Bakteriyel keratit, bakterilerin kornea stromasına girip çoğalmasıyla oluşan pürülan bir inflamasyondur. Ayrıca bakteriyel kornea ülseri olarak da adlandırılır; özellikle Streptococcus pneumoniae’de serpiginöz kornea ülseri (serpiginous corneal ulcer) olarak bilinir. Enfeksiyöz keratitlerin en sık görülenidir ve ilk tanı veya tedavide hata yapılırsa ciddi görme kaybına yol açar 1).
Japonya’da enfeksiyöz keratit hastalarının yaş dağılımı 20’li ve 60’lı yaşlarda olmak üzere iki zirve gösterir 1). Genç yaş zirvesi çoğunlukla kontakt lens (KL) kullanımına bağlı enfeksiyonlardan kaynaklanır. Görülme sıklığında belirgin cinsiyet farkı yoktur, ancak travmaya bağlı enfeksiyonlar erkeklerde, KL kullanımına bağlı enfeksiyonlar kadınlarda daha sıktır 1).
Büyük kohort çalışmalarına göre, gelişmiş ülkelerde yıllık insidans 100.000’de birkaç ila onlarca kişi iken, gelişmekte olan ülkelerde yüzlerce kişidir 1). Enfeksiyöz keratitin en sık etkeni bakterilerdir, bunu sırasıyla virüsler, mantarlar ve Acanthamoeba izler 1). ABD’de yılda yaklaşık 71.000 mikrobiyal keratit (bakteriyel, fungal ve Acanthamoeba dahil) vakası olduğu tahmin edilmekte olup, son yıllarda artış eğilimindedir 7). Görsel prognoz açısından, iyileşme sonrası bile düzensiz astigmatizma ve korneal skar nedeniyle görme geri dönmeyebilir; özellikle santral ülserlerde görsel bozukluk kalıcı olabilir 1).
Japonya’da en sık tetikleyici faktör kontakt lens kullanımıdır ve bu durum diğer gelişmiş ülkelerle benzerlik göstermektedir 1). Şiddetli kontakt lens ilişkili keratitte, çoğunlukla iki haftada bir değiştirilen yumuşak kontakt lens (frequent replacement soft CL: FRSCL) veya geleneksel yumuşak kontakt lens kullanıcıları yer alır ve bakım yetersizliğine bağlı lens kontaminasyonu önemli bir risk faktörüdür 1). Kontakt lens kullanımına bağlı enfeksiyöz keratitin sıklıkla iki taraflı olduğu da unutulmamalıdır. ABD’de kontakt lens kullanımı, gelişmekte olan ülkelerde ise travma en büyük tetikleyici faktör olarak kabul edilmektedir 7).
Bakteriyel keratitin dört ana etkeni Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ve Moraxella’dır. Bunlar arasında en sık Staphylococcus cinsi görülürken, Pseudomonas aeruginosa kontakt lens kullanımıyla ilişkili keratitin başlıca nedenidir 1). Moraxella basilinin son yıllarda yurt içi ve yurt dışında bildirimi artmış olup, oküler yüzey hastalıkları, göz cerrahisi öyküsü ve diyabet tetikleyici faktörlerdir 1). Oküler yüzeyin normal florasında bulunan Corynebacterium da nispeten sık görülen bir etkendir 1).
Miks enfeksiyonlar da ihmal edilemeyecek sıklıktadır; AAO PPP, kültür pozitif vakaların yaklaşık %43’ünde iki veya daha fazla bakteri tespit edildiğini bildirmektedir 7). Miks enfeksiyonun en sık tetikleyicisi travmadır ve en sık Staphylococcus epidermidis ile Fusarium türlerinin kombinasyonu görülür 7). Ung ve ark., enfeksiyöz keratiti ‘devam eden bir klinik zorluk’ olarak tanımlamış ve mikrobiyolojik testlerin hızlandırılması, yeni antibiyotikler ve dirençli suşların bölgesel farklılıklarının izlenmesinin önemini vurgulamıştır 11).
Serpiginöz kornea ülseri (serpiginous corneal ulcer) terimi, 19. yüzyıldan beri kullanılan klasik bir isimdir ve lezyonun kornea yüzeyinde sürünerek ilerleme özelliğinden kaynaklanır. Japonya’da da enfeksiyöz keratit tanı ve tedavi kılavuzu ilk kez 2007’de Japon Oftalmoloji Dergisi’nde yayımlanmış, ardından 2013’te ikinci baskı 12) ve 2023’te üçüncü baskı ile güncellenmiş ve kanıta dayalı bakımın standardizasyonu ilerletilmiştir 1).
Cabrera-Aguas M, Watson SL. Updates in Diagnostic Imaging for Infectious Keratitis: A Review. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 31;13(21):3358. Figure 1. PMCID: PMC10647798. License: CC BY.
Kornea merkezinde beyaz bir infiltrasyon odağı ve üzerinde epitel defekti bulunmaktadır. Ülser tabanı ve çevresel bulanıklığın sürekli göründüğü bakteriyel keratit klinik fotoğrafıdır.
Ani başlayan göz ağrısı karakteristiktir. Hafif vakalarda gözde yabancı cisim hissi, şiddetli vakalarda ise yoğun göz ağrısı bildirilir 1). Ağrının yanı sıra kızarıklık, görme bozukluğu, sulanma, mukopürülan akıntı ve fotofobi ortaya çıkar 1). Semptomların ilerleme hızı etken bakterinin virülansı ile ilişkilidir ve Pseudomonas aeruginosa’da başlangıçtan itibaren 24 saat içinde hızla kötüleşebilir 7).
