免疫學因素
淋巴球浸潤：T細胞浸潤淚腺和唾液腺導管周圍，與上皮細胞之間發生發炎。B細胞加入形成淋巴濾泡。
自體抗體：抗SS-A/Ro抗體和抗SS-B/La抗體具有特徵性。針對M3毒蕈鹼受體的功能抑制抗體也參與淚液分泌障礙2)。
共刺激分子：Ox40/Ox40L在外周血單核細胞上升高，並與臨床結果和治療反應相關。
乾燥症候群中的乾眼症
1. 乾燥症候群中的乾眼症是什麼
Section titled “1. 乾燥症候群中的乾眼症是什麼”乾燥症候群（Sjögren症候群：SS）是一種外分泌腺的慢性發炎性自身免疫性疾病，主要表現為淚腺和唾液腺分泌障礙導致的乾燥症狀。1933年，瑞典眼科醫生Henrik Sjögren首次將一組伴有眼乾和口乾的患者報告為「乾燥複合體（sicca complex）」。
SS分類如下：
原發性SS（約70%）：不伴隨膠原病。進一步分為僅有乾燥症狀的腺性SS（I期）和伴有全身性臟器病變的腺外性SS（II期）。其中發生惡性淋巴瘤的腺外性SS被視為III期。
繼發性SS（約30%）：合併類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結締組織病等膠原病。
日本估計患者數為50萬至100萬人，以50多歲最為多見。男女比為1:14，女性居多。患者分布從兒童到80多歲。
SS相關的乾眼症傳統上被描述為淚液分泌不足型。然而，近年研究顯示，病理變化會誘發包括瞼板腺功能改變在內的全面性淚液功能障礙1)。與非SS淚液分泌不足患者相比，SS組蒸發量較大，瞼板腺排出性降低，油層不足1)。
Q
SS中的乾眼症與一般乾眼症有何不同？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”主訴為眼乾澀感。伴有異物感、灼熱感、眼疲勞、畏光。常合併口腔乾燥症。由於結膜感覺遲鈍，病變僅侷限於結膜時自覺症狀可能不明顯。
重症病例有角膜疤痕、潰瘍形成、感染、穿孔的風險。絲狀角膜炎表現為眨眼加重的強烈異物感、眼瞼痙攣、流淚。
眼表面所見：可見角結膜上皮損傷（螢光素染色陽性）。SS特徵性的結膜上皮損傷在玫瑰紅或麗絲胺綠染色下顯著。伴有淚液半月板減少、結膜充血。
杯細胞變化：發病初期杯細胞可能增加。重症或慢性病例可見杯細胞消失和鱗狀上皮化生。
絲狀角膜炎：由變性上皮細胞和黏液組成的絲狀物附著於角膜表面。
| 所見 | 特徵 |
|---|---|
| Schirmer試驗 | ≤5mm/5分鐘 |
| BUT | 縮短 |
| 角膜染色 | FL陽性 |
| 結膜染色 | RB/LG陽性（特徵性） |
SS可影響眼、口腔以外的多個器官。全身病變見於10%～20%的患者5)。
神經病變：周邊神經病變見於2%～25%的患者，是SS代表性的腺外症狀4)。表現為感覺運動性多發性神經病、小纖維神經病、自律神經病、三叉神經病等多種表型4)。自律神經病以膽鹼能功能障礙為特徵，表現為直立性低血壓、胃腸道症狀和排尿障礙4)。
肺部病變：已有支氣管擴張、淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）和肋膜積液的報導5)。肋膜積液罕見，過去30年僅約10例報導，但提示嚴重的腺外病變5)。
惡性淋巴瘤：4%～9%的pSS患者發生非何杰金氏淋巴瘤5)。紫斑、低補體血症、冷球蛋白血症和持續性腮腺腫脹是危險因子5)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”環境與遺傳因素
病毒感染：在SS患者的淚腺中檢測到EBV基因組為I型。HTLV-1和HCV的參與也被提示。
遺傳易感性：多基因模式。同卵雙胞胎的一致率僅為20%，表明表觀遺傳學和環境因素影響很大5)。
細胞因子：淚液中IL-6和TNF-α升高。IL-6與疾病嚴重程度、BUT、Schirmer值和杯狀細胞密度相關。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”日本厚生省研究班SS修訂診斷標準（1999年）
