Sjögren sendromu (SS), başlıca lakrimal ve tükürük bezlerinin salgı bozukluğuna bağlı kuruluk semptomları ile karakterize, ekzokrin bezlerin kronik inflamatuar otoimmün hastalığıdır. 1933’te İsveçli göz doktoru Henrik Sjögren, göz ve ağız kuruluğu olan bir hasta grubunu ilk kez “sikka kompleksi” olarak bildirmiştir.
SS şu şekilde sınıflandırılır:
Primer SS (yaklaşık %70): Romatizmal hastalık eşlik etmez. Ayrıca sadece kuruluk semptomları olan glandüler SS (evre I) ve sistemik organ tutulumu olan ekstraglandüler SS (evre II) olarak ikiye ayrılır. Ekstraglandüler SS’den malign lenfoma gelişenler evre III olarak kabul edilir.
Sekonder SS (yaklaşık %30): Romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, skleroderma ve mikst bağ dokusu hastalığı gibi romatizmal hastalıklara eşlik eder.
Japonya’da tahmini hasta sayısı 500.000-1.000.000 olup, en sık 50’li yaşlarda görülür. Kadın/erkek oranı 14:1’dir ve hastalar çocuklardan 80’li yaşlara kadar dağılım gösterir.
SS’ye bağlı kuru göz, klasik olarak sulu gözyaşı eksikliği (aqueous tear deficiency) olarak tanımlanır. Ancak son yıllarda, patolojik değişikliklerin meibomian bez fonksiyonundaki değişiklikleri de içeren kapsamlı bir gözyaşı disfonksiyonuna yol açtığı öne sürülmüştür 1). SS hastaları ile SS olmayan sulu gözyaşı eksikliği hastaları karşılaştırıldığında, SS grubunda buharlaşma daha fazla, meibomian bezlerinin eksprese edilebilirliği azalmış ve yağ tabakası yetersiz bulunmuştur 1).
QSS'deki kuru göz, normal kuru gözden nasıl farklıdır?
A
Normal kuru gözün temel nedeni gözyaşı tabakasının stabilitesinin azalmasıdır ve çoğu durumda buharlaşma tipidir. Buna karşılık SS’de gözyaşı bezleri immünolojik olarak tahrip olduğu için gözyaşı salgısı belirgin şekilde azalır. Ayrıca konjonktival epitel hasarı belirgindir ve punktum tıkanması ile nem miktarı artırılsa bile konjonktival hasarın düzelmesi zordur. Ek olarak, meibomian bez disfonksiyonu da eşlik eder ve buharlaşma tipi unsurlar eklenir 1).
Ana şikayet göz kuruluğu hissidir. Yabancı cisim hissi, yanma, göz yorgunluğu ve fotofobi eşlik eder. Ağız kuruluğu (xerostomia) da sıklıkla birlikte bulunur. Konjonktivanın duyusu zayıf olduğundan, lezyon sadece konjonktivada ise subjektif belirtiler az olabilir.
Şiddetli vakalarda korneal skar, ülserasyon, enfeksiyon ve perforasyon riski vardır. Filamentöz keratitte, göz kırpma ile kötüleşen şiddetli yabancı cisim hissi, blefarospazm ve gözyaşı akması görülür.
Göz yüzeyi bulguları: Kornea ve konjonktiva epitel hasarı (floresein boyanması pozitif) görülür. SS’ye özgü konjonktival epitel hasarı rose bengal veya lissamin yeşili boyaması ile belirgindir. Gözyaşı menisküsünde azalma ve konjonktival hiperemi eşlik eder.
Goblet hücre değişiklikleri: Erken evrelerde goblet hücreleri artabilir. Şiddetli ve kronik vakalarda goblet hücre kaybı ve skuamöz metaplazi görülür.
Filamentöz keratit: Dejenere epitel hücreleri ve müsin içeren filamentler kornea yüzeyine yapışır.
SS, göz ve ağız dışında birçok organı da etkiler. Sistemik tutulum %10-20 oranında görülür5).
Nöropati: Periferik nöropati %2-25 oranında görülür ve SS’nin tipik ekstra glandüler bulgusudur4). Sensorimotor polinöropati, küçük lif nöropatisi, otonom nöropati ve trigeminal nöropati gibi çeşitli fenotipler gösterir4). Otonom nöropatide kolinerjik disfonksiyon karakteristiktir ve ortostatik hipotansiyon, gastrointestinal semptomlar ve üriner disfonksiyon ile ortaya çıkar4).