Bakteriyel keratitin erken lezyonları infiltrasyon, epitel defekti, ön kamarada inflamatuar hücrelerin görülmesi ve siliyer hiperemidir. Ancak gerçek erken lezyonları gözlemlemek nadirdir ve hastalar genellikle yuvarlak apse ile başvurur. Kornea bulguları gram pozitif koklar ve gram negatif basiller arasında büyük farklılık gösterir ve klinik görünümden etken bakteriyi tahmin etmek için önemli bir ipucudur 1).
Şiddetli vakalarda hipopiyon ve fibrin birikimi görülür ve arka sineşi olasılığı yüksektir. Kornea endotel birikintileri (KP), kornea infiltrasyonu, apsesi veya ülseri ile uyumlu arka yüzeyde ortaya çıkar 1).
Yarık lamba mikroskobu ile incelemede, difüzör ışıkla genel bulanıklık değerlendirilir, retroillüminasyonla hücresel infiltrasyon ve ön kamara inflamasyonu (özellikle KP) kontrol edilir. Geniş yarık ışıkla kornea yüzeyi, ince yarık ışıkla lezyon derinliği ve ön kamara inflamasyonu değerlendirilir ve floresein boyama ile epitel hasarı görüntülenir.
Gram Pozitif Koklar
Stafilokok: Tipik olarak sınırları nispeten belirgin, küçük yuvarlak, gri-beyaz lokalize apse 1). İlerleme yavaştır, ancak MRSA’da şiddetlenme eğilimi vardır ve enfeksiyon odağından daha büyük epitel defekti eşlik eder 1). Atopik dermatit vakalarında yüksek oranda MRSA saptanır.
Pnömokok: Sürünen kornea ülseri olarak adlandırılan karakteristik bir bulgu gösterir. Lezyonun bir ucu iyileşirken diğer ucu ilerler, bu nedenle sürünerek hareket ediyormuş gibi görünür 1). Kapsül, nötrofillerin fagositozuna direnç gösterir ve derinlere ilerleyerek kornea perforasyonuna yol açabilir 1).
Gram Negatif Basiller
Pseudomonas aeruginosa: Halka şeklinde apse eşlik eder, çevre kornea buzlu cam gibi bulanıklaşır 1). Proteaz kaynaklı kornea erimesi ile hızla ilerler ve perforasyona yol açar. Çoğunlukla kontakt lens ilişkilidir ve uzun süreli ortokeratoloji ve kontakt lens kullanımında da halka ülseri bildirilmiştir 3).
Moraxella: Kornea merkezinde sınırları belirgin lokalize ülser oluşturur 1). Kontakt lens kullanımı, diyabet gibi altta yatan hastalıklar risk faktörüdür 1). İlerleme nispeten yavaştır ve birçok antibiyotiğe duyarlıdır.
Serratia: Hafif yüzeysel ülserden yaygın apseye kadar çeşitlidir ve proteaz üretim miktarı şiddetle ilişkilidir 1).
Özel Etkenler
Gonokok: Normal kornea epitelinden geçebilir. Konjonktiviti takiben hızla kornea perforasyonuna yol açabilir 1). Florokinolon direnci artmaktadır.
Corynebacterium: Göz yüzeyinin normal florasıdır, ancak kontakt lens kullanımı veya immün yetmezlikte etken olabilir 1). Florokinolon dirençli suşlara dikkat edilmelidir. Nadir C. bovis de ciddi kornea perforasyonuna neden olan vaka raporları vardır 4).
Tüberküloz dışı mikobakteriler ve Nocardia: Travma, kontakt lens kullanımı veya LASIK gibi ön segment cerrahisi sonrası ortaya çıkar. Sınırları belirsiz soluk infiltrasyon odakları oluştururlar 1).
QGram pozitif koklar ve Gram negatif basillerde kornea bulguları nasıl farklılık gösterir?
A
Gram pozitif koklar (stafilokok, pnömokok) küçük, yuvarlak veya oval, sınırları belirgin, lokalize apse oluşturur. Buna karşılık Gram negatif basiller (Pseudomonas, Moraxella, Serratia) çevre stromada buzlu cam görünümünde bulanıklık ve belirgin ödem ile birlikte, ağır vakalarda kornea stromasının erimesine bağlı halkasal apse oluşturur. Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 2. Baskı’daki keratit tanı algoritmasında, lokalize apse varlığında Gram pozitif kok, halkasal apse varlığında ise Gram negatif basil öncelikle düşünülmesi önerilmektedir1).
Normal kornea, çok katlı yassı epitel ve gözyaşındaki savunma maddeleri (lizozim, laktoferrin, IgA) ile enfeksiyondan korunur. Bu nedenle bakteriyel keratit, travma, kontakt lens kullanımı, cerrahi, oküler yüzey hastalıkları veya sistemik hastalıklar nedeniyle savunma mekanizmalarının bozulduğu durumlarda ortaya çıkar1). AAO PPP, kontakt lens kullanımını ABD’deki en büyük risk faktörü olarak belirtirken, dünyanın birçok bölgesinde travmanın ana neden olduğunu vurgulamaktadır7).
Kontakt Lens İlişkili
Gece kullanımı: Gündüz kullanımına kıyasla enfeksiyon riski önemli ölçüde artar. Ortokeratoloji dahil gece kullanımı önemli bir risk faktörüdür7).
Uygun olmayan bakım: Solüsyonun üzerine yeni solüsyon eklemek, lens kabının kontaminasyonu, lensleri musluk suyunda saklamak veya durulamak tipik tetikleyicilerdir1)7).
