Бактериальный кератит — это гнойное воспаление, вызванное проникновением и размножением бактерий в строму роговицы. Также называется бактериальной язвой роговицы, а в случае Streptococcus pneumoniae — ползучей язвой роговицы. Это наиболее частый инфекционный кератит, и ошибка в ранней диагностике или лечении может привести к тяжелой потере зрения 1).
Возрастное распределение пациентов с инфекционным кератитом в Японии имеет два пика: в возрасте 20 и 60 лет 1). Пик у молодых людей в основном связан с инфекциями, вызванными ношением контактных линз (КЛ). В заболеваемости нет четких половых различий, но травматические инфекции чаще встречаются у мужчин, тогда как инфекции, связанные с ношением КЛ, чаще встречаются у женщин 1).
Согласно крупным когортным исследованиям, ежегодная заболеваемость в развитых странах составляет от нескольких до нескольких десятков на 100 000 населения, а в развивающихся странах достигает нескольких сотен 1). Наиболее частыми возбудителями инфекционного кератита являются бактерии, за ними следуют вирусы, грибы и акантамебы 1). В США, по оценкам, ежегодно происходит около 71 000 случаев микробного кератита (включая бактерии, грибы и акантамебы), причем в последние годы наблюдается тенденция к росту 7). С точки зрения зрительного прогноза, некоторые случаи не восстанавливают зрение из-за неправильного астигматизма или рубцов роговицы, особенно центральные язвы часто оставляют зрительные нарушения 1).
В Японии наиболее частым провоцирующим фактором является ношение контактных линз, что аналогично тенденции в других развитых странах 1). При тяжелом кератите, связанном с контактными линзами, чаще встречаются пользователи часто заменяемых мягких контактных линз (FRSCL) или традиционных мягких контактных линз, а загрязнение линз из-за плохого ухода является важным фактором риска 1). Следует также отметить, что инфекционный кератит, вызванный ношением контактных линз, часто бывает двусторонним. В США основным провоцирующим фактором является ношение контактных линз, а в развивающихся странах — травма 7).
Четырьмя основными возбудителями бактериального кератита являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Moraxella. Среди них стафилококки встречаются наиболее часто, а Pseudomonas aeruginosa является основной причиной кератита, связанного с ношением контактных линз 1). Палочки Moraxella в последние годы все чаще регистрируются как в Японии, так и за рубежом; провоцирующими факторами являются заболевания глазной поверхности, операции на глазах в анамнезе и сахарный диабет 1). Corynebacterium, комменсал глазной поверхности, также является относительно частым возбудителем 1).
Смешанные инфекции также встречаются с немалой частотой; по данным AAO PPP, примерно в 43% случаев с положительным посевом обнаруживаются два или более видов бактерий 7). Наиболее частым провоцирующим фактором смешанной инфекции является травма, а наиболее частой комбинацией — Staphylococcus epidermidis с Fusarium spp. 7). Ung и соавт. рассматривают инфекционный кератит как «постоянную клиническую проблему» и подчеркивают важность ускорения микробиологических исследований, новых антибиотиков и мониторинга региональных различий резистентных штаммов 11).
Термин «ползучая язва роговицы» (serpiginous corneal ulcer) является классическим названием, используемым с XIX века и описывающим ползучее движение поражения по поверхности роговицы. В Японии руководства по лечению инфекционного кератита были впервые опубликованы в Журнале Японского офтальмологического общества в 2007 году, а затем пересмотрены в 2013 году (2-е издание) 12) и в 2023 году (3-е издание), что способствовало стандартизации доказательной помощи 1).
Cabrera-Aguas M, Watson SL. Updates in Diagnostic Imaging for Infectious Keratitis: A Review. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 31;13(21):3358. Figure 1. PMCID: PMC10647798. License: CC BY.
Клиническая фотография бактериального кератита, показывающая белый инфильтрат в центре роговицы с дефектом эпителия сверху. Язва и окружающее помутнение выглядят непрерывными.