Akciğer tutulumu: Bronşektazi, lenfositik interstisyel pnömoni (LIP) ve plevral efüzyon bildirilmiştir5). Plevral efüzyon nadirdir ve son 30 yılda sadece yaklaşık 10 vaka bildirilmiştir, ancak ciddi ekstra glandüler tutulumu düşündürür5).
Lenfosit infiltrasyonu: Lakrimal ve tükürük bezlerinin kanal çevresinde T hücreleri infiltre olur ve epitel hücreleri arasında inflamasyon oluşur. B hücreleri de katılarak lenfoid foliküller oluşturur.
Otoantikorlar: Anti-SS-A/Ro ve anti-SS-B/La antikorları karakteristiktir. M3 muskarinik reseptöre karşı fonksiyon bloke edici antikorlar da lakrimal sekresyon bozukluğunda rol oynar2).
Ko-stimülatör moleküller: Periferik kan mononükleer hücrelerinde Ox40/Ox40L yükselir ve klinik sonuç ile tedavi yanıtı ile korelasyon gösterir
Çevresel ve Genetik Faktörler
Viral enfeksiyon: EBV genomu SS hastalarının gözyaşı bezlerinde tip I olarak tespit edilir. HTLV-1 ve HCV’nin de rolü olduğu düşünülmektedir
Genetik yatkınlık: Poligenik patern. Tek yumurta ikizlerinde uyum oranı sadece %20’dir ve epigenetik ve çevresel faktörlerin etkisi büyüktür5)
Sitokinler: Gözyaşında IL-6 ve TNF-α yükselir. IL-6, hastalık şiddeti, BUT, Schirmer değeri ve goblet hücre yoğunluğu ile korelasyon gösterir
Schirmer testi I: Anestezi olmadan test şeridi yerleştirilir ve 5 dakikada 5 mm veya daha azı anormal kabul edilir. Duyarlılık %42, özgüllük %76 olarak bildirilmiştir.
Kornea ve konjonktiva boyaması: Flöresein, rose bengal veya lissamin yeşili ile kornea ve konjonktiva epitel hasarı değerlendirilir. SS’de konjonktiva hasarı belirgindir.
Gözyaşı testleri: BUT kısalması, gözyaşı ozmolalitesinde artış ve flöresein klirensinde azalma görülür.
Serolojik testler: Anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, ANA ve RF ölçülür. Seronegatif SS dışlanamaz ve klinik şüphe güçlü ise dudak tükürük bezi biyopsisi düşünülür.
Dudak tükürük bezi biyopsisi: Gözyaşı bezi biyopsisine göre daha az invazivdir ve erişimi kolaydır. Kanal çevresinde 50 veya daha fazla lenfosit birikimi olan “odak” 4 mm² başına değerlendirilir. İmpresyon sitolojisi, dudak tükürük bezi biyopsisi ile %97 uyum gösterir.
QSerum antikorları negatif olsa bile SS tanısı konulabilir mi?
A
Evet. SS kuruluk semptomları olan hastaların önemli bir kısmı seronegatifir. Japonya 1999 revize kriterlerinde, serum testi (madde 4) negatif olsa bile, diğer üç maddeden (patoloji (madde 1), ağız muayenesi (madde 2) ve göz muayenesi (madde 3)) ikisi karşılanıyorsa SS tanısı konulabilir. Klinik şüphe güçlü ise dudak tükürük bezi biyopsisini düşünün.
Sjögren sendromuna bağlı kuru göz tedavisi, gözyaşının tamamlanması, korunması ve salgılanmasının artırılması olmak üzere üç temel dayanağa sahiptir. Ana patolojinin gözyaşı salgısının azalması olması nedeniyle, su takviyesi tedavinin temelini oluşturur.
Hafif-Orta
Yapay gözyaşı: Koruyucu içermeyen yapay gözyaşı (Soft Santear gibi) günde 6-7 kez damlatılır. Ağır vakalarda, koruyucuların neden olduğu kornea toksisitesini önlemek için koruyucu içermeyen preparatlar kullanılır.