Lens tipi: İki haftalık FRSCL ve geleneksel SCL’lerde Pseudomonas, Moraxella, Serratia gibi Gram negatif bakteri enfeksiyonları daha sıktır1).
Dekoratif lensler: Doktor reçetesi olmadan internet veya mağazalardan satın alınan lensler yüksek enfeksiyon riski taşır7).
Travma ve Cerrahi İlişkili
Travma: Göze darbe, yabancı cisim, kimyasal veya termal yanıklar tetikleyicidir. Kontakt lens dışı travmalarda Gram pozitif bakteriler daha sıktır1).
Refraktif cerrahi: LASIK ve SMILE sonrası da bakteriyel keratit görülebilir. SMILE sonrası vakalarda enfeksiyon ameliyattan 1-3 gün sonra ortaya çıkar ve cap’in flap’e dönüştürülerek tedavi edildiği bildirilmiştir5).
Diğer cerrahiler: Katarakt cerrahisi, kornea nakli ve glokom cerrahisi sonrası da gelişebilir. Gevşemiş sütürler enfeksiyon odağı olabilir1).
Oküler Yüzey ve Sistemik Faktörler
Oküler yüzey hastalıkları: Kuru göz, herpes keratit, büllöz keratopati, Stevens-Johnson sendromu ve nörotrofik keratopati predispozan faktörlerdir1). Kontamine suni gözyaşlarından geniş ilaç dirençli Pseudomonas aeruginosa izole edilen vakalar bildirilmiştir2).
İlaç ilişkili: Uzun süreli steroid damla kullanımı, kontamine göz damlaları ve NSAID damlalar risk oluşturur. Uzun süreli florokinolon antibiyotik damla kullanımı altında MRSA saptanma oranı artar1).
KL dışı nedenler arasında kornea nakli sonrası, oküler yüzey hastalıkları ve uzun süreli florokinolon antibiyotik damla kullanımı altında MRSA önemli sorunlardır1). Uzun süreli steroid kullanımı veya immünosupresif ilaç alan hastalarda mantar enfeksiyonu (özellikle maya benzeri mantarlar) ve herpes virüsü ile ayırıcı tanı yapılmalıdır1). Yaşlı ve uzun süreli yatan hastalarda dirençli keratit görüldüğünde Pseudomonas aeruginosa, MRSA ve mantar olasılığı düşünülmelidir1).
QKontakt lens kullanıcılarının bakteriyel keratiti önlemek için en önemli yaptığı şey nedir?
A
Uyurken kullanımdan kaçınmak ve uygun lens bakımı en önemlisidir. AAO’nun Bakteriyel Keratit PPP’sinde de uyurken kullanım ve ortokeratoloji dahil gece kullanımı başlıca risk faktörleri olarak belirtilmiştir7). Lens kabının 3 ayda bir değiştirilmesi, günlük yıkama ve kurutma ve musluk suyu ile temastan kaçınma temel kurallardır7). Dekoratif lensler ve internetten satın alınan lensler de enfeksiyon kaynağı olabilir, bu nedenle doktor reçetesi ve düzenli takip önerilir.
Tanı, öykü, klinik bulgular ve testlerin birleştirilmesiyle yapılır1). Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu (3. baskı) Klinik Sorusu 1 (CQ-1)‘de bakteriyel keratit tanısı için yayma mikroskopisi ve kültür güçlü bir şekilde önerilir (kanıt düzeyi C)1).
KL kullanım öyküsü (tip, kullanım süresi, bakım yöntemi, yanlış kullanım), travma öyküsü, göz cerrahisi öyküsü, mevcut kornea hastalıkları (kornea herpesi gibi), kullanılan göz damlaları, uzun süreli steroid veya immünosupresif ilaç kullanımı ve sistemik geçmiş (diyabet, atopik dermatit, MRSA enfeksiyonu öyküsü) sorgulanır1). Seyir olarak, hızlı ilerleme varsa Pseudomonas aeruginosa veya streptokok; yaşlı, uzun süreli yatan hastada dirençli ise Pseudomonas aeruginosa, MRSA ve mantar olasılığı düşünülür1).
Kornea infiltrasyonunun yeri, boyutu ve derinliği kaydedilir ve floresein boyama ile epitel defekti değerlendirilir. Ön kamara inflamasyonu (hücre, flare, fibrin, hipopyon), kornea arka yüzey birikintileri, kornea hissi, göz kapağı kapanma yetersizliği ve lakrimal sistem eş zamanlı olarak değerlendirilir 1). Arka kutup gözlemi zorsa ultrason B-mod incelemesi eklenir.
Ön segment optik koherens tomografi (AS-OCT), kornea lezyonunun derinliğini, kornea kalınlığındaki artışı, incelmeyi, ön kamaradaki inflamatuar hücreleri, fibrini, KP’yi ve endotelyal plağı objektif olarak görüntüler 1). Tedavi öncesi ve sonrası karşılaştırma ile tedavi etkinliği değerlendirilebilir. Ancak enfeksiyöz keratit için sigorta kapsamı yoktur 1).
In vivo konfokal mikroskopi (IVCM), non-invaziv olarak korneadaki hücreleri, sinir liflerini, mantarları ve Acanthamoeba trofozoitlerini ve kistlerini gözlemleyebilir 1).
Kesin tanı için kornea lezyonunun kazınmasıyla yayma ve kültür incelemesi yapılır 1). Antibiyotik uygulamasından önce örnek alınması son derece önemlidir; enfeksiyöz keratit GL 3. baskı CQ-1’de, test öncesi antibiyotik verilmeyen olgularda kültür pozitiflik oranı %77.3, verilenlerde ise %37.8 olarak bildirilmiştir 1).