Характерна внезапно возникающая боль в глазу. В легких случаях пациенты жалуются на ощущение инородного тела, в тяжелых — на сильную боль 1). Помимо боли, наблюдаются покраснение, снижение зрения, слезотечение, слизисто-гнойные выделения и светобоязнь 1). Скорость прогрессирования симптомов коррелирует с вирулентностью возбудителя; при Pseudomonas aeruginosa возможно быстрое ухудшение в течение 24 часов после начала 7).
Начальными проявлениями бактериального кератита являются инфильтрация, дефект эпителия, появление воспалительных клеток в передней камере и цилиарная гиперемия. Однако истинные начальные изменения наблюдаются редко; обычно пациенты обращаются с циркулярным абсцессом. Роговичные признаки значительно различаются между грамположительными кокками и грамотрицательными палочками, что является важной подсказкой для предположения возбудителя по клинической картине 1).
В тяжелых случаях наблюдаются гипопион и выпадение фибрина, высока вероятность развития задних синехий. Преципитаты на задней поверхности роговицы (ПЗП) появляются на задней поверхности соответственно инфильтрату, абсцессу или язве 1).
При осмотре с помощью щелевой лампы в диффузном свете оценивают общее помутнение, в ретроградном свете подтверждают клеточную инфильтрацию и воспаление передней камеры (особенно ПЗП). Широкий срез используется для оценки поверхности роговицы, узкий срез — для глубины поражения и воспаления передней камеры, а окрашивание флуоресцеином выявляет повреждение эпителия.
Грамположительные кокки
Стафилококки: типичен мелкий округлый серовато-белый локализованный абсцесс с относительно четкими границами 1). Прогрессирование медленное, но MRSA склонен к более тяжелому течению и часто сопровождается более обширным дефектом эпителия, чем очаг инфекции 1). У пациентов с атопическим дерматитом MRSA выявляется с высокой частотой.
Пневмококки: демонстрируют характерный признак — ползучую язву роговицы. Один край поражения заживает, в то время как другой прогрессирует, создавая впечатление ползучего движения 1). Капсула устойчива к фагоцитозу нейтрофилами, может проникать вглубь и приводить к перфорации роговицы 1).
Грамотрицательные палочки
Синегнойная палочка: кольцевидный абсцесс, окружающая роговица мутная, как матовое стекло 1). Протеазы вызывают быстрое расплавление роговицы с перфорацией. Часто связано с контактными линзами (КЛ); сообщалось о кольцевидных язвах при длительном сочетании ортокератологии и КЛ 3).
Моракселла: образует центральную локализованную язву с четкими границами 1). Факторы риска: ношение КЛ, сопутствующие заболевания, такие как диабет 1). Прогрессирование относительно медленное, чувствительна ко многим антибиотикам.
Серрация: разнообразна: от легкой поверхностной язвы до обширного абсцесса; количество продуцируемой протеазы связано с тяжестью 1).
Особые возбудители
Гонококки: могут проникать через нормальный эпителий роговицы. Вторично после конъюнктивита могут быстро привести к перфорации роговицы 1). Устойчивость к фторхинолонам растет.
Коринебактерии: нормальная флора поверхности глаза, но могут стать возбудителями при ношении КЛ или иммуносупрессии 1). Следует обращать внимание на штаммы, устойчивые к фторхинолонам. Редкие случаи C. bovis вызывали тяжелую перфорацию роговицы 4).
Нетуберкулезные микобактерии и нокардии: возникают после травмы, ношения КЛ или хирургии переднего отрезка, такой как LASIK. Проявляются бледными инфильтратами с нечеткими границами 1).
QЧем различаются роговичные находки при грамположительных кокках и грамотрицательных палочках?
