免疫学因素
淋巴细胞浸润：T细胞浸润泪腺和唾液腺导管周围，与上皮细胞之间发生炎症。B细胞加入形成淋巴滤泡。
自身抗体：抗SS-A/Ro抗体和抗SS-B/La抗体具有特征性。针对M3毒蕈碱受体的功能抑制抗体也参与泪液分泌障碍2)。
共刺激分子：Ox40/Ox40L在外周血单核细胞上升高，并与临床结局和治疗反应相关。
干燥综合征中的干眼症
1. 干燥综合征中的干眼是什么
Section titled “1. 干燥综合征中的干眼是什么”干燥综合征（Sjögren综合征：SS）是一种以外分泌腺慢性炎症性自身免疫性疾病，主要表现为泪腺和唾液腺分泌障碍导致的干燥症状。1933年，瑞典眼科医生Henrik Sjögren首次将一组伴有眼干和口干的患者报告为“干燥复合体（sicca complex）”。
SS分类如下：
原发性SS（约70%）：不伴胶原病。进一步分为仅有干燥症状的腺性SS（I期）和伴有全身性脏器病变的腺外性SS（II期）。其中发生恶性淋巴瘤的腺外性SS被视为III期。
继发性SS（约30%）：合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病等胶原病。
日本估计患者数为50万～100万人，以50多岁最为多见。男女比为1:14，女性居多。患者分布从儿童到80多岁。
SS相关的干眼症传统上被描述为泪液分泌不足型。然而，近年研究表明，病理变化会诱发包括睑板腺功能改变在内的全面性泪液功能障碍1)。与非SS泪液分泌不足患者相比，SS组蒸发量更大，睑板腺排出性降低，油层不足1)。
Q
SS中的干眼症与普通干眼症有何不同？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”主诉为眼干涩感。伴有异物感、灼热感、眼疲劳、畏光。常合并口腔干燥症。由于结膜感觉迟钝，病变仅局限于结膜时自觉症状可能不明显。
重症病例有角膜瘢痕、溃疡形成、感染、穿孔的风险。丝状角膜炎表现为眨眼加重的强烈异物感、眼睑痉挛、流泪。
眼表面所见：可见角结膜上皮损伤（荧光素染色阳性）。SS特征性的结膜上皮损伤在玫瑰红或丽丝胺绿染色下显著。伴有泪液半月板减少、结膜充血。
杯细胞变化：发病初期杯细胞可能增加。重症或慢性病例可见杯细胞消失和鳞状上皮化生。
丝状角膜炎：由变性上皮细胞和黏液组成的丝状物附着于角膜表面。
| 所见 | 特征 |
|---|---|
| Schirmer试验 | ≤5mm/5分钟 |
| BUT | 缩短 |
| 角膜染色 | FL阳性 |
| 结膜染色 | RB/LG阳性（特征性） |
SS可累及眼、口腔以外的多个器官。全身病变见于10%～20%的患者5)。
神经病变：周围神经病变见于2%～25%的患者，是SS代表性的腺外症状4)。表现为感觉运动性多发性神经病、小纤维神经病、自主神经病、三叉神经病等多种表型4)。自主神经病变以胆碱能功能障碍为特征，表现为直立性低血压、胃肠道症状和排尿障碍4)。
肺部病变：已有支气管扩张、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）和胸腔积液的报道5)。胸腔积液罕见，过去30年仅约10例报道，但提示严重的腺外病变5)。
恶性淋巴瘤：4%～9%的pSS患者发生非霍奇金淋巴瘤5)。紫癜、低补体血症、冷球蛋白血症和持续性腮腺肿胀是危险因素5)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”环境与遗传因素
病毒感染：在SS患者的泪腺中检测到EBV基因组为I型。HTLV-1和HCV的参与也被提示。
遗传易感性：多基因模式。同卵双胞胎的一致率仅为20%，表明表观遗传学和环境因素影响很大5)。
细胞因子：泪液中IL-6和TNF-α升高。IL-6与疾病严重程度、BUT、Schirmer值和杯状细胞密度相关。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”日本厚生省研究班SS修订诊断标准（1999年）
Section titled “日本厚生省研究班SS修订诊断标准（1999年）”满足以下4项中2项或以上即可诊断为SS。