Damla anestezisi altında steril spatül ile ülser kenarı dahil kazınır. Perforasyon riski varsa steril pamuklu çubuk kullanılır ve fiksasyon alev veya alkol ile yapılır 1). Örnek alma yöntemlerinin değerlendirilmesinde, pamuklu çubukla kültür pozitiflik oranı %50, 23G iğne ile %35 olarak bildirilmiştir; pamuklu çubukla kazıma basit ve önerilir 1). Ayrıca katı besiyerine doğrudan ekim pozitiflik oranı %61, taşıma besiyeri aracılığıyla dolaylı ekimde %44’tür; mümkünse katı besiyerine doğrudan ekim tercih edilir 1).
Enfeksiyöz keratit GL 3. baskıda, kültür pozitiflik oranı %37.6-74.3, yayma pozitiflik oranı %58.1-73.7 ve bakterilerde yaymada etken saptama oranı %60-75 olarak bildirilmiştir 1). Yayma pozitif olgularda kültür pozitiflik oranı %57.1-82.4 ile yüksektir ve her ikisinin birlikte kullanımı önerilir 1).
Başlıca boyama yöntemleri aşağıda gösterilmiştir.
Boyama yöntemi
Hedef
Gerekli süre
Gram boyama (Faber G)
Bakteri, mantar, amip
3 dakika
Giemsa boyaması (Diff-Quik)
Bakteri, mantar, Chlamydia
15 saniye
Fungiflora Y
Mantar ve amip kistleri
Floresan mikroskop
Gram boyama, bakteri, mantar veya Acanthamoeba enfeksiyonu şüphesi durumunda yapılır1). Hızlı basit boyama seti Diff-Quik, kısa sürede Giemsa boyamasına eşdeğer bir görüntü sağlar1). Fungiflora Y boyaması, β yapılı polisakkaritler olan kitin ve selülozu spesifik olarak boyar ve mantar ile amip kistlerini hassas bir şekilde tespit eder1).
Kültür için kanlı agar, çikolata agar, Sabouraud besiyeri, sıvı besiyeri (tiyoglikolat buyyon) ve taşıma besiyeri (Seed Swab®, Transwab®) kullanılır1). Kanlı agarda hemoliz belirlenebilir; çikolata agar V faktörü ve X faktörü içerdiğinden Haemophilus türleri ve gonokok üremesi için uygundur1). Kültür sonucu için 48 saat, duyarlılık sonuçları için 3-4 gün gerekir1).
Göz yüzeyinde normal flora bakterileri bulunduğundan, kültürde izole edilen bakteri her zaman etken değildir; yayma sonuçlarıyla uyum, göz bulgularıyla tutarlılık, ilaç duyarlılığı ve tedavi yanıtından kapsamlı olarak değerlendirilmelidir1). McLeod ve ark., toplum kaynaklı enfeksiyonların çoğunun sadece ampirik tedaviyle düzeldiğini, ancak santral büyük lezyon, stromal erime, hipopiyon, kornea cerrahisi öyküsü ve atipik olgularda yayma ve kültür yapılmasının kuvvetle önerildiğini bildirmiştir10). AAO PPP aşağıdaki durumlarda yayma ve kültürü açıkça önermektedir7).
Kornea merkezinden 3 mm içinde ve 2 mm veya daha büyük santral büyük infiltrasyon
Bitişik iki veya daha fazla lezyon
Stromal erimenin eşlik ettiği büyük lezyon
Ön kamarada 1+ veya daha fazla inflamatuar hücre
Kornea cerrahisi sonrası
Mantar, amip veya tüberküloz dışı mikobakteri şüphesi uyandıran atipik bulgular
PCR, mikrobiyal DNA’yı çoğaltan hızlı bir testtir, ancak Japonya Enfeksiyöz Keratit Kılavuzu 3. baskısında, yalnızca korneal kazıntı PCR’si ile bakteriyel keratit tanısı konulması önerilmemektedir1). PCR, oküler yüzey florasını saptayabilir ve direkt mikroskopi ve kültürün yardımcısı olarak kabul edilir1).
Kataral korneal infiltrat (stafilokok ekzotoksinine karşı tip III alerji), fungal keratit (tüy benzeri infiltratlar, uydu lezyonları, endotelyal plak), akantamoeba keratiti (radyal keratit, halka şeklinde infiltrat, psödodendritik lezyonlar) ve herpetik keratit (terminal ampullü dendritik lezyonlar) ile ayırıcı tanı önemlidir1). Korneal biyopsi, kültür negatif olmasına rağmen enfeksiyondan güçlü şüphe duyulan durumlarda düşünülür7).
QKorneal kazıntı kültüründe bakteri saptanmazsa ne yapılmalıdır?
A
Öncelikle antibiyotik kullanımı varsa geçici olarak kesilip tekrar kültür yapılması düşünülür. Enfeksiyöz Keratit Kılavuzu 3. baskısında, antibiyotik öncesi kültür pozitifliği %77,3 iken sonrasında %37,8’e düştüğü bildirilmiştir1). Hala negatifse korneal biyopsi düşünülmeli ve tüberküloz dışı mikobakteri, nokardia, akantamoeba, mantar gibi özel patojenler yeniden değerlendirilmelidir1). Eş zamanlı olarak geniş spektrumlu antibiyotiklerle ampirik tedaviye devam edilmeli ve her 48 saatte bir tedavi yanıtı değerlendirilmelidir7).
Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu (3. baskı), bakteriyel keratit tedavisinde etkene yönelik antibiyotik seçiminin zorunlu olduğunu ve hızlı ve doğru etken tanımlamasını gerektirir1). Kılavuzun tedavi algoritması (Şekil 10) aşağıdaki prensipleri gösterir1).
Hasta öyküsü, tetikleyici faktörler ve kornea bulgularına dayanarak etken tahmin edilir.
Direkt mikroskopi hızlı tanıda yararlıdır. Kültür de eş zamanlı yapılır.
Hafif olgularda tek ilaç, ağır olgularda farklı etki mekanizmalı iki antibiyotikli damla kullanılır.
Şiddetli ön kamara inflamasyonu olan çok ağır olgularda intravenöz antibiyotik eklenir.
Enfeksiyöz keratit GL 3. baskısındaki başlangıç tedavi ilaçlarına örnekler aşağıdaki gibidir1).
Şüphelenilen etken
Birinci seçenek (2 ilaç kombinasyonu)
Gram negatif basil
Florokinolon + aminoglikozid
Gram pozitif kok
Florokinolon + sefem
Etken tahmin edilemiyorsa, neokinolon ve beta-laktam kombinasyonu kullanılır1). Etken tanımlandığında, tedavi yayma sonucu, kültür sonucu ve antibiyotik duyarlılığına göre yeniden değerlendirilir1).
Japonya’da kullanılabilen başlıca antibakteriyel göz damlaları
Japonya’da mevcut ticari antibakteriyel göz damlaları arasında florokinolonlar (3. nesil: ofloksasin = OFLX, levofloksasin = LVFX, tosufloksasin = TFLX; 4. nesil: gatifloksasin = GFLX, moksifloksasin = MFLX), sefemler (sefmenoksim hidroklorür), aminoglikozidler (tobramisin, gentamisin, dibekasin, framisetin), makrolidler (eritromisin) ve kloramfenikol bulunur. Glikopeptid grubundan vankomisin, kendi hazırlanan göz damlası olarak kullanılır.
Üçüncü ve dördüncü nesil florokinolonlar doku geçişini iyileştirmiştir ve streptokoklara karşı da daha etkilidir. Yüksek konsantrasyonlu levofloksasin hidrat göz damlası, gram negatif bakterilere karşı tedavi etkinliğini artırmıştır1). Öte yandan, sefmenoksim hidroklorür göz damlası streptokoklara karşı etkilidir ancak Pseudomonas aeruginosa’ya karşı etkisizdir; aminoglikozidler ise Pseudomonas aeruginosa’ya karşı etkili ancak streptokoklara karşı etkisizdir1). Dördüncü nesil florokinolonların Pseudomonas aeruginosa’ya karşı etkisinin daha zayıf olduğuna da dikkat edilmelidir.
Başlıca etken grupları ile ilaç sınıflarının duyarlılığı arasındaki genel uyum aşağıda gösterilmiştir.
Damla uygulaması genellikle her seferde 1-2 damladır ve hastalığın şiddeti ile ilacın post-antibiyotik etkisi (PAE) dikkate alınır 1). Şiddetli vakalarda veya tahrişe bağlı yoğun gözyaşı durumunda, damlalar 30 dakika ila 1 saat arayla sık sık uygulanır 1). PAE, aminoglikozidler ve florokinolonlarda görülürken, sefmenoksim ve kloramfenikolde kısa sürelidir ve sık damla uygulaması gerekir 1).
Amerikan Oftalmoloji Akademisi (AAO) Bacterial Keratitis PPP (2023) kılavuzu, merkezi büyük lezyon veya hipopyon ile birlikte görme tehdidi oluşturan vakalarda güçlendirilmiş antibiyotik kullanımını önermektedir 7). Spesifik hazırlama yöntemleri aşağıdaki gibidir 7).
Sefazolin 50 mg/mL: 1 g flakona 9.2 mL suni gözyaşı ekleyin, ardından 5 mL’yi 5 mL suni gözyaşı ile seyreltin.
Tobramisin 14 mg/mL: 40 mg/mL enjeksiyonluk ilaçtan 2 mL’yi 5 mL tobramisin göz damlasına ekleyin.
Şiddetli vakalarda sefazolin 50 mg/mL + tobramisin 14 mg/mL, MRSA şüphesinde ise vankomisin 25-50 mg/mL kombine edilir 7). Güçlendirilmiş antibiyotikler kendi kendine hazırlanan preparatlar olarak kullanılır ve hazırlama güvenliği ile saklama stabilitesi sorunları nedeniyle, Enfeksiyöz Keratit GL 3. baskısı ‘kolay kullanımdan kaçının’ uyarısında bulunmaktadır 1).
Kendi Kendine Hazırlanan Preparatlar ve Direnç Yönetimi
Ticari damlalara duyarlılık yoksa, enjeksiyonluk ilaçların serum fizyolojik ile seyreltilerek kendi kendine hazırlanan göz damlası olarak kullanılması düşünülür 1). MRSA ve MR-CNS için kloramfenikol göz damlası ve kendi hazırlanan arbekasin göz damlasının (sigorta kapsamı dışı) faydalı olduğu bildirilmiştir 1). Geniş ilaç dirençli (XDR) Pseudomonas aeruginosa için sefiderokol gibi yeni antibiyotiklerin sistemik uygulaması bildirilmiştir 2).
Son yıllarda oftalmolojide yaygın kullanılan florokinolonlara karşı duyarlılık azalması sorun haline gelmiş olup, MRSA, MRSE ve penisiline dirençli pnömokok gibi çoklu ilaç dirençli bakterilerin tespiti artmaktadır 1). Göz damlasındaki ilaç konsantrasyonu yüksek olduğundan, duyarlılık testi dirençli gösterse bile klinik olarak etkili ise kullanıma devam edilebilir 1).