A
Грамположительные кокки (стафилококки, пневмококки) проявляются небольшим округлым или овальным локализованным абсцессом с четкими краями. С другой стороны, грамотрицательные палочки (синегнойная палочка, моракселла, серрация) сопровождаются помутнением окружающей стромы по типу матового стекла и сильным отеком; в тяжелых случаях формируется кольцевидный абсцесс вследствие расплавления стромы роговицы. В алгоритме диагностики кератита из Руководства по лечению инфекционного кератита (2-е издание) рекомендуется предполагать грамположительные кокки при локализованном абсцессе и грамотрицательные палочки при кольцевидном абсцессе1).
Нормальная роговица защищена от инфекции многослойным плоским эпителием и защитными веществами слезной жидкости (лизоцим, лактоферрин, IgA). Поэтому бактериальный кератит возникает, когда эти защитные механизмы нарушаются из-за травмы, ношения контактных линз (КЛ), хирургического вмешательства, заболеваний глазной поверхности или системных заболеваний1). AAO PPP называет ношение КЛ самым большим фактором риска в США, в то время как во многих регионах мира основной причиной является травма7).
Связанный с контактными линзами
Ношение во время сна: риск инфекции значительно выше по сравнению с дневным ношением. Ночное ношение, включая ортокератологию, является особенно важным фактором риска7).
Неправильный уход: долив раствора для очистки, загрязнение контейнера, хранение или промывание водопроводной водой являются типичными триггерами1)7).
Тип линз: двухнедельные FRSCL и обычные SCL чаще ассоциируются с инфекциями грамотрицательными палочками, такими как синегнойная палочка, моракселла и серрация1).
Декоративные КЛ: линзы, купленные в интернете или в магазине без рецепта врача, имеют высокий риск инфекции7).
Связанный с травмой/хирургией
Травма: удар, инородное тело, химический или термический ожог могут быть триггерами. При травмах, не связанных с КЛ, чаще встречаются грамположительные бактерии1).
Рефракционная хирургия: бактериальный кератит может возникнуть после LASIK и SMILE. В случаях после SMILE он развивается через 1–3 дня после операции, и описана техника преобразования капа в лоскут для лечения5).
Другие операции: может возникнуть после операции по удалению катаракты, трансплантации роговицы или глаукомы. Ослабленные швы могут стать очагом инфекции1).
Факторы глазной поверхности и системные
Заболевания глазной поверхности: сухость глаза, герпес роговицы, буллезная кератопатия, синдром Стивенса-Джонсона, нейротрофическая кератопатия являются предрасполагающими факторами1). Также был случай обнаружения полирезистентной синегнойной палочки в загрязненных искусственных слезах2).
Лекарственно-ассоциированные: длительное применение стероидных глазных капель, загрязненные глазные капли, НПВП глазные капли являются факторами риска. При длительном применении фторхинолоновых антибактериальных глазных капель частота выявления MRSA повышается 1).
Помимо случаев, связанных с КЛ, важными проблемами являются кератит после трансплантации роговицы, заболевания глазной поверхности и MRSA на фоне длительного применения фторхинолоновых глазных капель 1). У пациентов с длительным применением стероидов или иммуносупрессоров также необходимо дифференцировать грибковую инфекцию (особенно дрожжеподобные грибы) и вирус герпеса 1). У пожилых длительно лежачих пациентов с рефрактерным кератитом следует учитывать возможность синегнойной палочки, MRSA или грибковой инфекции 1).
QКакая мера наиболее важна для профилактики бактериального кератита у пользователей контактных линз?
A
Избегание ношения во время сна и правильный уход за линзами имеют первостепенное значение. В Bacterial Keratitis PPP AAO ночное ношение, включая ортокератологию, указано как основной фактор риска 7). Замена контейнера каждые 3 месяца, ежедневная чистка и сушка, а также избегание контакта с водопроводной водой являются основными 7). Декоративные линзы или линзы, купленные через Интернет, также являются частыми источниками инфекции; рекомендуется назначение врача и регулярное наблюдение.
