Hội chứng Sjögren (SS) là một bệnh viêm mãn tính tự miễn của các tuyến ngoại tiết, đặc trưng bởi các triệu chứng khô do rối loạn bài tiết của tuyến lệ và tuyến nước bọt. Năm 1933, bác sĩ nhãn khoa người Thụy Điển Henrik Sjögren lần đầu tiên báo cáo một nhóm bệnh nhân bị khô mắt và miệng, gọi là “phức hợp khô (sicca complex)”.
SS được phân loại như sau:
SS nguyên phát (khoảng 70%): Không kèm bệnh collagen. Được chia thành SS tuyến (giai đoạn I) chỉ có triệu chứng khô, và SS ngoài tuyến (giai đoạn II) có tổn thương cơ quan toàn thân. SS ngoài tuyến tiến triển thành u lympho ác tính được coi là giai đoạn III.
SS thứ phát (khoảng 30%): Kèm theo các bệnh collagen như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì và bệnh mô liên kết hỗn hợp.
Số bệnh nhân ước tính tại Nhật Bản là 500.000 đến 1.000.000, với độ tuổi 50 là phổ biến nhất. Tỷ lệ nam:nữ là 1:14, nữ nhiều hơn. Bệnh nhân trải dài từ trẻ em đến những người ở độ tuổi 80.
Khô mắt trong hội chứng Sjögren theo kinh điển được mô tả là thiếu hụt nước mắt dạng nước. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy những thay đổi bệnh lý gây ra rối loạn chức năng nước mắt toàn diện bao gồm thay đổi chức năng tuyến Meibom 1). So sánh giữa bệnh nhân SS và bệnh nhân thiếu nước mắt không do SS cho thấy nhóm SS có sự bay hơi nhiều hơn, khả năng nặn tuyến Meibom giảm và lớp dầu không đủ 1).
Khô mắt thông thường chủ yếu do giảm độ ổn định của màng nước mắt, thường là loại bay hơi. Ngược lại, trong SS, tuyến lệ bị phá hủy do miễn dịch, dẫn đến giảm tiết nước mắt đáng kể. Ngoài ra, tổn thương biểu mô kết mạc rõ rệt và khó cải thiện tổn thương kết mạc ngay cả khi tăng thể tích nước mắt bằng cách đóng điểm lệ. Rối loạn chức năng tuyến Meibom cũng thường đi kèm, thêm thành phần bay hơi 1).
Than phiền chính là cảm giác khô mắt. Có thể kèm theo cảm giác dị vật, nóng rát, mỏi mắt và sợ ánh sáng. Khô miệng thường đi kèm. Do cảm giác kết mạc kém, triệu chứng chủ quan có thể nhẹ nếu tổn thương chỉ ở kết mạc.
Trong trường hợp nặng, có nguy cơ sẹo giác mạc, loét, nhiễm trùng và thủng. Trong viêm giác mạc dạng sợi, có cảm giác dị vật mạnh, co thắt mi và chảy nước mắt nặng hơn khi chớp mắt.
Dấu hiệu bề mặt nhãn cầu: Có tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc (nhuộm fluorescein dương tính). Tổn thương biểu mô kết mạc đặc trưng của SS trở nên rõ rệt với nhuộm rose bengal hoặc lissamine green. Có giảm màng nước mắt và xung huyết kết mạc.
Thay đổi tế bào đài: Giai đoạn đầu, tế bào đài có thể tăng. Trong trường hợp mạn tính nặng, có sự biến mất tế bào đài và chuyển sản vảy.
Viêm giác mạc dạng sợi: Các sợi gồm tế bào biểu mô thoái hóa và chất nhầy bám vào bề mặt giác mạc.
| Dấu hiệu | Đặc điểm |
|---|---|
| Nghiệm pháp Schirmer | ≤5 mm/5 phút |
| BUT | Rút ngắn |
| Nhuộm giác mạc | FL dương tính |
| Nhuộm kết mạc | RB/LG dương tính (đặc trưng) |
SS có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan ngoài mắt và miệng. Biểu hiện toàn thân gặp ở 10–20% trường hợp5).
Rối loạn thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên xảy ra ở 2–25% trường hợp và là triệu chứng ngoài tuyến điển hình của SS4). Biểu hiện đa dạng như bệnh đa dây thần kinh cảm giác-vận động, bệnh thần kinh sợi nhỏ, bệnh thần kinh tự chủ và bệnh thần kinh sinh ba4). Rối loạn chức năng cholinergic là đặc điểm của bệnh thần kinh tự chủ, gây hạ huyết áp tư thế, triệu chứng tiêu hóa và rối loạn tiểu tiện4).