Enfeksiyöz Keratit Kılavuzu (3. Baskı) CQ-5’te, «Bakteriyel keratit tedavisinde kortikosteroid göz damlalarının birlikte kullanımı zayıf bir şekilde önerilmez» sonucuna varılmıştır1). Bu, birçok olguda etken maddenin tanımlanamaması ve dirençli bakteri artışı göz önüne alındığında, steroidlerin gelişigüzel kullanımının dikkatli olması gerektiği görüşüne dayanmaktadır1).
Kornea Ülseri için Steroidler Çalışması’nın (SCUT) ana deneyinde, %1 prednizolon fosfat göz damlası ve geniş spektrumlu antibiyotik kombinasyonu görme sonuçlarında anlamlı bir fark göstermemiştir, ancak alt grup analizi, Pseudomonas aeruginosa ve ciddi vakalarda erken steroid kullanımının görme iyileşmesi üzerinde etkili olabileceğini düşündürmüştür9). Bu sonuçlara dayanarak, AAO Bakteriyel Keratit PPP 2023, «Patojen tanımlandıktan ve antibiyotiğe yanıt doğrulandıktan sonra (genellikle 48 saat sonra) steroidlerin birlikte kullanımı düşünülebilir» demektedir7). Ancak Acanthamoeba, Nocardia ve mantar enfeksiyonlarında kontrendikedir7).
Tedavi planının belirlenmesinde, enfeksiyöz keratit kılavuzunun 3. baskısının önerilerine başvurulmalı ve ciddi vakalarda bireysel duruma göre karar verilmelidir.
Sikloplejik ilaçlar: Ön kamara inflamasyonunun şiddetli olduğu vakalarda, atropin sülfat göz damlası veya midriyatik damlalarla pupil yönetimi ve arka sineşi önlenir1).
Göz içi basıncı düşürücü ilaçlar: Sekonder glokom eşlik ettiğinde kullanılır.
Sistemik uygulama: Sklera veya göz içine enfeksiyon yayılımından şüphelenilen ciddi vakalarda antibiyotik infüzyonu eklenir1). Bakteriyel keratit tedavisinde sistemik uygulama yardımcı niteliktedir ve geniş spektrumlu antibiyotiklerin gelişigüzel kullanımından kaçınılmalıdır1).
Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesi ve Tedavi Değişikliği
AAO PPP, tedavi başlangıcından itibaren 48 saat içinde iyileşme eğilimi görülmezse tedavi rejiminin gözden geçirilmesini önermektedir7). Enfeksiyöz Keratit Kılavuzu 3. Baskı da iyileşme olmazsa hasta öyküsü, tedavi seyri, miks enfeksiyon (bakteriyel + fungal, nadiren bakteriyel + herpes) olasılığı ve hastanın damla uyumunun kontrol edilmesini istemektedir1).
İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya kornea perforasyonu olan vakalarda cerrahi müdahale yapılır. Enfeksiyöz Keratit Kılavuzu 3. baskı, ön kamara kaybının devam etmesi gibi kaçınılmaz durumlarda terapötik kornea nakli yapılmasını, ancak mümkünse enfeksiyonun yatışmasından sonra elektif kornea naklinin tercih edilmesi gerektiğini belirtmektedir1). Tam kat kornea nakli (PKP) veya derin lameller kornea nakli (DALK) seçilir ve şiddetli Pseudomonas aeruginosa keratiti sonrası DALK ile iyi görme geri kazanımı elde edilen vakalar bildirilmiştir6). Küçük perforasyonlarda (<2 mm) siyanoakrilat kornea yapıştırıcısı ve terapötik kontakt lens kullanılır. SMILE sonrası şiddetli enfeksiyonda, cap’in flap’e dönüştürülüp nekrotik dokunun temizlenmesi ve antibiyotikle yıkanması yöntemi bildirilmiştir5). C. bovis’e bağlı perforasyon vakasında Gundersen konjonktival flep cerrahisi uygulanmıştır4).
QSteroid damlaya ne zaman başlanabilir?
A
Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu (3. baskı) CQ-5, “Bakteriyel keratit tedavisinde kortikosteroid damlanın birlikte kullanımı zayıf bir şekilde önerilmez” ifadesini açıkça belirtmektedir1). Bu, etkenin birçok vakada tanımlanamaması ve dirençli bakteri artışı göz önüne alındığında güvenlik odaklı bir öneridir1). SCUT çalışmasının alt grup analizi ve AAO PPP, etken tanımlandıktan ve antibiyotiğe yanıt doğrulandıktan sonra (genellikle 48 saat sonra) sadece dikkatli bir şekilde birlikte kullanımı düşünür, ancak Acanthamoeba, Nocardia ve mantar enfeksiyonlarında kontrendikedir7).
Normal kornea, çok katlı yassı epitel ve Bowman membranından oluşan bir bariyere sahiptir ve gözyaşındaki lizozim, laktoferrin, IgA gibi savunma maddeleri ile mikroorganizmaların girişini engeller1). Bu savunma mekanizması travma, kontakt lens kullanımı, steroid damla, oküler yüzey hastalıkları gibi nedenlerle bozulduğunda bakteriler kornea stromasına girebilir.