Диагноз ставится на основании сочетания анамнеза, интерпретации клинических данных и лабораторных исследований 1). Клинический вопрос 1 (CQ-1) руководства по диагностике и лечению инфекционного кератита (3-е издание) настоятельно рекомендует микроскопию мазка и культуральное исследование для диагностики бактериального кератита (уровень доказательности C) 1).
Зафиксировать локализацию, размер и глубину инфильтрата роговицы, оценить дефект эпителия с помощью флуоресцеинового окрашивания. Одновременно оценить воспаление передней камеры (клетки, флер, фибрин, гипопион), преципитаты на задней поверхности роговицы, чувствительность роговицы, недостаточность смыкания век и слезные пути 1). Если наблюдение заднего полюса затруднено, добавить ультразвуковое исследование в В-режиме.
Оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT) объективно визуализирует глубину поражения роговицы, увеличение толщины роговицы, истончение, воспалительные клетки передней камеры, фибрин, KP и эндотелиальные бляшки 1). Сравнение до и после лечения позволяет оценить эффективность терапии. Однако при инфекционном кератите страховое покрытие отсутствует 1).
Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM) позволяет неинвазивно наблюдать клетки роговицы, нервные волокна, грибы, а также трофозоиты и цисты акантамебы 1).
Для окончательного диагноза проводят микроскопию мазка и культуральное исследование соскоба очага поражения роговицы 1). Крайне важно взять образец до введения антибиотиков; согласно CQ-1 3-го издания GL по инфекционному кератиту, частота положительных результатов культуры у пациентов, не получавших антибиотики до исследования, составляет 77,3%, после введения — 37,8% 1).
Под местной анестезией стерильным шпателем соскоблить край язвы. При риске перфорации использовать стерильный тампон; фиксацию проводить пламенем или спиртом 1). В исследовании методов забора образцов частота положительных результатов культуры составила 50% при использовании тампона и 35% при использовании иглы 23G; соскоб тампоном прост и рекомендуется 1). Кроме того, частота положительных результатов при прямом посеве на твердую среду составляет 61%, при непрямом посеве через транспортную среду — 44%; по возможности предпочтителен прямой посев на твердую среду 1).
Согласно 3-му изданию GL по инфекционному кератиту, частота положительных результатов культуры составляет 37,6–74,3%, частота положительных результатов микроскопии мазка — 58,1–73,7%, а частота выявления возбудителя бактерий при микроскопии мазка — 60–75% 1). Частота положительных результатов культуры при положительном мазке высока — 57,1–82,4%, и желательно сочетание обоих методов 1).
Основные методы окрашивания приведены ниже.
Метод окрашивания
Объект
Необходимое время
Окрашивание по Граму (Фабер G)
Бактерии, грибы, амебы
3 минуты
Окраска по Гимзе (Дифф-Квик)
Бактерии, грибы, хламидии
15 секунд
Fungiflora Y
Грибы, цисты амеб
Флуоресцентная микроскопия
Окраска по Граму проводится при подозрении на бактериальную, грибковую инфекцию или инфекцию, вызванную акантамебой1). Набор для быстрой окраски Дифф-Квик позволяет за короткое время получить изображение, эквивалентное окраске по Гимзе1). Окраска Fungiflora Y специфически окрашивает полисахариды с β-структурой — хитин и целлюлозу, и чувствительно выявляет грибы и цисты амеб1).
Для культивирования используются кровяной агар, шоколадный агар, среда Сабуро, жидкая среда (тиогликолевый бульон) и транспортная среда (Seed Swab®, Transwab®)1). На кровяном агаре можно определить гемолиз, а шоколадный агар содержит факторы V и X, что делает его пригодным для роста Haemophilus spp. и гонококков1). Оценка культуры занимает 48 часов, а результаты чувствительности — 3–4 дня1).