Tổn thương phổi: Đã báo cáo giãn phế quản, viêm phổi kẽ lympho bào (LIP) và tràn dịch màng phổi5). Tràn dịch màng phổi hiếm gặp, chỉ khoảng 10 trường hợp trong 30 năm qua, nhưng gợi ý tổn thương ngoài tuyến nặng5).
Lymphoma ác tính: 4–9% bệnh nhân pSS phát triển lymphoma không Hodgkin5). Ban xuất huyết, giảm bổ thể, cryoglobulin máu và sưng tuyến mang tai dai dẳng là các yếu tố nguy cơ5).
Yếu tố Miễn dịch
Thâm nhiễm lympho bào: Tế bào T thâm nhiễm quanh ống tuyến lệ và tuyến nước bọt, gây viêm giữa chúng và tế bào biểu mô. Tế bào B tham gia hình thành nang lympho.
Tự kháng thể: Kháng thể kháng SS-A/Ro và kháng SS-B/La là đặc trưng. Kháng thể ức chế chức năng thụ thể muscarinic M3 cũng liên quan đến rối loạn tiết nước mắt2).
Phân tử đồng kích thích: Ox40/Ox40L tăng trên tế bào đơn nhân máu ngoại vi, tương quan với kết quả lâm sàng và đáp ứng điều trị.
Yếu tố Môi trường và Di truyền
Nhiễm virus: Bộ gen EBV được phát hiện từ tuyến lệ của bệnh nhân SS type I. HTLV-1 và HCV cũng được cho là có liên quan.
Yếu tố di truyền: Kiểu đa gen. Tỷ lệ tương hợp ở cặp song sinh cùng trứng chỉ là 20%, cho thấy ảnh hưởng lớn của biểu sinh và yếu tố môi trường5).
Cytokine: IL-6 và TNF-α tăng trong nước mắt. IL-6 tương quan với mức độ nặng của bệnh, giá trị Schirmer và mật độ tế bào đài.
Chẩn đoán SS nếu đáp ứng 2 hoặc nhiều hơn trong 4 tiêu chuẩn sau.
| Tiêu chuẩn | Nội dung Xét nghiệm |
|---|---|
| 1. Mô bệnh học | Sinh thiết tuyến môi/tuyến lệ cho thấy ≥1 ổ trên 4 mm² |
| 2. Khám miệng | Chụp tuyến nước bọt bất thường hoặc giảm tiết nước bọt kèm xạ hình bất thường |
| 3. Khám mắt | Schirmer ≤5 mm + Điểm RB ≥3 hoặc FL dương tính |
| 4. Xét nghiệm huyết thanh | Kháng thể kháng SS-A hoặc kháng SS-B dương tính |
Năm yếu tố khách quan được cho điểm, và tổng số ≥4 điểm được phân loại là pSS. Các triệu chứng lâm sàng (khô mắt hoặc miệng) là điều kiện tiên quyết.
Xét nghiệm Schirmer I: Đặt giấy thử mà không gây tê, và ≤5 mm sau 5 phút được coi là bất thường. Độ nhạy 42%, độ đặc hiệu 76%.
Nhuộm giác mạc và kết mạc: Tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc được đánh giá bằng fluorescein, rose bengal hoặc lissamine green. Trong SS, tổn thương kết mạc nổi bật.
Xét nghiệm nước mắt: Quan sát thấy rút ngắn BUT, tăng áp lực thẩm thấu nước mắt và giảm thanh thải fluorescein.
Xét nghiệm huyết thanh học: Đo kháng thể kháng SS-A/Ro, kháng SS-B/La, ANA và RF. Không thể loại trừ SS ngay cả khi huyết thanh âm tính; nếu nghi ngờ lâm sàng mạnh, hãy xem xét sinh thiết tuyến môi.
Sinh thiết tuyến môi: Ít xâm lấn hơn sinh thiết tuyến lệ và dễ tiếp cận hơn. “Ổ” (tập hợp ≥50 tế bào lympho quanh ống tuyến) được đánh giá trên 4 mm². Tế bào học in ấn cho thấy sự tương đồng 97% với sinh thiết tuyến môi.
Có. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có triệu chứng khô của SS có huyết thanh âm tính. Theo tiêu chuẩn sửa đổi năm 1999 của Nhật Bản, ngay cả khi xét nghiệm huyết thanh (mục 4) âm tính, SS vẫn có thể được chẩn đoán nếu đáp ứng hai trong số: mô bệnh học (mục 1), khám miệng (mục 2) và khám mắt (mục 3). Nếu nghi ngờ lâm sàng mạnh, hãy xem xét sinh thiết tuyến môi.
Điều trị khô mắt kèm theo SS dựa trên ba trụ cột: bổ sung, bảo tồn và tăng tiết nước mắt. Vì giảm tiết nước mắt là bệnh lý chính, bổ sung nước là nền tảng điều trị.