| 项目 | 检查内容 |
|---|---|
| 1. 病理组织 | 唇腺/泪腺活检每4mm²≥1个病灶 |
| 2. 口腔检查 | 唾液腺造影异常或唾液分泌量减少+闪烁显像异常 |
| 3. 眼科检查 | Schirmer ≤5mm + RB评分≥3 或 FL阳性 |
| 4. 血清学检查 | 抗SS-A抗体或抗SS-B抗体阳性 |
2016年ACR/EULAR分类标准
Section titled “2016年ACR/EULAR分类标准”对5个客观项目进行评分，总分**≥4分**则分类为pSS。临床有症状（眼干或口干）是前提条件。
Schirmer试验I法：无麻醉下放置试纸，5分钟≤5mm为异常。报道敏感性42%，特异性76%。
角结膜染色：使用荧光素、玫瑰红或丽丝胺绿评估角结膜上皮损伤。SS患者结膜损伤通常显著。
泪液检查：可见泪膜破裂时间缩短、泪液渗透压升高、荧光素清除率降低。
血清学检查：检测抗SS-A/Ro、抗SS-B/La、ANA和RF。即使血清学阴性也不能排除SS；若临床高度怀疑，考虑唇腺活检。
唇腺活检：比泪腺活检创伤小且易于操作。评估每4mm²内导管周围聚集≥50个淋巴细胞的“灶”。印迹细胞学与唇腺活检的一致性达97%。
Q
血清抗体阴性也能诊断SS吗？
A
是的。相当一部分有SS干燥症状的患者血清学阴性。根据日本1999年修订标准，即使血清学检查（项目4）阴性，若满足病理组织（项目1）、口腔检查（项目2）和眼科检查（项目3）中的两项，即可诊断SS。若临床高度怀疑，请考虑唇腺活检。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”SS相关干眼的治疗以泪液的补充、保存和分泌促进为三大支柱。由于泪液分泌减少是主要病理状态，补水是治疗的基础。
轻至中度
人工泪液：使用不含防腐剂的人工泪液（如Soft Santear），每日滴眼6-7次。重症病例为避免防腐剂的角膜毒性，使用不含防腐剂的制剂。
透明质酸钠滴眼液：Hyalear Mini 0.1%或0.3%，每日6次。具有泪液保持效果。
地夸磷索钠滴眼液：Diquas 3%，每日6次。促进结膜分泌黏蛋白和水分。对SS患者的泪液减少型干眼也有效。
瑞巴派特滴眼液：Mucosta滴眼液UD 2%，每日4次。促进黏蛋白产生。
低效价类固醇：Flumetholon 0.1%，每日1-2次。在炎症导致症状恶化时联合使用（使用时间限制在必要最短期间）。
重症
泪点封闭：进行泪点栓塞术。用泪点测量器测量尺寸，选择合适的栓子。重症病例在上、下泪点均插入。对于脱落或泪点扩大，进行外科泪点封闭术。
自体血清滴眼液：已显示可改善泪膜稳定性和眼表染色评分。补充泪液中含有的微量物质如纤维连接蛋白。
全视网膜光凝泪腺注射：每月一次的自体全视网膜光凝泪腺注射改善了角膜染色、Schirmer值和BUT（n=30的RCT）1)。
巩膜接触镜：形成泪液储库，持续湿润眼表。已报告OSDI、角结膜染色和泪液渗透压的改善1)。
绷带式硅水凝胶镜片：连续佩戴6周比自体血清获得更好的结果（3个月比较）1)。
毒蕈碱受体激动剂
Section titled “毒蕈碱受体激动剂”盐酸毛果芸香碱和盐酸西维美林水合物作为口服药使用。它们被批准用于SS的口干症，并且已有报告显示可增加泪液分泌、杯状细胞数量并改善结膜上皮1)。需注意副作用（出汗、消化道症状）。
免疫调节疗法
Section titled “免疫调节疗法”难治性SS可能需要全身性免疫抑制剂。可考虑甲氨蝶呤、环磷酰胺等。英夫利西单抗在早期初步试验中显示改善，但后续RCT未证明其益处。重症腺外病变使用泼尼松龙（30–60 mg/天），减量后可换用吗替麦考酚酯5)。重症神经病变IVIG疗法有效4)。
环孢素滴眼液
Section titled “环孢素滴眼液”局部环孢素A抑制T细胞活化，保护腺泡细胞免受淋巴细胞诱导的凋亡。治疗6个月后，结膜上皮凋亡相关标志物减少。但Schirmer值和泪膜破裂时间的改善有限，主要用于控制眼表炎症。
丝状角膜炎的管理
