی قرنیه | FL مثبت |
| رنگآمیزی ملتحمه | RB/LG مثبت (مشخصه) |
SS علاوه بر چشم و دهان، اندامهای متعددی را نیز تحت تأثیر قرار میدهد. درگیری سیستمیک در ۱۰ تا ۲۰٪ موارد مشاهده میشود5).
نوروپاتی: نوروپاتی محیطی در ۲ تا ۲۵٪ موارد دیده میشود و یک علامت خارج غدهای شایع SS است4). انواع مختلفی از جمله پلینوروپاتی حسی-حرکتی، نوروپاتی فیبرهای کوچک، نوروپاتی اتونوم و نوروپاتی عصب سهقلو را نشان میدهد4). در نوروپاتی اتونوم، اختلال عملکرد کولینرژیک مشخصه است و با افت فشار خون ارتواستاتیک، علائم گوارشی و اختلال ادراری تظاهر میکند4).
درگیری ریوی: برونشکتازی، پنومونی بینابینی لنفوسیتی (LIP) و پلورال افیوژن گزارش شده است5). پلورال افیوژن نادر است و در ۳۰ سال گذشته تنها حدود ۱۰ مورد گزارش شده است، اما نشاندهنده درگیری شدید خارج غدهای است5).
لنفوم بدخیم: ۴ تا ۹٪ از بیماران pSS به لنفوم غیر هوچکین مبتلا میشوند5). پورپورا، هیپوکمپلمانمی، کرایوگلوبولینمی و تورم پایدار پاروتید از عوامل خطر هستند5).
عوامل ایمونولوژیک
نفوذ لنفوسیتی: سلولهای T در اطراف مجاری غدد اشکی و بزاقی نفوذ کرده و التهاب بین سلولهای اپیتلیال ایجاد میشود. سلولهای B نیز وارد شده و فولیکولهای لنفاوی تشکیل میدهند.
اتوآنتیبادیها: آنتیبادیهای ضد SS-A/Ro و ضد SS-B/La مشخصه هستند. آنتیبادیهای مهارکننده عملکرد گیرنده موسکارینی M3 نیز در اختلال ترشح اشکی نقش دارند2).
مولکولهای تحریککننده همتحریکی: Ox40/Ox40L روی سلولهای تکهستهای خون محیطی افزایش مییابد و با پیامد بالینی و پاسخ به درمان همبستگی دارد
عوامل محیطی و ژنتیکی
عفونت ویروسی: ژنوم EBV از غدد اشکی بیماران SS به عنوان نوع I شناسایی میشود. نقش HTLV-1 و HCV نیز مطرح شده است
استعداد ژنتیکی: الگوی چندژنی. میزان توافق در دوقلوهای همسان تنها ۲۰٪ است و تأثیر اپیژنتیک و عوامل محیطی زیاد است5)
سیتوکاینها: IL-6 و TNF-α در اشک افزایش مییابند. IL-6 با شدت بیماری، زمان پارگی اشک (BUT)، مقدار شیرمر و تراکم سلولهای جامی همبستگی دارد
در صورت وجود حداقل ۲ مورد از ۴ مورد زیر، SS تشخیص داده میشود.
| مورد | محتوای آزمایش |
|---|---|
| 1. آسیبشناسی بافتی | بیوپسی غده لب یا اشکی: حداقل 1 کانون در هر 4 میلیمتر مربع |
| 2. آزمایش دهانی | ناهنجاری در سیالوگرافی یا کاهش ترشح بزاق همراه با ناهنجاری در سینتیگرافی |
| 3. معاینه چشم | Schirmer ≤5mm + نمره RB ≥3 یا FL مثبت |
| 4. آزمایش سرم | آنتیبادی ضد SS-A یا ضد SS-B مثبت |
به پنج مورد عینی نمره داده میشود و مجموع 4 امتیاز یا بیشتر به عنوان pSS طبقهبندی میشود. علائم بالینی (خشکی چشم یا دهان) پیششرط است.
تست شیرمر I: نوار تست بدون بیحسی قرار داده میشود و 5 میلیمتر یا کمتر در 5 دقیقه غیرطبیعی در نظر گرفته میشود. حساسیت 42٪ و ویژگی 76٪ گزارش شده است.
