Sindrom Sjögren (SS) adalah penyakit autoimun inflamasi kronis pada kelenjar eksokrin yang ditandai dengan gejala kekeringan akibat gangguan sekresi kelenjar lakrimal dan saliva. Pada tahun 1933, dokter mata Swedia Henrik Sjögren pertama kali melaporkan sekelompok pasien dengan kekeringan mata dan mulut, yang disebutnya sebagai “kompleks sika (sicca complex)”.
SS diklasifikasikan sebagai berikut:
SS primer (sekitar 70%): Tidak disertai penyakit kolagen. Selanjutnya dibagi menjadi SS glandular (stadium I) dengan hanya gejala kekeringan, dan SS ekstraglandular (stadium II) dengan keterlibatan organ sistemik. SS ekstraglandular yang berkembang menjadi limfoma ganas dianggap stadium III.
SS sekunder (sekitar 30%): Menyertai penyakit kolagen seperti artritis reumatoid, lupus eritematosus sistemik, skleroderma, dan penyakit jaringan ikat campuran.
Perkiraan jumlah pasien di Jepang adalah 500.000 hingga 1.000.000, dengan usia 50-an sebagai yang paling umum. Rasio jenis kelamin 1:14, lebih banyak pada wanita. Pasien tersebar dari anak-anak hingga usia 80-an.
Mata kering pada sindrom Sjögren secara klasik digambarkan sebagai defisiensi air mata aqueous. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa perubahan patologis memicu disfungsi air mata komprehensif yang mencakup perubahan fungsi kelenjar Meibom 1). Perbandingan antara pasien SS dan pasien defisiensi air mata non-SS menunjukkan bahwa kelompok SS memiliki penguapan lebih banyak, penekanan kelenjar Meibom yang menurun, dan lapisan minyak yang tidak mencukupi 1).
Mata kering biasa terutama disebabkan oleh penurunan stabilitas lapisan air mata, dan seringkali bertipe evaporatif. Sebaliknya, pada SS, kelenjar lakrimal dihancurkan secara imunologis sehingga sekresi air mata berkurang drastis. Selain itu, terdapat kerusakan epitel konjungtiva yang mencolok, dan sulit memperbaiki kerusakan konjungtiva meskipun volume air mata ditingkatkan dengan penutupan punctum. Disfungsi kelenjar Meibom juga sering menyertai, menambah komponen evaporatif 1).
Keluhan utama adalah rasa kering pada mata. Dapat disertai sensasi benda asing, rasa terbakar, kelelahan mata, dan fotofobia. Xerostomia (mulut kering) sering menyertai. Karena sensitivitas konjungtiva tumpul, gejala subjektif mungkin ringan jika lesi hanya pada konjungtiva.
Pada kasus berat, terdapat risiko jaringan parut kornea, ulserasi, infeksi, dan perforasi. Pada keratitis filamen, terdapat sensasi benda asing yang kuat, blefarospasme, dan lakrimasi yang memburuk dengan berkedip.
Temuan permukaan mata: Terdapat kerusakan epitel kornea dan konjungtiva (pewarnaan fluorescein positif). Kerusakan epitel konjungtiva yang khas pada SS menjadi jelas dengan pewarnaan rose bengal atau lissamine green. Terdapat penurunan meniskus air mata dan hiperemia konjungtiva.
Perubahan sel goblet: Pada awal penyakit, sel goblet dapat meningkat. Pada kasus kronis berat, terjadi hilangnya sel goblet dan metaplasia skuamosa.
Keratitis filamen: Filamen yang terdiri dari sel epitel degenerasi dan lendir menempel pada permukaan kornea.
| Temuan | Karakteristik |
|---|---|
| Tes Schirmer | ≤5 mm/5 menit |
| BUT | Memendek |
| Pewarnaan kornea | FL positif |
| Pewarnaan konjungtiva | RB/LG positif (khas) |
SS dapat memengaruhi banyak organ selain mata dan mulut. Manifestasi sistemik ditemukan pada 10–20% kasus5).
Gangguan saraf: Neuropati perifer terjadi pada 2–25% kasus dan merupakan gejala ekstraglandular khas SS4). Menunjukkan berbagai fenotipe seperti polineuropati sensorimotor, neuropati serat kecil, neuropati otonom, dan neuropati trigeminal4). Disfungsi kolinergik merupakan ciri neuropati otonom, menyebabkan hipotensi ortostatik, gejala gastrointestinal, dan gangguan berkemih4).