Section titled “日本厚生省研究班SS修訂診斷標準（1999年）”滿足以下4項中2項或以上即可診斷為SS。
| 項目 | 檢查內容 |
|---|---|
| 1. 病理組織 | 唇腺/淚腺活檢每4mm²≥1個病灶 |
| 2. 口腔檢查 | 唾液腺造影異常或唾液分泌量減少+閃爍顯像異常 |
| 3. 眼科檢查 | Schirmer ≤5mm + RB評分≥3 或 FL陽性 |
| 4. 血清學檢查 | 抗SS-A抗體或抗SS-B抗體陽性 |
2016年ACR/EULAR分類標準
Section titled “2016年ACR/EULAR分類標準”對5個客觀項目進行評分，總分**≥4分**則分類為pSS。臨床有症狀（眼乾或口乾）是前提條件。
Schirmer試驗I法：無麻醉下放置試紙，5分鐘≤5mm為異常。報導敏感性42%，特異性76%。
角結膜染色：使用螢光素、玫瑰紅或麗絲胺綠評估角結膜上皮損傷。SS患者結膜損傷通常顯著。
淚液檢查：可見淚膜破裂時間縮短、淚液滲透壓升高、螢光素清除率降低。
血清學檢查：檢測抗SS-A/Ro、抗SS-B/La、ANA和RF。即使血清學陰性也不能排除SS；若臨床高度懷疑，考慮唇腺切片。
唇腺切片：比淚腺切片創傷小且易於操作。評估每4mm²內導管周圍聚集≥50個淋巴細胞的「灶」。印跡細胞學與唇腺切片的一致性達97%。
Q
血清抗體陰性也能診斷SS嗎？
A
是的。相當一部分有SS乾燥症狀的患者血清學陰性。根據日本1999年修訂標準，即使血清學檢查（項目4）陰性，若滿足病理組織（項目1）、口腔檢查（項目2）和眼科檢查（項目3）中的兩項，即可診斷SS。若臨床高度懷疑，請考慮唇腺切片。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”SS相關乾眼症的治療以淚液的補充、保存與分泌促進為三大支柱。由於淚液分泌減少是主要病理狀態，補充水分是治療的基礎。
輕度至中度
人工淚液：使用不含防腐劑的人工淚液（如Soft Santear），每日點眼6-7次。重症病例為避免防腐劑的角膜毒性，使用不含防腐劑的製劑。
玻尿酸鈉點眼液：Hyalear Mini 0.1%或0.3%，每日6次。具有淚液保持效果。
地夸磷索鈉點眼液：Diquas 3%，每日6次。促進結膜分泌黏蛋白與水分。對SS患者的淚液減少型乾眼也有效。
瑞巴派特點眼液：Mucosta點眼液UD 2%，每日4次。促進黏蛋白產生。
低效價類固醇：Flumetholon 0.1%，每日1-2次。在發炎導致症狀惡化時併用（使用時間限制在必要最短期間）。
重症
淚點封閉：進行淚點栓塞術。用淚點測量器測量尺寸，選擇合適的栓塞。重症病例在上、下淚點均插入。對於脫落或淚點擴大，進行外科淚點封閉術。
自體血清點眼液：已顯示可改善淚膜穩定性和眼表染色評分。補充淚液中含有的微量物質如纖維連接蛋白。
全視網膜光凝淚腺注射：每月一次的自體全視網膜光凝淚腺注射改善了角膜染色、Schirmer值和BUT（n=30的RCT）1)。
鞏膜隱形眼鏡：形成淚液儲庫，持續濕潤眼表。已報告OSDI、角結膜染色和淚液滲透壓的改善1)。
繃帶式矽水膠鏡片：連續佩戴6週比自體血清獲得更好的結果（3個月比較）1)。
毒蕈鹼受體激動劑
Section titled “毒蕈鹼受體激動劑”鹽酸毛果芸香鹼和鹽酸西維美林水合物作為口服藥使用。它們被核准用於SS的口乾症，並且已有報告顯示可增加淚液分泌、杯狀細胞數量並改善結膜上皮1)。需注意副作用（出汗、消化道症狀）。
免疫調節療法
Section titled “免疫調節療法”難治性SS可能需要全身性免疫抑制劑。可考慮甲氨蝶呤、環磷醯胺等。英夫利西單抗在早期先導試驗中顯示改善，但後續RCT未證明其益處。重症腺外病變使用潑尼松龍（30–60 mg/天），減量後可換用嗎替麥考酚酯5)。重症神經病變IVIG療法有效4)。
環孢素滴眼液
Section titled “環孢素滴眼液”局部環孢素A抑制T細胞活化，保護腺泡細胞免受淋巴細胞誘導的凋亡。治療6個月後，結膜上皮凋亡相關標誌物減少。但Schirmer值和淚膜破裂時間的改善有限，主要用於控制眼表炎症。