Sodyum hyaluronat damla: Hyalein Mini %0.1 veya %0.3, günde 6 kez. Gözyaşı tutma etkisi vardır.
Diquafosol sodyum damla: Diquas %3, günde 6 kez. Konjonktivadan müsin ve su salgılanmasını uyarır. Sjögren hastalarında gözyaşı azalmasına bağlı kuru gözde de etkilidir.
Rebamipid damla: Mucosta göz damlası UD %2, günde 4 kez. Müsin üretimini artırır.
Düşük etkili steroid: Flumetholon %0.1, günde 1-2 kez. Enflamasyonun semptomları kötüleştirdiği durumlarda ek olarak kullanılır (kullanım süresi mümkün olduğunca kısa).
Ağır
Punktum tıkama: Punktum plağı yerleştirme ameliyatı yapılır. Punktum ölçer ile boyut ölçülür ve uygun plak seçilir. Ağır vakalarda üst ve alt punktumlara yerleştirilir. Plağın düşmesi veya punktum genişlemesi durumunda cerrahi punktum kapatma yapılır.
Otolog serum damla: Gözyaşı stabilitesi ve oküler yüzey boyama skorunda iyileşme gösterilmiştir. Gözyaşında bulunan fibronektin gibi eser maddeleri tamamlar.
Panretinal fotokoagülasyon lakrimal enjeksiyon: Ayda bir kez otolog panretinal fotokoagülasyon lakrimal enjeksiyonu, kornea boyaması, Schirmer değeri ve BUT’u iyileştirdi (n=30 RCT) 1).
Skleral kontakt lens: Bir gözyaşı rezervuarı oluşturur ve oküler yüzeyi sürekli nemli tutar. OSDI, kornea ve konjonktiva boyaması ve gözyaşı ozmolalitesinde iyileşme bildirilmiştir 1).
Bandaj silikon hidrojel lens: 6 hafta sürekli kullanım, otolog serumdan daha iyi sonuçlar verdi (3 aylık karşılaştırma) 1).
Pilokarpin hidroklorür ve sevimelin hidrat oral ilaçlar olarak kullanılır. Sjögren sendromunda ağız kuruluğu için onaylanmıştır ve gözyaşı salgısında artış, goblet hücre sayısında artış ve konjonktiva epitelinde iyileşme de bildirilmiştir 1). Yan etkilere (terleme, gastrointestinal semptomlar) dikkat edilmelidir.
Topikal siklosporin A, T hücre aktivasyonunu inhibe ederek asiner hücreleri lenfosit kaynaklı apoptozdan korur. Altı aylık tedavi sonrası konjonktival epitelde apoptozla ilişkili belirteçler azalır. Ancak Schirmer değeri ve gözyaşı kırılma zamanındaki iyileşme sınırlıdır ve esas olarak oküler yüzey inflamasyonunun kontrolünde kullanılır.
Birinci basamak kayganlaştırıcı damlalar ve merhemlerdir. Yetersiz yanıt durumunda düşük su içerikli bandaj kontakt lens (antibiyotik damla ile birlikte) kullanılır. Tek filamentler topikal anestezi altında forsepsle çıkarılır. Çok sayıda filament için %10 asetilsistein günde 3 kez 2-3 hafta süreyle damlatılır.
QJaponya'da kullanılabilen SS tedavi ilaçları nelerdir?
A
Oftalmolojide, diquafosol sodyum (Diquas), rebamipid (Mucosta) ve sodyum hiyalüronat (Hyalein) sigorta kapsamındaki göz damlalarıdır. Siklosporin damla Japonya’da sigorta kapsamı dışındadır. Sistemik ilaçlardan sevimelin hidroklorür (Evoxac) ve pilokarpin hidroklorür (Salagen) SS’de ağız kuruluğu için onaylanmış olup göz semptomlarında da etkili olduğuna dair raporlar vardır. Şiddetli olgularda otolog serum damla ve punktum tıkaçları tercih edilir.
SS’nin temel lezyonu lakrimal ve tükürük bezlerine lenfosit infiltrasyonudur. Kanal çevresinde T hücreleri (başlıca CD4+ yardımcı T hücreleri) infiltre olur ve epitel hücreleri arasında inflamasyon tetiklenir. B hücreleri katılarak lenfoid foliküller oluşur ve fibrozis ilerler.