Следует отметить, что на поверхности глаза присутствует нормальная микрофлора; поэтому бактерии, выделенные при культивировании, не обязательно являются возбудителями. Решение должно приниматься комплексно, с учетом соответствия результатам мазка, согласованности с данными осмотра глаза, чувствительности к препаратам и эффекта лечения1). McLeod и соавт. сообщили, что хотя большинство внебольничных инфекций излечиваются только эмпирической терапией, при центральных больших поражениях, стромальном расплавлении, гипопионе, послеоперационных состояниях на роговице или атипичных случаях настоятельно рекомендуется проведение мазка и посева10). AAO PPP явно рекомендует мазок и посев в следующих ситуациях7).
Центральный большой инфильтрат размером 2 мм и более, в пределах 3 мм от центра роговицы
Два или более смежных поражения
Большое поражение со стромальным расплавлением
Воспалительные клетки в передней камере ≥ 1+
После операции на роговице
Атипичные находки, подозрительные на грибы, амебы или нетуберкулезные микобактерии
ПЦР — это быстрый тест для амплификации микробной ДНК, но в 3-м издании GL по инфекционному кератиту в Японии не рекомендуется диагностировать бактериальный кератит только с помощью ПЦР соскоба роговицы1). ПЦР может выявить нормальную флору поверхности глаза и рассматривается как дополнение к микроскопии мазка и культуральному исследованию1).
Важно дифференцировать с: катаральным инфильтратом роговицы (аллергия III типа на экзотоксин стафилококка), грибковым кератитом (перистые инфильтраты, сателлитные поражения, эндотелиальная бляшка), акантамебным кератитом (радиальный кератит, кольцевидный инфильтрат, псевдодендритные поражения), герпетическим кератитом (дендритные поражения с концевой луковицей)1). Биопсия роговицы рассматривается при сильном подозрении на инфекцию, несмотря на отрицательные культуры7).
QЧто делать, если культура соскоба роговицы не выявляет бактерии?
A
Сначала, если применяются антибиотики, рассмотрите временную отмену и повторное культуральное исследование. Согласно 3-му изданию GL по инфекционному кератиту, частота положительных культур до введения антибиотиков составляет 77,3%, а после — снижается до 37,8%1). При сохранении отрицательного результата рассмотрите биопсию роговицы и переоцените наличие особых возбудителей, таких как нетуберкулезные микобактерии, нокардии, акантамебы и грибы1). Параллельно продолжайте эмпирическую терапию антибиотиками широкого спектра и оценивайте ответ на лечение каждые 48 часов7).
Клиническое руководство по инфекционному кератиту (3-е издание) предписывает, что лечение бактериального кератита требует выбора антибиотика, эффективного против возбудителя, и требует быстрой и надежной идентификации возбудителя1). Блок-схема лечения руководства (Рисунок 10) показывает следующие принципы1).
Предположите возбудителя на основе анамнеза пациента, провоцирующего фактора и данных осмотра роговицы.
Микроскопия мазка полезна для быстрой диагностики. Также проведите культуральное исследование.
При легких случаях используйте один препарат, при тяжелых — два препарата с разными механизмами действия в виде антибактериальных глазных капель.
При очень тяжелых случаях с выраженным воспалением передней камеры дополнительно применяйте внутривенную инфузию антибиотиков.
Примеры начальной терапии из 3-го издания GL по инфекционному кератиту приведены ниже 1).
Предполагаемый возбудитель
Препарат первого выбора (комбинация двух препаратов)
Грамотрицательные палочки
Фторхинолон + аминогликозид
Грамположительные кокки
Фторхинолон + цефем
Если возбудитель не удается предположить, применяют комбинацию нового хинолона и бета-лактама 1). После идентификации возбудителя лечение пересматривают на основании результатов мазка, посева и чувствительности к антибиотикам 1).