Lesi paru: Dilaporkan bronkiektasis, pneumonia interstisial limfositik (LIP), dan efusi pleura5). Efusi pleura jarang terjadi, hanya sekitar 10 kasus dalam 30 tahun terakhir, namun menandakan lesi ekstraglandular berat5).
Limfoma maligna: 4–9% pasien pSS mengembangkan limfoma non-Hodgkin5). Purpura, hipokomplementemia, krioglobulinemia, dan pembengkakan parotis persisten merupakan faktor risiko5).
Faktor Imunologis
Infiltrasi limfosit: Sel T menginfiltrasi sekitar duktus kelenjar lakrimal dan saliva, menyebabkan peradangan antara sel T dan sel epitel. Sel B bergabung membentuk folikel limfoid.
Autoantibodi: Antibodi anti-SS-A/Ro dan anti-SS-B/La bersifat khas. Antibodi penghambat fungsi reseptor muskarinik M3 juga berperan dalam gangguan sekresi air mata2).
Molekul kostimulator: Ox40/Ox40L meningkat pada sel mononuklear darah perifer, berkorelasi dengan hasil klinis dan respons terapi.
Faktor Lingkungan dan Genetik
Infeksi virus: Genom EBV terdeteksi dari kelenjar lakrimal pasien SS tipe I. HTLV-1 dan HCV juga diduga terlibat.
Predisposisi genetik: Pola poligenik. Tingkat konkordansi pada kembar identik hanya 20%, menunjukkan pengaruh besar epigenetik dan faktor lingkungan5).
Sitokin: IL-6 dan TNF-α meningkat dalam air mata. IL-6 berkorelasi dengan keparahan penyakit, nilai Schirmer, dan densitas sel goblet.
SS didiagnosis jika memenuhi 2 atau lebih dari 4 kriteria berikut.
| Kriteria | Isi Pemeriksaan |
|---|---|
| 1. Histopatologi | Biopsi kelenjar bibir/kelenjar lakrimal menunjukkan ≥1 fokus per 4 mm² |
| 2. Pemeriksaan Mulut | Sialografi abnormal atau penurunan sekresi saliva dengan skintigrafi abnormal |
| 3. Pemeriksaan Mata | Schirmer ≤5 mm + Skor RB ≥3 atau FL positif |
| 4. Pemeriksaan Serum | Antibodi anti-SS-A atau anti-SS-B positif |
Lima item objektif diberi skor, dan total ≥4 poin mengklasifikasikan sebagai pSS. Gejala klinis (mata atau mulut kering) merupakan prasyarat.
Tes Schirmer I: Kertas tes dipasang tanpa anestesi, dan ≤5 mm setelah 5 menit dianggap abnormal. Sensitivitas 42%, spesifisitas 76%.
Pewarnaan Kornea dan Konjungtiva: Kerusakan epitel kornea dan konjungtiva dinilai dengan fluorescein, rose bengal, atau lissamine green. Pada SS, kerusakan konjungtiva menonjol.
Pemeriksaan Air Mata: Ditemukan pemendekan BUT, peningkatan osmolaritas air mata, dan penurunan klirens fluorescein.
Pemeriksaan Serologis: Diukur anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, ANA, dan RF. SS tidak dapat disingkirkan meskipun seronegatif; jika kecurigaan klinis kuat, pertimbangkan biopsi kelenjar bibir.
Biopsi Kelenjar Bibir: Kurang invasif dibanding biopsi kelenjar lakrimal dan lebih mudah diakses. “Fokus” (agregasi ≥50 limfosit di sekitar duktus) dinilai per 4 mm². Sitologi impresi menunjukkan kesesuaian 97% dengan biopsi kelenjar bibir.
Ya. Sejumlah besar pasien dengan gejala kering SS memiliki hasil serum negatif. Dalam kriteria revisi Jepang 1999, meskipun pemeriksaan serum (item 4) negatif, SS dapat didiagnosis jika dua dari: histopatologi (item 1), pemeriksaan mulut (item 2), dan pemeriksaan mata (item 3) terpenuhi. Jika kecurigaan klinis kuat, pertimbangkan biopsi kelenjar bibir.
Pengobatan mata kering pada SS didasarkan pada tiga pilar: suplementasi, konservasi, dan peningkatan sekresi air mata. Karena penurunan sekresi air mata adalah patologi utama, suplementasi cairan merupakan dasar pengobatan.