絲狀角膜炎的管理
Section titled “絲狀角膜炎的管理”一線治療是潤滑滴眼液和眼膏。反應不佳者聯合使用低含水率繃帶型角膜接觸鏡（必須同時使用抗菌滴眼液）。單個絲狀物可在表面麻醉下用鑷子去除。多個絲狀物使用10%乙醯半胱氨酸滴眼液，每日3次，持續2–3週。
Q
日本可用的SS治療藥物有哪些？
A
眼科領域，地夸磷索鈉（Diquas）、瑞巴派特（Mucosta）、透明質酸鈉（Hyalein）是保險適用的滴眼液。環孢素滴眼液在日本不在保險範圍內。全身藥物如西維美林鹽酸鹽（Evoxac）和毛果芸香鹼鹽酸鹽（Salagen）已獲批用於SS的口乾症，也有報告稱對眼部症狀有效。重症病例可選擇自體血清滴眼液和淚點栓。
6. 病理生理學·詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機制”SS的基本病變是淚腺和唾液腺的淋巴細胞浸潤。導管周圍有T細胞（主要是CD4陽性輔助T細胞）浸潤，與上皮細胞之間引發炎症。B細胞加入形成淋巴濾泡，纖維化進展。
神經分泌障礙
Section titled “神經分泌障礙”即使有明顯乾燥症狀的SS患者，活檢樣本中仍有50%的腺細胞殘留。淚液分泌減少不能僅用腺細胞破壞解釋，神經分泌迴路障礙起重要作用。
在MRL/MpJ-Faslpr小鼠模型中，IL-1β等炎性細胞因子被證明抑制神經末梢的神經遞質釋放，減少淚腺分泌2)。離心性神經刺激引起的蛋白質分泌本身未受損，但觀察到去神經樣超敏反應（細胞內Ca²⁺反應增強）2)。
毒蕈鹼受體抗體
Section titled “毒蕈鹼受體抗體”在SS中，存在針對M3毒蕈鹼受體的功能性抑制抗體，抑制乙醯膽鹼對受體的活化2)。這一發現導致了M3受體激動劑（毛果芸香鹼、西維美林）的開發。
角膜神經的變化
Section titled “角膜神經的變化”使用掃描裂隙共聚焦顯微鏡觀察SS患者的角膜，發現神經密度無差異，但神經芽和樹突狀抗原呈現細胞增加2)。提示角膜神經機械性過敏，認為是由於炎症或再生過程中的異常放電引起2)。儘管角膜神經過敏，但淚液分泌減少，表明分泌障礙發生在與角膜神經活化不同的階段2)。
結膜上皮損傷的機轉
Section titled “結膜上皮損傷的機轉”SS特徵性的結膜上皮損傷不易透過淚點封閉增加水分來改善。這表明除了淚液減少外，免疫性炎症和眨眼摩擦也參與其中。
Q
為什麼淚腺殘留50%卻沒有淚液？
A
在SS中，不僅淚腺細胞破壞，殘留腺細胞的神經分泌障礙也很重要。發炎性細胞因子（如IL-1β）抑制神經末梢釋放神經傳遞物質，中斷對腺細胞的分泌刺激2)。此外，針對M3毒蕈鹼受體的自體抗體阻止乙醯膽鹼與受體結合2)。也就是說，處於「工廠還在，但指令系統被阻斷」的狀態。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”全視網膜光凝淚腺注射
Section titled “全視網膜光凝淚腺注射”每月一次自體全視網膜光凝淚腺注射聯合HA眼藥水，與單獨使用HA眼藥水相比，顯著改善了SS患者的角膜染色、Schirmer值、TBUT和OSDI評分（90天RCT，n=30）1)。樣本量雖小，但作為重症SS的新干預措施值得期待1)。
口服IRT5益生菌（5種菌株：L. casei、L. acidophilus、L. reuteri、B. bifidum、S. thermophilus）改善了自體免疫性乾眼小鼠模型的淚液分泌和角膜染色3)。還報告了淚腺組織病理學評分的改善，但未觀察到對杯狀細胞密度的影響3)。口服前/後生元治療4個月後也顯示出顯著改善3)。尚未報告人體臨床試驗3)。
SS的預後通常良好，大多數患者長期穩定。在超過10年的病程中，約30%的患者症狀和檢查結果無變化，40%僅檢查值異常。其餘30%出現肺、腎疾病或淋巴瘤等新病變。低補體血症、冷球蛋白血症和M蛋白血症被認為是嚴重腺外病變的預後標誌物5)。
8. 參考文獻
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