Şiddetli kuruluk semptomları olan SS hastalarında bile biyopsi örneklerinde %50 oranında bez hücresi kalmıştır. Gözyaşı sekresyonundaki azalma sadece bez hücrelerinin yıkımıyla açıklanamaz; nörosekresyon devresindeki bozukluk önemli rol oynar.
MRL/MpJ-Faslpr fare modelinde, IL-1β gibi inflamatuar sitokinlerin sinir uçlarından nörotransmitter salınımını inhibe ederek lakrimal bez sekresyonunu azalttığı gösterilmiştir 2). Efferent sinir stimülasyonu ile protein sekresyonu bozulmamış olsa da, denervasyon benzeri aşırı duyarlılık (hücre içi Ca²⁺ yanıtında artış) gözlenmiştir 2).
SS’de M3 muskarinik reseptöre karşı fonksiyon bloke edici antikorlar bulunur ve asetilkolinin reseptör aktivasyonunu inhibe eder2). Bu keşif, M3 reseptör agonistlerinin (pilokarpin, sevimelin) geliştirilmesine yol açmıştır.
SS hastalarının korneası taramalı slit konfokal mikroskop ile incelendiğinde, sinir yoğunluğunda fark olmamasına rağmen sinir filizlenmeleri ve dendritik antijen sunan hücrelerde artış gözlenir2). Kornea sinirinde mekanik aşırı duyarlılık olduğu düşünülmekte ve bunun inflamasyon veya rejenerasyon sürecindeki anormal deşarjlardan kaynaklandığı varsayılmaktadır2). Kornea sinir aşırı duyarlılığına rağmen gözyaşı sekresyonu azalmıştır; bu, sekresyon bozukluğunun kornea sinir aktivasyonundan farklı bir aşamada meydana geldiğini gösterir2).
SS’ye özgü konjonktiva epitel hasarı, punktum tıkanması ile nem artışına rağmen düzelmez. Bu, gözyaşı azalmasının yanı sıra immünolojik inflamasyon ve göz kırpmaya bağlı sürtünmenin de rol oynadığını düşündürmektedir.
QGözyaşı bezinin %50'si kaldığı halde neden gözyaşı gelmez?
A
SS’de sadece gözyaşı bezi hücrelerinin yıkımı değil, aynı zamanda kalan bez hücrelerinin nörosekresyon bozukluğu da önemlidir. İnflamatuar sitokinler (IL-1β gibi) sinir uçlarından nörotransmitter salınımını inhibe eder ve bez hücrelerine sekresyon uyarısı kesilir2). Ayrıca M3 muskarinik reseptöre karşı otoantikorlar, asetilkolinin reseptöre bağlanmasını engeller2). Yani “fabrika duruyor ancak komuta sistemi kesilmiş” durumudur.
Aylık otolog panretinal fotokoagülasyon gözyaşı bezi enjeksiyonu ve HA damla kombinasyonu, tek başına HA damlaya kıyasla SS hastalarında kornea boyanması, Schirmer değeri, TBUT ve OSDI skorunu anlamlı şekilde iyileştirdi (90 günlük RCT, n=30)1). Örneklem boyutu küçük olmasına rağmen, şiddetli SS için umut verici yeni bir müdahaledir1).
IRT5 probiyotiğinin (5 tür: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) oral uygulaması, otoimmün kuru göz fare modelinde gözyaşı üretimini ve kornea boyanmasını iyileştirdi3). Gözyaşı bezinin histopatoloji skorunda da iyileşme bildirilmiş, ancak goblet hücre yoğunluğu üzerinde etki gözlenmemiştir3). Pre- ve probiyotiklerin oral uygulaması da 4 aylık tedavide anlamlı iyileşme göstermiştir3). Henüz insan klinik çalışması bildirilmemiştir3).
SS’nin prognozu genellikle iyidir ve çoğu hasta uzun süre stabil kalır. 10 yıldan uzun sürede hastaların yaklaşık %30’unda semptomlar ve laboratuvar bulguları değişmez, %40’ında ise sadece laboratuvar değerleri anormaldir. Kalan %30’unda akciğer, böbrek hastalığı veya lenfoma gibi yeni lezyonlar görülür. Şiddetli ekstraglandüler lezyonlar için prognostik belirteçler arasında hipokomplementemi, kriyoglobulinemi ve M proteinemisi yer alır 5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