Основные антибактериальные глазные капли, доступные в Японии
К коммерческим антибактериальным глазным каплям, доступным в Японии, относятся фторхинолоны (3-е поколение: офлоксацин = OFLX, левофлоксацин = LVFX, тосуфлоксацин = TFLX; 4-е поколение: гатифлоксацин = GFLX, моксифлоксацин = MFLX), цефемы (цефменоксима гидрохлорид), аминогликозиды (тобрамицин, гентамицин, дибекацин, фрамицетин), макролиды (эритромицин), хлорамфеникол и другие. Гликопептид ванкомицин используется в виде глазных капель, приготовленных в аптеке.
Фторхинолоны 3-го и 4-го поколения обладают улучшенной проницаемостью в ткани и более эффективны против стрептококков. Глазные капли с высокой концентрацией левофлоксацина гидрата показали повышенную эффективность против грамотрицательных бактерий 1). С другой стороны, глазные капли цефменоксима гидрохлорида эффективны против стрептококков, но малоэффективны против синегнойной палочки, а аминогликозиды эффективны против синегнойной палочки, но неэффективны против стрептококков 1). Также следует отметить, что фторхинолоны 4-го поколения имеют ослабленное действие против синегнойной палочки.
Общее соответствие между основными группами возбудителей и чувствительностью к классам препаратов показано ниже.
Закапывают по 1–2 капли за раз, с учетом тяжести и постантибиотического эффекта (PAE) препарата 1). В тяжелых случаях или при сильном слезотечении из-за раздражения проводят частое закапывание каждые 30 минут – 1 час 1). PAE наблюдается у аминогликозидов и фторхинолонов, но у цефменоксима и хлорамфеникола он короткий и требует частого закапывания 1).
Bacterial Keratitis PPP (2023) Американской академии офтальмологии (AAO) предлагает использование усиленных антибиотиков для случаев, угрожающих зрению, с большим центральным поражением или гипопионом 7). Конкретные методы приготовления следующие 7).
Цефазолин 50 мг/мл: Добавить 9,2 мл искусственной слезы во флакон 1 г, затем развести дополнительные 5 мл 5 мл искусственной слезы.
В тяжелых случаях комбинируют цефазолин 50 мг/мл + тобрамицин 14 мг/мл, при подозрении на MRSA – ванкомицин 25–50 мг/мл 7). Усиленные антибиотики используются как экстемпоральные препараты, и 3-е издание GL по инфекционному кератиту предупреждает о «недопустимости легкомысленного использования» из-за проблем с безопасностью приготовления и стабильностью хранения 1).
Экстемпоральные препараты и меры против резистентных бактерий
При отсутствии чувствительности к коммерческим препаратам следует рассмотреть использование экстемпоральных глазных капель путем разведения инъекционных препаратов физиологическим раствором 1). Сообщается о полезности глазных капель хлорамфеникола и экстемпоральных глазных капель арбекацина (не по показаниям) против MRSA и MR-CNS 1). При широкой лекарственной устойчивости (XDR) Pseudomonas aeruginosa сообщается о системном введении новых антибиотиков, таких как цефидерокол 2).
В последние годы снижение чувствительности к фторхинолонам, широко используемым в офтальмологии, стало проблемой, и обнаружение полирезистентных бактерий, таких как MRSA, MRSE и пенициллин-резистентный пневмококк, увеличивается 1). Поскольку концентрация препарата в глазных каплях высока, даже если тест на чувствительность показывает резистентность, но клинический эффект достигается, может быть допустимо продолжить лечение 1).
Сопутствующее применение кортикостероидных глазных капель
В клиническом руководстве по лечению инфекционного кератита (3-е издание) в CQ-5 сделан вывод: «Слабо рекомендуется не применять кортикостероидные глазные капли в комбинации с лечением бактериального кератита»1). Это основано на том, что во многих случаях возбудитель не идентифицирован, и с учетом роста резистентных бактерий необдуманное применение стероидов должно быть осторожным1).