Ringan hingga Sedang
Air mata buatan: Teteskan air mata buatan bebas pengawet (seperti Soft Santear) 6-7 kali sehari. Pada kasus berat, gunakan sediaan bebas pengawet untuk menghindari toksisitas kornea akibat pengawet.
Tetes natrium hyaluronat: Hyalein Mini 0,1% atau 0,3% 6 kali sehari. Memiliki efek mempertahankan air mata.
Tetes natrium diquafosol: Diquas 3% 6 kali sehari. Merangsang sekresi musin dan air dari konjungtiva. Efektif juga untuk mata kering tipe defisiensi air mata pada pasien SS.
Tetes rebamipide: Mucosta Eye Drops UD 2% 4 kali sehari. Meningkatkan produksi musin.
Steroid potensi rendah: Flumetholon 0,1% 1-2 kali sehari. Digunakan jika peradangan berperan dalam perburukan gejala (durasi seminimal mungkin).
Berat
Oklusi punctum lakrimal: Lakukan pemasangan sumbat punctum. Ukur ukuran dengan punctum gauge dan pilih sumbat yang sesuai. Pada kasus berat, masukkan ke punctum atas dan bawah. Jika terjadi pelepasan atau dilatasi punctum, lakukan oklusi punctum bedah.
Tetes serum autologus: Terbukti memperbaiki stabilitas air mata dan skor pewarnaan permukaan okular. Mengganti zat mikro dalam air mata seperti fibronektin.
Suntikan kelenjar lakrimal dengan fotokoagulasi panretinal: Suntikan autologus bulanan ke kelenjar lakrimal dengan fotokoagulasi panretinal memperbaiki pewarnaan kornea, nilai Schirmer, dan BUT (RCT n=30) 1).
Lensa kontak skleral: Membentuk reservoir air mata dan menjaga permukaan mata tetap lembab. Dilaporkan memperbaiki OSDI, pewarnaan kornea dan konjungtiva, serta osmolaritas air mata 1).
Lensa hidrogel silikon bandage: Pemakaian terus menerus selama 6 minggu memberikan hasil lebih baik daripada serum autologus (perbandingan 3 bulan) 1).
Pilocarpine hydrochloride dan cevimeline hydrochloride hydrate digunakan sebagai obat oral. Disetujui untuk xerostomia pada SS, dan dilaporkan meningkatkan sekresi air mata, jumlah sel goblet, dan perbaikan epitel konjungtiva 1). Perhatikan efek samping (berkeringat, gejala gastrointestinal).
Pada SS refrakter, obat imunosupresif sistemik mungkin diperlukan. Metotreksat dan siklofosfamid dapat dipertimbangkan. Infliksimab menunjukkan perbaikan dalam uji coba percontohan awal, tetapi RCT selanjutnya tidak membuktikan manfaatnya. Untuk manifestasi ekstraglandular berat, prednisolon (30-60 mg/hari) digunakan, dan setelah penurunan bertahap dapat dialihkan ke mikofenolat mofetil 5). Terapi IVIG efektif untuk neuropati berat 4).
Siklosporin A topikal menghambat aktivasi sel T dan melindungi sel asinar dari apoptosis yang diinduksi limfosit. Setelah 6 bulan pengobatan, penanda terkait apoptosis pada epitel konjungtiva menurun. Namun, perbaikan nilai Schirmer dan BUT terbatas, dan terutama digunakan untuk mengendalikan inflamasi permukaan mata.
Pilihan pertama adalah tetes pelumas dan salep. Pada kasus yang tidak responsif, digunakan lensa kontak perban dengan kadar air rendah (wajib disertai tetes antibiotik). Filamen tunggal diangkat dengan pinset di bawah anestesi tetes. Untuk banyak filamen, gunakan asetilsistein 10% 3 kali sehari selama 2-3 minggu.
Di bidang oftalmologi, tetes yang disetujui asuransi meliputi: natrium dikafosol (Diquas), rebamipid (Mucosta), dan natrium hialuronat (Hyaline). Tetes siklosporin tidak disetujui asuransi di Jepang. Obat sistemik seperti sevimelin hidroklorida (Evoxac) dan pilokarpin hidroklorida (Salagen) disetujui untuk mulut kering pada SS, dan ada laporan efektivitasnya pada gejala mata. Pada kasus berat, tetes serum autologus dan sumbat punctum lakrimal dipilih.