Nhẹ đến Trung bình
Nước mắt nhân tạo: Nhỏ nước mắt nhân tạo không chất bảo quản (như Soft Santear) 6-7 lần/ngày. Trong trường hợp nặng, dùng chế phẩm không chất bảo quản để tránh độc tính giác mạc do chất bảo quản.
Nhỏ natri hyaluronate: Hyalein Mini 0,1% hoặc 0,3% 6 lần/ngày. Có tác dụng giữ nước mắt.
Nhỏ natri diquafosol: Diquas 3% 6 lần/ngày. Kích thích tiết mucin và nước từ kết mạc. Cũng có hiệu quả trong khô mắt do thiếu nước mắt ở bệnh nhân SS.
Nhỏ rebamipide: Mucosta Eye Drops UD 2% 4 lần/ngày. Thúc đẩy sản xuất mucin.
Steroid liều thấp: Flumetholon 0,1% 1-2 lần/ngày. Dùng khi viêm góp phần làm nặng triệu chứng (thời gian ngắn nhất cần thiết).
Nặng
Đóng điểm lệ: Thực hiện đặt nút điểm lệ. Đo kích thước bằng thước đo điểm lệ và chọn nút phù hợp. Trong trường hợp nặng, đặt vào điểm lệ trên và dưới. Nếu nút rơi hoặc điểm lệ giãn, thực hiện đóng điểm lệ bằng phẫu thuật.
Nhỏ huyết thanh tự thân: Cải thiện độ ổn định nước mắt và điểm nhuộm bề mặt nhãn cầu. Bổ sung các chất vi lượng trong nước mắt như fibronectin.
Tiêm tuyến lệ bằng quang đông võng mạc toàn bộ: Tiêm tự thân hàng tháng vào tuyến lệ bằng quang đông võng mạc toàn bộ cải thiện nhuộm giác mạc, giá trị Schirmer và BUT (RCT n=30) 1).
Kính áp tròng củng mạc: Tạo khoang chứa nước mắt và giữ ẩm liên tục bề mặt nhãn cầu. Đã báo cáo cải thiện OSDI, nhuộm giác mạc-kết mạc và áp suất thẩm thấu nước mắt 1).
Kính áp tròng hydrogel silicone băng: Đeo liên tục 6 tuần cho kết quả tốt hơn huyết thanh tự thân (so sánh 3 tháng) 1).
Pilocarpine hydrochloride và cevimeline hydrochloride hydrat được dùng dưới dạng thuốc uống. Được phê duyệt cho chứng khô miệng trong SS, và đã báo cáo tăng tiết nước mắt, số lượng tế bào đài và cải thiện biểu mô kết mạc 1). Cần chú ý tác dụng phụ (đổ mồ hôi, triệu chứng tiêu hóa).
Trong SS kháng trị, có thể cần dùng thuốc ức chế miễn dịch toàn thân. Methotrexate và cyclophosphamide được xem xét. Infliximab cho thấy cải thiện trong thử nghiệm thí điểm ban đầu, nhưng các RCT sau đó không chứng minh được lợi ích. Đối với biểu hiện ngoài tuyến nặng, prednisolone (30-60 mg/ngày) được sử dụng, sau khi giảm dần có thể chuyển sang mycophenolate mofetil 5). Liệu pháp IVIG có hiệu quả đối với bệnh thần kinh nặng 4).
Cyclosporine A tại chỗ ức chế hoạt hóa tế bào T và bảo vệ tế bào nang khỏi quá trình apoptosis do tế bào lympho gây ra. Sau 6 tháng điều trị, các dấu hiệu liên quan đến apoptosis trên biểu mô kết mạc giảm. Tuy nhiên, sự cải thiện giá trị Schirmer và BUT còn hạn chế, và thuốc chủ yếu được dùng để kiểm soát viêm bề mặt mắt.
Lựa chọn đầu tay là thuốc nhỏ mắt bôi trơn và thuốc mỡ. Trường hợp không đáp ứng, kết hợp kính áp tròng băng có độ ẩm thấp (bắt buộc dùng kèm thuốc nhỏ mắt kháng sinh). Sợi đơn lẻ được loại bỏ bằng nhíp dưới gây tê tại chỗ. Đối với nhiều sợi, dùng acetylcysteine 10% nhỏ mắt 3 lần/ngày trong 2-3 tuần.
Trong lĩnh vực nhãn khoa, các thuốc nhỏ mắt được bảo hiểm chi trả bao gồm: natri diquafosol (Diquas), rebamipide (Mucosta) và natri hyaluronate (Hyaline). Thuốc nhỏ mắt cyclosporine không được bảo hiểm chi trả tại Nhật Bản. Thuốc toàn thân như sevelamer hydrochloride (Evoxac) và pilocarpine hydrochloride (Salagen) được chấp thuận cho khô miệng trong SS, và có báo cáo về hiệu quả đối với triệu chứng mắt. Trường hợp nặng, chọn thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân và nút điểm lệ.