Bakteriler korneada çoğaldığında, başta nötrofiller olmak üzere inflamatuar hücreler infiltre olur ve pürülan lezyonlar (infiltrasyon, apse, ülser) oluşturur1). İnfiltre olan nötrofillerin salgıladığı proteolitik enzimler ve reaktif oksijen türleri kornea stromasının ilerleyici yıkımına neden olur ve iyileşme sonrası doku incelmesi kalır1). Enfeksiyon uzun süreli veya şiddetli olduğunda, kornea endotel hücre sayısında belirgin azalma büllöz keratopatiye yol açabilir1).
Pseudomonas aeruginosa: Büyük miktarlarda elastaz gibi proteazlar üretir ve hızlı korneal stroma erimesine ve perforasyona neden olur 1). Proteaz aktivitesi ayrıca çevre korneal stromadaki buzlu cam opasitesi adı verilen karakteristik bulgunun da nedenidir.
Streptococcus pneumoniae: Kapsülü sayesinde nötrofillerin fagositozuna direnç gösterir, stromanın derinliklerine kolayca ilerler ve kornea perforasyonu riski yüksektir 1).
Staphylococcus aureus: Alfa toksin gibi birden fazla ekzotoksin üretir ve periferde sınırlı apse ile bitişik tip III alerjik reaksiyonu (kataral korneal infiltrat) birlikte görülebilir 1).
Moraxella lacunata: Büyük gram-negatif diplobasildir ve kontakt lens kullanıcılarında ve diyabet hastalarında şiddetli keratite neden olur 1). Küçük yuvarlak lezyonlardan halkasal infiltrata ve düzensiz şekilli infiltratlara kadar çeşitli bulgular gösterir 1).
Serratia: Proteaz üretim miktarına bağlı olarak hafif yüzeyel ülserden yaygın apseye kadar oluşum gösterir 1). Kontakt lens kullanımı ile ilişkisi belirtilmiştir 1).
Corynebacterium: Göz yüzeyinin normal florasıdır ancak kontakt lens kullanımı veya immün yetmezlik durumunda patojen haline gelir 1). Florokinolon dirençli suşlar mevcuttur ve tedavide dikkat gerektirir 1).
Neisseria gonorrhoeae: Gram-negatif diplokoktur ve krem kıvamında akıntı ile karakterize blenore etkeni olarak bilinir 1). Normal kornea epitelini geçebilir ve konjonktiviti takiben hızla kornea perforasyonuna yol açabilir 1).
Son yıllarda oftalmolojide florokinolonlara karşı duyarlılık azalması sorun haline gelmiş olup MRSA, MRSE ve penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae gibi çoklu ilaç dirençli bakteriler artmaktadır 1). 2005’ten 2015’e kadar MRSA ve Pseudomonas aeruginosa’da florokinolon direncinin ilerlediği bildirilmiştir 7). Direncin arka planında aşırı antibiyotik kullanımı, kontakt lens kullanıcılarının kontamine lens kutusu ortamı ve yatay gen transferi yer almaktadır. Austin ve arkadaşlarının derlemesi de dirençli bakterilerle mücadelede lokal epidemiyolojik verilere dayalı ampirik tedavi ve hızlı duyarlılık testinin önemini vurgulamaktadır 13).
Pseudomonas aeruginosa, kornea epitelinin asialogangliosid gibi hücre yüzeyi glikolipitlerine yapışır ve tip III salgı sistemi aracılığıyla efektör molekülleri konak hücreye enjekte eder. Bu, kornea epitel hücrelerinde apoptozu ve nötrofil çekimini tetikler. Ardından bakteri tarafından salınan elastaz, alkalin proteaz ve proteaz IV gibi proteaz grubu, kornea stromasının kollajen ve proteoglikanlarını parçalayarak hızlı doku erimesine neden olur 1)11). Öte yandan, konak nötrofillerinden kaynaklanan matriks metalloproteinazları (MMP-2, MMP-9) da kornea yıkımına katkıda bulunur ve enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra bile skar oluşumunun ana nedenidir. Enfeksiyon oluşumu ve doku yıkımının bu kaskadı, tedavinin sadece antibiyotiklerle patojeni ortadan kaldırmak değil, aynı zamanda konak aşırı inflamasyonunun nasıl kontrol edileceği sorununu da beraberinde getirir 11).
AAO PPP, bakteriyel keratitin evrelerini dört aşamaya ayırır: ilerleyici infiltrasyon, aktif ülser oluşumu, gerileme ve iyileşme 7). Uygun tedavi alınsa bile, kornea skarı ve düzensiz astigmatizma görme işlev bozukluğuna neden olabilir ve erken tanı ile erken antibiyotik uygulaması prognozu belirleyen en büyük faktördür 1). Tedavi edilmeyen veya şiddetli vakalarda 24 saat içinde kornea perforasyonu meydana gelebilir ve endoftalmiden göz kaybına kadar ilerleyebilir 7).
Morelli MK ve ark., ticari suni gözyaşı (EzriCare) ürününden izole edilen geniş ilaç dirençli (XDR) Pseudomonas aeruginosa’ya bağlı kornea ülseri vakasını bildirdi; hastaya sistemik siderofor sefalosporin sefiderokol ve topikal imipenem-polimiksin B kombinasyonu başarıyla uygulandı. Tam genom analizi blaVIM-80 ve blaGES-9’u tanımladı 2).
Kikuchi ve ark., 10 yıl boyunca ortokeratoloji ve yumuşak kontakt lens kullanan 63 yaşında bir erkekte gelişen Pseudomonas keratitini bildirdi. Korneada yaygın infiltrasyon ve halka şeklinde ülser görüldü; levofloksasin, sefmenoksim ve gentamisin damlalarına ek olarak intravenöz imipenem ile tedavi edildi, ancak kornea bulanıklığı kaldı 3).