Section titled “丝状角膜炎的管理”一线治疗是润滑滴眼液和眼膏。反应不佳者联合使用低含水率绷带型角膜接触镜（必须同时使用抗菌滴眼液）。单个丝状物可在表面麻醉下用镊子去除。多个丝状物使用10%乙酰半胱氨酸滴眼液，每日3次，持续2–3周。
Q
日本可用的SS治疗药物有哪些？
A
眼科领域，地夸磷索钠（Diquas）、瑞巴派特（Mucosta）、透明质酸钠（Hyalein）是保险适用的滴眼液。环孢素滴眼液在日本不在保险范围内。全身药物如西维美林盐酸盐（Evoxac）和毛果芸香碱盐酸盐（Salagen）已获批用于SS的口干症，也有报告称对眼部症状有效。重症病例可选择自体血清滴眼液和泪点栓。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”SS的基本病变是泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润。导管周围有T细胞（主要是CD4阳性辅助T细胞）浸润，与上皮细胞之间引发炎症。B细胞加入形成淋巴滤泡，纤维化进展。
神经分泌障碍
Section titled “神经分泌障碍”即使有明显干燥症状的SS患者，活检样本中仍有50%的腺细胞残留。泪液分泌减少不能仅用腺细胞破坏解释，神经分泌回路障碍起重要作用。
在MRL/MpJ-Faslpr小鼠模型中，IL-1β等炎性细胞因子被证明抑制神经末梢的神经递质释放，减少泪腺分泌2)。离心性神经刺激引起的蛋白质分泌本身未受损，但观察到去神经样超敏反应（细胞内Ca²⁺反应增强）2)。
毒蕈碱受体抗体
Section titled “毒蕈碱受体抗体”在SS中，存在针对M3毒蕈碱受体的功能性抑制抗体，抑制乙酰胆碱对受体的激活2)。这一发现导致了M3受体激动剂（毛果芸香碱、西维美林）的开发。
角膜神经的变化
Section titled “角膜神经的变化”使用扫描裂隙共聚焦显微镜观察SS患者的角膜，发现神经密度无差异，但神经芽和树突状抗原提呈细胞增加2)。提示角膜神经机械性过敏，认为是由炎症或再生过程中的异常放电引起2)。尽管角膜神经过敏，但泪液分泌减少，表明分泌障碍发生在与角膜神经激活不同的阶段2)。
结膜上皮损伤的机制
Section titled “结膜上皮损伤的机制”SS特征性的结膜上皮损伤不易通过泪点封闭增加水分来改善。这表明除了泪液减少外，免疫性炎症和眨眼摩擦也参与其中。
Q
为什么泪腺残留50%却没有泪液？
A
在SS中，不仅泪腺细胞破坏，残留腺细胞的神经分泌障碍也很重要。炎性细胞因子（如IL-1β）抑制神经末梢释放神经递质，中断对腺细胞的分泌刺激2)。此外，针对M3毒蕈碱受体的自身抗体阻止乙酰胆碱与受体结合2)。也就是说，处于“工厂还在，但指令系统被阻断”的状态。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”全视网膜光凝泪腺注射
Section titled “全视网膜光凝泪腺注射”每月一次自体全视网膜光凝泪腺注射联合HA滴眼液，与单独使用HA滴眼液相比，显著改善了SS患者的角膜染色、Schirmer值、TBUT和OSDI评分（90天RCT，n=30）1)。样本量虽小，但作为重症SS的新干预措施值得期待1)。
口服IRT5益生菌（5种菌株：L. casei、L. acidophilus、L. reuteri、B. bifidum、S. thermophilus）改善了自身免疫性干眼小鼠模型的泪液分泌和角膜染色3)。还报告了泪腺组织病理学评分的改善，但未观察到对杯状细胞密度的影响3)。口服前/后生元治疗4个月后也显示出显著改善3)。尚未报告人体临床试验3)。
SS的预后通常良好，大多数患者长期稳定。在超过10年的病程中，约30%的患者症状和检查结果无变化，40%仅检查值异常。其余30%出现肺、肾疾病或淋巴瘤等新病变。低补体血症、冷球蛋白血症和M蛋白血症被认为是严重腺外病变的预后标志物5)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
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