Tổn thương cơ bản của SS là sự xâm nhập tế bào lympho vào tuyến lệ và tuyến nước bọt. Tế bào T (chủ yếu là tế bào T hỗ trợ CD4+) xâm nhập quanh ống dẫn, gây viêm với tế bào biểu mô. Tế bào B tham gia hình thành nang lympho, và xơ hóa tiến triển.
Ngay cả ở bệnh nhân SS có triệu chứng khô rõ rệt, 50% tế bào tuyến vẫn còn trong mẫu sinh thiết. Sự giảm bài tiết nước mắt không thể giải thích chỉ bằng sự phá hủy tế bào tuyến; rối loạn mạch bài tiết thần kinh đóng vai trò quan trọng.
Trên mô hình chuột MRL/MpJ-Faslpr, các cytokine viêm như IL-1β ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh từ đầu tận cùng thần kinh, làm giảm bài tiết tuyến lệ 2). Sự bài tiết protein do kích thích thần kinh ly tâm không bị suy giảm, nhưng quan sát thấy quá mẫn cảm giống như mất thần kinh (tăng đáp ứng Ca²⁺ nội bào) 2).
Trong SS, có kháng thể ức chế chức năng đối với thụ thể M3 muscarinic, ngăn chặn sự hoạt hóa thụ thể bởi acetylcholine 2). Phát hiện này đã dẫn đến sự phát triển của các chất chủ vận thụ thể M3 (pilocarpine và cevimeline).
Khi quan sát giác mạc của bệnh nhân SS bằng kính hiển vi đồng tiêu quét khe, không có sự khác biệt về mật độ thần kinh, nhưng ghi nhận tăng các chồi thần kinh (nerve sprouts) và tế bào đuôi gai trình diện kháng nguyên 2). Nghi ngờ có tăng nhạy cảm cơ học của thần kinh giác mạc, do viêm hoặc phóng điện bất thường trong quá trình tái tạo 2). Mặc dù tăng nhạy cảm thần kinh giác mạc, bài tiết nước mắt vẫn giảm, cho thấy rối loạn bài tiết xảy ra ở giai đoạn khác với kích hoạt thần kinh giác mạc 2).
Rối loạn biểu mô kết mạc đặc trưng của SS khó cải thiện chỉ bằng cách tăng độ ẩm qua đóng điểm lệ. Điều này cho thấy ngoài giảm nước mắt, viêm miễn dịch và ma sát do chớp mắt cũng tham gia.
Trong SS, không chỉ sự phá hủy tế bào tuyến lệ là quan trọng, mà còn rối loạn bài tiết thần kinh của các tế bào tuyến còn lại. Các cytokine viêm (như IL-1β) ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh từ đầu mút thần kinh, cắt đứt kích thích bài tiết đến tế bào tuyến 2). Ngoài ra, tự kháng thể chống lại thụ thể M3 muscarinic ngăn cản acetylcholine gắn vào thụ thể 2). Nói cách khác, “nhà máy vẫn còn, nhưng hệ thống chỉ huy bị gián đoạn”.
Sự kết hợp tiêm tuyến lệ tự thân bằng quang đông toàn võng mạc mỗi tháng một lần và nhỏ HA đã cải thiện đáng kể nhuộm giác mạc, giá trị Schirmer, TBUT và điểm OSDI ở bệnh nhân SS so với nhỏ HA đơn thuần (RCT 90 ngày, n=30) 1). Cỡ mẫu nhỏ, nhưng được kỳ vọng là can thiệp mới cho SS nặng 1).
Dùng đường uống probiotic IRT5 (5 chủng: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) đã cải thiện sản xuất nước mắt và nhuộm giác mạc trên mô hình chuột bị khô mắt tự miễn 3). Cải thiện điểm mô bệnh học tuyến lệ cũng được báo cáo, nhưng không thấy ảnh hưởng đến mật độ tế bào đài 3). Dùng đường uống prebiotic và probiotic cũng cho thấy cải thiện đáng kể sau 4 tháng điều trị 3). Các thử nghiệm lâm sàng trên người chưa được báo cáo 3).
Tiên lượng của SS nhìn chung tốt, và hầu hết bệnh nhân ổn định trong thời gian dài. Trong hơn 10 năm, khoảng 30% bệnh nhân không có thay đổi về triệu chứng và xét nghiệm, 40% chỉ có bất thường về giá trị xét nghiệm. 30% còn lại có tổn thương mới như bệnh phổi, thận và u lympho. Các dấu hiệu tiên lượng cho tổn thương ngoại tuyến nặng bao gồm giảm bổ thể máu, tăng cryoglobulin máu và tăng protein M máu 5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