В основном исследовании Steroids for Corneal Ulcer Trial (SCUT) комбинация преднизолона фосфата 1% глазных капель с антибиотиками широкого спектра действия не показала значимых различий в зрительных исходах, но подгрупповой анализ показал улучшение остроты зрения при синегнойном кератите или тяжелых случаях при раннем применении стероидов9). На основании этих результатов в AAO Bacterial Keratitis PPP 2023 указано: «После идентификации возбудителя и подтверждения ответа на антибиотики (обычно через 48 часов) можно рассмотреть возможность добавления стероидов»7). Однако при инфекциях, вызванных акантамебой, нокардией или грибами, это противопоказано7).
При определении тактики лечения необходимо руководствоваться рекомендациями 3-го издания клинического руководства по лечению инфекционного кератита, а в тяжелых случаях принимать решение в зависимости от индивидуального состояния пациента.
Циклоплегические средства : При выраженном воспалении передней камеры применяют глазные капли атропина сульфата гидрата или мидриатики для контроля зрачка и предотвращения задних синехий1).
Гипотензивные средства : При вторичной глаукоме применяют дополнительно.
Системное введение : При подозрении на распространение инфекции на склеру или внутри глаза в тяжелых случаях дополнительно назначают внутривенное введение антибиотиков1). При лечении бактериального кератита системное введение имеет вспомогательное значение; следует избегать необоснованного применения антибиотиков широкого спектра действия1).
AAO PPP рекомендует пересмотреть схему лечения, если в течение 48 часов после начала терапии не наблюдается улучшения7). 3-е издание руководства по инфекционному кератиту также требует при отсутствии улучшения пересмотреть анамнез пациента и ход лечения, проверить возможность смешанной инфекции (бактериальной + грибковой, редко бактериальной + герпетической) и приверженность пациента к применению глазных капель1).
При отсутствии реакции на медикаментозную терапию или при перфорации роговицы проводится хирургическое вмешательство. В 3-м издании GL по инфекционному кератиту указано, что в случае крайней необходимости, например при стойком исчезновении передней камеры, следует провести лечебную трансплантацию роговицы, но по возможности предпочтительна плановая трансплантация роговицы после стихания инфекции 1). Выбирается сквозная кератопластика (PKP) или глубокая послойная кератопластика (DALK), и сообщается о случаях хорошего восстановления зрения после DALK при тяжелом кератите, вызванном синегнойной палочкой 6). При небольших перфорациях (<2 мм) используют цианоакрилатный клей для роговицы и лечебные контактные линзы. При тяжелой инфекции после SMILE описана методика преобразования капа в лоскут для удаления некротизированной ткани и промывания антибиотиками 5). При перфорации, вызванной C. bovis, была выполнена операция конъюнктивального лоскута по Гундерсену 4).
QКогда можно начинать стероидные капли?
A
В руководстве по лечению инфекционного кератита (3-е издание) CQ-5 четко указано: «Слабо рекомендуется не применять кортикостероидные глазные капли в комбинации при лечении бактериального кератита» 1). Эта рекомендация ориентирована на безопасность, учитывая большое количество случаев, когда возбудитель не идентифицирован, и рост резистентных бактерий 1). Хотя в некоторых подгрупповых анализах исследования SCUT и AAO PPP рассматривается возможность осторожного комбинированного применения только после идентификации возбудителя и подтверждения ответа на антибиотики (обычно через 48 часов), инфекции, вызванные акантамебой, нокардией и грибами, являются противопоказаниями 7).
Нормальная роговица имеет барьер, состоящий из многослойного плоского эпителия и мембраны Боумена, а защитные вещества в слезной жидкости, такие как лизоцим, лактоферрин и IgA, предотвращают проникновение микроорганизмов 1). Когда этот защитный механизм нарушается из-за травмы, ношения контактных линз, стероидных капель или заболеваний глазной поверхности, бактерии могут проникать в строму роговицы.