Lesi dasar SS adalah infiltrasi limfosit ke kelenjar lakrimal dan saliva. Sel T (terutama sel T helper CD4+) menginfiltrasi di sekitar duktus, memicu inflamasi dengan sel epitel. Sel B bergabung membentuk folikel limfoid, dan fibrosis berlanjut.
Bahkan pada pasien SS dengan gejala kekeringan parah, 50% sel kelenjar masih tersisa dalam sampel biopsi. Penurunan sekresi air mata tidak dapat dijelaskan hanya oleh kerusakan sel kelenjar; gangguan sirkuit sekresi saraf memainkan peran penting.
Pada model tikus MRL/MpJ-Faslpr, sitokin inflamasi seperti IL-1β menghambat pelepasan neurotransmiter dari ujung saraf, menurunkan sekresi kelenjar lakrimal 2). Sekresi protein yang dirangsang oleh saraf eferen tidak terganggu, tetapi terlihat hipersensitivitas seperti denervasi (peningkatan respons Ca²⁺ intraseluler) 2).
Pada SS, terdapat antibodi penghambat fungsi terhadap reseptor M3 muskarinik yang menghambat aktivasi reseptor oleh asetilkolin 2). Penemuan ini mengarah pada pengembangan agonis reseptor M3 (pilokarpin dan sevimelin).
Saat mengamati kornea pasien SS dengan mikroskop confocal slit-scanning, tidak ada perbedaan kepadatan saraf, tetapi ditemukan peningkatan nerve sprouts (tunas saraf) dan sel dendritik penyaji antigen 2). Diduga terdapat hipersensitivitas mekanis saraf kornea, yang disebabkan oleh inflamasi atau penembakan abnormal selama proses regenerasi 2). Meskipun terdapat hipersensitivitas saraf kornea, sekresi air mata menurun, menunjukkan bahwa gangguan sekresi terjadi pada tahap yang berbeda dari aktivasi saraf kornea 2).
Gangguan epitel konjungtiva yang khas pada SS sulit membaik hanya dengan peningkatan kelembaban melalui penutupan punctum lakrimalis. Hal ini menunjukkan bahwa selain penurunan air mata, inflamasi imunologis dan gesekan akibat berkedip juga berperan.
Pada SS, tidak hanya kerusakan sel kelenjar lakrimal yang penting, tetapi juga gangguan sekresi saraf dari sel kelenjar yang tersisa. Sitokin inflamasi (seperti IL-1β) menghambat pelepasan neurotransmitter dari ujung saraf, sehingga menghentikan stimulus sekresi ke sel kelenjar 2). Selain itu, autoantibodi terhadap reseptor M3 muskarinik menghalangi pengikatan asetilkolin ke reseptor 2). Artinya, “pabrik masih ada, tetapi sistem komando terputus”.
Kombinasi suntikan kelenjar lakrimal autologus dengan fotokoagulasi panretinal sebulan sekali dan tetes HA secara signifikan memperbaiki pewarnaan kornea, nilai Schirmer, TBUT, dan skor OSDI pada pasien SS dibandingkan tetes HA saja (RCT 90 hari, n=30) 1). Ukuran sampel kecil, tetapi diharapkan sebagai intervensi baru untuk SS berat 1).
Pemberian probiotik IRT5 (5 strain: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) secara oral memperbaiki produksi air mata dan pewarnaan kornea pada model tikus dengan mata kering autoimun 3). Perbaikan skor histopatologi kelenjar lakrimal juga dilaporkan, tetapi tidak ada efek pada kepadatan sel goblet 3). Pemberian prebiotik dan probiotik oral juga menunjukkan perbaikan signifikan setelah 4 bulan pengobatan 3). Uji klinis pada manusia belum dilaporkan 3).
Prognosis SS umumnya baik, dan sebagian besar pasien tetap stabil dalam jangka waktu lama. Dalam perjalanan lebih dari 10 tahun, sekitar 30% pasien tidak menunjukkan perubahan gejala dan temuan laboratorium, 40% hanya menunjukkan kelainan nilai laboratorium. 30% sisanya menunjukkan lesi baru seperti penyakit paru, ginjal, dan limfoma. Sebagai penanda prognosis lesi ekstraglandular berat, disebutkan hipokomplementemia, krioglobulinemia, dan proteinemia M 5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