Elsheikh M ve ark., herpes zoster keratiti öyküsü olan 89 yaşında bir kadında Corynebacterium bovis kaynaklı ciddi kornea enfeksiyonu sonucu perforasyon geliştiğini bildirdi. Yakın çevrede sığırlarla temas olası enfeksiyon yolu olarak değerlendirildi ve vankomisin-siprofloksasin kombinasyonu ile Gundersen konjonktival flep cerrahisi ile yönetildi 4).
Li J ve arkadaşları, SMILE sonrası gelişen 5 bakteriyel keratit olgusu (7 göz) bildirdi. Olgular ameliyattan 1-3 gün sonra ortaya çıktı ve Staphylococcus epidermidis ile Streptococcus pneumoniae üredi. Şiddetli vakalarda kapak flebe dönüştürülerek nekrotik doku temizlendi ve antibiyotikle yıkandı; tüm vakalarda son düzeltilmiş görme keskinliği 20/32 veya daha iyiydi5).
Arun K ve Georgoudis, 32 yaşında kontakt lens kullanan bir erkekte Pseudomonas aeruginosa keratiti olgusunu bildirdi; akut dönem antibiyotik tedavisinin ardından DALK uygulanarak iyi görme geri kazanımı sağlandı6).
Antibiyotik direnci sorununa yanıt olarak, Fotoktive Kromofor ile Keratit-Kornea Çapraz Bağlama (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking: PACK-CXL) dikkat çekmektedir. 2008 yılında, keratokonus tedavisi için Dresden protokolü (%0.1 riboflavin damla 30 dakika + UVA 3 mW/cm² 30 dakika, toplam enerji 5.4 J/cm²) enfeksiyöz keratit tedavisine uyarlandı8). 2013 uluslararası konferansında PACK-CXL adı resmen kabul edildi8).
Kowalska ve arkadaşlarının kapsam belirleme incelemesi, 233 preklinik çalışmayı analiz ederek PACK-CXL’nin kornea stromasının enzimatik bozulmaya karşı direncini artırdığını ve bakteri, mantar ve amip dahil patojenleri öldürdüğünü özetledi8). Orta şiddetteki bakteriyel kornea ülserlerinde iyi sonuçlar bildirilmiştir, ancak Dresden protokolü yetersiz görülmekte ve hızlandırılmış, yüksek akılı protokollere geçiş gözlenmektedir8). FDA onaylı olmayan bu endikasyon, Japonya’da da araştırma aşamasındadır7).
İlaç dirençli bakterilerin artışı küresel bir sorundur ve MRSA keratiti ile florokinolon dirençli bakterilere karşı yeni tedavi stratejilerine ihtiyaç vardır7). Gelecekte, PACK-CXL için standart protokolün oluşturulması, mevcut antibiyotiklerin yeni formülasyonları ve türe özgü hızlı tanı yöntemlerinin gelişmesi beklenmektedir.
Qİlaç dirençli bakterilerin neden olduğu bakteriyel keratit ile nasıl başa çıkıyorsunuz?
A
MRSA için vankomisin göz damlası (25-50 mg/mL) veya ev yapımı arbekasin göz damlası seçeneklerdir1)7). Florokinolon dirençli suşlarda aminoglikozid veya sefem grubuna geçiş, kloramfenikol göz damlası düşünülür1). Geniş ilaç dirençli (XDR) Pseudomonas aeruginosa için sefiderokol gibi yeni antibiyotiklerin sistemik uygulaması rapor edilmiştir2). Her durumda duyarlılık testine dayalı tedavi seçimi zorunludur ve yayma-kültür testlerinin önemi yeniden vurgulanmaktadır1). PACK-CXL, dirençli bakterilere karşı alternatif bir yöntem olarak araştırılmaktadır ancak standart tedavi değildir8).
Morelli MK, Kloosterboer A, Fulton SA, et al. Investigating and Treating a Corneal Ulcer Due to Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(7):e0045023.
Kikuchi Y, Toshida H, Ono J. A Case of Bacterial Keratitis in a Patient Using Orthokeratology and Soft Contact Lenses. Cureus. 2024;16(9):e68717.
Elsheikh M, Elsayed A, Bennett N, et al. Corynebacterium Bovis: A Rare Case of Persistent Bacterial Keratitis and Corneal Perforation. Cureus. 2021;13(8):e16913.
Li J, Ren SW, Dai LJ, et al. Bacterial Keratitis Following Small Incision Lenticule Extraction. Infect Drug Resist. 2022;15:5751-5759.
Arun K, Georgoudis P. Pseudomonas Keratitis: From Diagnosis to Successful Deep Anterior Lamellar Keratoplasty. Cureus. 2024;16(3):e56154.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern®. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2023.
Kowalska ME, Pot SA, Hartnack S. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
Srinivasan M, Mascarenhas J, Rajaraman R, et al. Corticosteroids for bacterial keratitis: The Steroids for Corneal Ulcers Trial (SCUT). Arch Ophthalmol. 2012;130(2):143-150.
McLeod SD, Kolahdouz-Isfahani A, Rostamian K, et al. The role of smears, cultures, and antibiotic sensitivity testing in the management of suspected infectious keratitis. Ophthalmology. 1996;103(1):23-28.
Ung L, Bispo PJM, Shanbhag SS, Gilmore MS, Chodosh J. The persistent dilemma of microbial keratitis: Global burden, diagnosis, and antimicrobial resistance. Surv Ophthalmol. 2019;64(3):255-271.