رنگآمیزی قرنیه و ملتحمه: آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه با فلورسئین، رز بنگال یا لیسامین گرین ارزیابی میشود. در SS، آسیب ملتحمه بارز است.
آزمایش اشک: کاهش BUT، افزایش اسمولاریته اشک و کاهش کلیرانس فلورسئین مشاهده میشود.
آزمایشهای سرولوژیک: آنتیبادیهای ضد SS-A/Ro، ضد SS-B/La، ANA و RF اندازهگیری میشوند. SS سرم منفی را نمیتوان رد کرد و در صورت شک بالینی قوی، بیوپسی غده بزاقی لب در نظر گرفته میشود.
بیوپسی غده بزاقی لب: نسبت به بیوپسی غده اشکی تهاجم کمتری دارد و دسترسی آسانتر است. «فوکوس» تجمع 50 یا بیشتر لنفوسیت در اطراف مجرا در هر 4 میلیمتر مربع ارزیابی میشود. سیتولوژی ایمپرشن با بیوپسی غده بزاقی لب 97٪ تطابق دارد.
بله. تعداد قابل توجهی از بیماران با علائم خشکی SS، سرم منفی هستند. در معیارهای تجدیدنظر شده 1999 ژاپن، حتی اگر آزمایش سرم (مورد 4) منفی باشد، در صورت برآورده شدن دو مورد از سه مورد دیگر (بافتشناسی (مورد 1)، معاینه دهان (مورد 2) و معاینه چشم (مورد 3))، SS قابل تشخیص است. در صورت شک بالینی قوی، بیوپسی غده بزاقی لب را در نظر بگیرید.
درمان خشکی چشم ناشی از سندرم شوگرن بر سه پایه تکمیل، حفظ و افزایش ترشح اشک استوار است. از آنجایی که کاهش ترشح اشک پاتوفیزیولوژی اصلی است، آبرسانی پایه درمان را تشکیل میدهد.
خفیف تا متوسط
اشک مصنوعی: اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده (مانند Soft Santear) ۶ تا ۷ بار در روز قطره چکانده میشود. در موارد شدید، برای جلوگیری از سمیت قرنیه ناشی از مواد نگهدارنده، از فرآوردههای بدون مواد نگهدارنده استفاده میشود.
قطره هیالورونات سدیم: هیالین مینی ۰.۱٪ یا ۰.۳٪، ۶ بار در روز. اثر حفظ اشک دارد.
قطره دی کافوسول سدیم: دیکواس ۳٪، ۶ بار در روز. ترشح موسین و آب از ملتحمه را تحریک میکند. در خشکی چشم ناشی از کاهش اشک در بیماران سندرم شوگرن نیز مؤثر است.
قطره رِبامیپید: موکوستا قطره چشمی UD ۲٪، ۴ بار در روز. تولید موسین را افزایش میدهد.
استروئید با قدرت پایین: فلومترون ۰.۱٪، ۱ تا ۲ بار در روز. در صورت نقش التهاب در تشدید علائم، به صورت ترکیبی استفاده میشود (دوره مصرف حداقل لازم).
شدید
بستن نقطه اشکی: عمل جراحی قرار دادن پلاگ نقطه اشکی انجام میشود. اندازه با گیج نقطه اشکی اندازهگیری و پلاگ مناسب انتخاب میشود. در موارد شدید، در نقاط اشکی بالا و پایین قرار داده میشود. برای افتادگی یا گشاد شدن نقطه اشکی، جراحی بستن نقطه اشکی انجام میشود.
قطره سرم خودی: بهبود پایداری اشک و نمره رنگآمیزی سطح چشم نشان داده شده است. مواد کمیاب موجود در اشک مانند فیبرونکتین را تکمیل میکند.
تزریق غده اشکی با فتوکوآگولاسیون پان رتینال: تزریق ماهانه غده اشکی با فتوکوآگولاسیون پان رتینال خودی باعث بهبود رنگآمیزی قرنیه، مقدار شیرمر و BUT شد (RCT با n=30) 1).
لنز تماسی صلبیه: یک مخزن اشک تشکیل داده و سطح چشم را به طور مداوم مرطوب نگه میدارد. بهبود OSDI، رنگآمیزی قرنیه و ملتحمه و اسمولاریته اشک گزارش شده است 1).
لنز باندینگ سیلیکون هیدروژل: استفاده مداوم به مدت ۶ هفته نتایج بهتری نسبت به سرم خودی نشان داد (مقایسه ۳ ماهه) 1).
پیلوکارپین هیدروکلراید و سِویملین هیدرات به عنوان داروهای خوراکی استفاده میشوند. برای خشکی دهان در سندرم شوگرن تأیید شدهاند و افزایش ترشح اشک، تعداد سلولهای جامی و بهبود اپیتلیوم ملتحمه نیز گزارش شده است 1). باید به عوارض جانبی (تعریق، علائم گوارشی) توجه کرد.
در SS مقاوم به درمان، ممکن است نیاز به داروهای سرکوبکننده سیستم ایمنی سیستمیک باشد. داروهایی مانند متوترکسات و سیکلوفسفامید بررسی میشوند. اینفلیکسیماب در مطالعات اولیه بهبود نشان داد، اما در کارآزماییهای تصادفی کنترلشده بعدی سودمند ثابت نشد. برای تظاهرات خارج غدهای شدید، پردنیزولون (mg/day 60-30) استفاده میشود و پس از کاهش تدریجی، ممکن است به مایکوفنولات موفتیل تغییر یابد 5). برای نوروپاتی شدید، درمان با IVIG مؤثر است 4).
سیکلوسپورین A موضعی با مهار فعالسازی سلولهای T، از سلولهای آسینار در برابر آپوپتوز ناشی از لنفوسیتها محافظت میکند. پس از ۶ ماه درمان، نشانگرهای مرتبط با آپوپتوز در اپیتلیوم ملتحمه کاهش مییابد. با این حال، بهبود در تست شیرمر و زمان پارگی اشک محدود است و عمدتاً برای کنترل التهاب سطح چشم استفاده میشود.
خط اول درمان، قطرههای روانکننده و پمادهای چشمی هستند. در موارد پاسخ ناکافی، از لنز تماسی بانداژ با محتوای آب کم همراه با قطره آنتیبیوتیک استفاده میشود. رشتههای منفرد را میتوان با بیحسی موضعی و با پنس برداشت. برای رشتههای متعدد، استیلسیستئین ۱۰٪ سه بار در روز به مدت ۲-۳ هفته تجویز میشود.
در حوزه چشمپزشکی، دیکوافوسورین سدیم (دیکواس)، رِبامیپید (موکوستا) و هیالورونات سدیم (هیالین) قطرههای چشمی تحت پوشش بیمه هستند. قطره سیکلوسپورین در ژاپن تحت پوشش بیمه نیست. از داروهای سیستمیک، سِویمِلین هیدروکلراید (اِووزاک) و پیلوکارپین هیدروکلراید (سالاژن) برای خشکی دهان SS تأیید شدهاند و گزارشهایی از تأثیر آنها بر علائم چشمی وجود دارد. در موارد شدید، از قطره سرم خودی و پلاگهای نقطه اشکی استفاده میشود.
ضایعه اصلی SS نفوذ لنفوسیتی به غدد اشکی و بزاقی است. سلولهای T (عمدتاً سلولهای T کمککننده CD4+) در اطراف مجاری نفوذ کرده و التهاب بین سلولهای اپیتلیال ایجاد میشود. سلولهای B نیز وارد شده و فولیکولهای لنفاوی تشکیل میدهند و فیبروز پیشرفت میکند.
حتی در بیماران SS با خشکی شدید، نمونههای بیوپسی ۵۰٪ از سلولهای غدهای را باقیمانده نشان میدهند. کاهش ترشح اشک تنها با تخریب سلولهای غدهای قابل توضیح نیست و اختلال در مدار ترشح عصبی نقش مهمی ایفا میکند.
در مدل موش MRL/MpJ-Faslpr، نشان داده شده است که سیتوکینهای التهابی مانند IL-1β آزادسازی انتقالدهنده عصبی از پایانههای عصبی را مهار کرده و ترشح غده اشکی را کاهش میدهند 2). اگرچه ترشح پروتئین ناشی از تحریک عصبی وابران مختل نشده است، اما حساسیت بیش از حد شبهعصبکشی (افزایش پاسخ کلسیم داخل سلولی) مشاهده شده است 2).
در سندرم شوگرن، آنتیبادیهای مهارکننده عملکرد گیرنده M3 موسکارینی وجود دارند که فعالسازی گیرنده توسط استیلکولین را مهار میکنند2). این کشف منجر به توسعه داروهای آگونیست گیرنده M3 (پیلوکارپین و سویملین) شد.
هنگام مشاهده قرنیه بیماران مبتلا به سندرم شوگرن با میکروسکوپ کانفوکال اسلیت اسکن، تفاوتی در تراکم عصبی دیده نمیشود، اما افزایش جوانههای عصبی و سلولهای دندریتیک ارائهدهنده آنتیژن مشاهده میگردد2). حساسیت مکانیکی بیش از حد عصب قرنیه مطرح است که احتمالاً ناشی از التهاب یا تخلیه غیرطبیعی در فرآیند بازسازی است2). با وجود حساسیت بیش از حد عصب قرنیه، ترشح اشک کاهش یافته است که نشان میدهد اختلال ترشح در مرحلهای متفاوت از فعالسازی عصب قرنیه رخ میدهد2).
آسیب اپیتلیوم ملتحمه که مشخصه سندرم شوگرن است، با بستن نقاط اشکی و افزایش رطوبت به سختی بهبود مییابد. این نشان میدهد که علاوه بر کاهش اشک، التهاب ایمونولوژیک و اصطکاک ناشی از پلک زدن نیز در آن نقش دارند.
در سندرم شوگرن، علاوه بر تخریب سلولهای غده اشکی، اختلال ترشح عصبی در سلولهای باقیمانده نیز مهم است. سیتوکینهای التهابی (مانند IL-1β) آزادسازی انتقالدهندههای عصبی از انتهای عصب را مهار کرده و محرک ترشح به سلولهای غده قطع میشود2). علاوه بر این، آنتیبادیهای خودایمنی علیه گیرنده M3 موسکارینی از اتصال استیلکولین به گیرنده جلوگیری میکنند2). به عبارت دیگر، «کارخانه باقی مانده است، اما سیستم فرماندهی قطع شده است».
ترکیب تزریق ماهانه اتولوگ پان رتینال فوتوکوآگولیشن به غده اشکی و قطره هیالورونیک اسید در مقایسه با قطره هیالورونیک اسید به تنهایی، به طور معنیداری رنگآمیزی قرنیه، مقدار شیرمر، TBUT و نمره OSDI را در بیماران سندرم شوگرن بهبود بخشید (RCT 90 روزه، n=30)1). اگرچه حجم نمونه کوچک است، اما به عنوان یک مداخله جدید برای سندرم شوگرن شدید امیدوارکننده است1).
تجویز خوراکی پروبیوتیک IRT5 (شامل 5 گونه L. casei، L. acidophilus، L. reuteri، B. bifidum و S. thermophilus) در مدل موشی خشکی چشم خودایمنی، تولید اشک و رنگآمیزی قرنیه را بهبود بخشید3). بهبود نمره هیستوپاتولوژی غده اشکی نیز گزارش شده است، اما تأثیری بر تراکم سلولهای جامی نداشت3). تجویز خوراکی پری و پروبیوتیکها نیز پس از 4 ماه درمان بهبود معنیداری نشان داد3). هنوز کارآزمایی بالینی انسانی گزارش نشده است3).
پیشآگهی سندرم شوگرن (SS) به طور کلی خوب است و اکثر بیماران برای مدت طولانی پایدار میمانند. در حدود 30٪ از بیماران در طی بیش از 10 سال، علائم و یافتههای آزمایشگاهی تغییری نمیکند و در 40٪ فقط مقادیر آزمایشگاهی غیرطبیعی است. در 30٪ باقیمانده، ضایعات جدید مانند بیماری ریوی، کلیوی یا لنفوم مشاهده میشود. نشانگرهای پیشآگهی برای ضایعات شدید خارج غدهای شامل هیپوکمپلمانمی، کرایوگلوبولینمی و پروتئینمی M هستند 5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