Когда бактерии размножаются внутри роговицы, воспалительные клетки, в основном нейтрофилы, инфильтрируют и образуют гнойные очаги (инфильтрат, абсцесс, язва) 1). Протеолитические ферменты и активные формы кислорода, выделяемые инфильтрированными нейтрофилами, вызывают прогрессирующее разрушение стромы роговицы, и после заживления остается истончение ткани 1). Если инфекция затягивается или становится тяжелой, значительное уменьшение количества эндотелиальных клеток роговицы может привести к буллезной кератопатии 1).
Специфические патологии в зависимости от возбудителя
Синегнойная палочка : продуцирует большое количество протеаз, таких как эластаза, вызывая быстрое расплавление стромы роговицы и перфорацию 1). Активность протеаз также считается причиной характерного помутнения окружающей стромы роговицы по типу матового стекла.
Пневмококк : благодаря капсуле устойчив к фагоцитозу нейтрофилами, легко распространяется в глубокие слои стромы и имеет высокий риск перфорации роговицы 1).
Золотистый стафилококк : продуцирует несколько внеклеточных токсинов, включая альфа-токсин, и иногда может осложняться локализованным периферическим абсцессом и прилегающей аллергической реакцией III типа (катаральный инфильтрат роговицы) 1).
Моракселла : крупная грамотрицательная диплобактерия, вызывающая тяжелый кератит у пользователей контактных линз и диабетиков 1). Проявления разнообразны: от мелких круглых очагов до кольцевидных инфильтратов и инфильтратов неправильной формы 1).
Серрация : в зависимости от количества продуцируемых протеаз образует от поверхностных язв до обширных абсцессов 1). Отмечена связь с ношением контактных линз 1).
Коринебактерии : комменсалы поверхности глаза, но становятся патогенами при ношении контактных линз или иммуносупрессии 1). Существуют штаммы, устойчивые к фторхинолонам, что требует осторожности при лечении 1).
Гонококк : грамотрицательный диплококк, известный как возбудитель гнойного конъюнктивита с кремообразным отделяемым 1). Он может проникать через неповрежденный эпителий роговицы и после конъюнктивита быстро приводить к перфорации роговицы 1).
В последние годы снижение чувствительности к фторхинолонам в офтальмологии стало проблемой: увеличивается количество полирезистентных бактерий, таких как MRSA, MRSE и пенициллин-резистентный пневмококк 1). Сообщается, что с 2005 по 2015 год прогрессировала устойчивость к фторхинолонам у MRSA и синегнойной палочки 7). В основе устойчивости лежат чрезмерное использование антибиотиков, загрязненная среда контейнеров для линз у пользователей контактных линз и горизонтальный перенос генов. Обзор Austin и др. также указывает на важность эмпирической терапии на основе локальных эпидемиологических данных и быстрых тестов на чувствительность при работе с устойчивыми бактериями 13).
Pseudomonas aeruginosa прикрепляется к гликолипидам клеточной поверхности, таким как асиалоганглиозид эпителия роговицы, и вводит эффекторные молекулы в клетки хозяина через систему секреции III типа. Это индуцирует апоптоз клеток эпителия роговицы и привлечение нейтрофилов. Затем протеазы, выделяемые бактериями, такие как эластаза, щелочная протеаза и протеаза IV, разрушают коллаген и протеогликаны стромы роговицы, вызывая быстрый лизис тканей 1)11). С другой стороны, матриксные металлопротеиназы (MMP-2, MMP-9), происходящие из нейтрофилов хозяина, также способствуют разрушению роговицы и являются основной причиной образования рубцов даже после контроля инфекции. Этот каскад установления инфекции и разрушения тканей объясняет, почему терапевтическая задача заключается не только в удалении патогена антибиотиками, но и в контроле чрезмерного воспаления хозяина 11).
AAO PPP делит стадии бактериального кератита на четыре фазы: прогрессирующая инфильтрация, активное образование язвы, регрессия и заживление 7). Даже при соответствующем лечении рубцы роговицы и неправильный астигматизм могут привести к остаточным нарушениям зрения; ранняя диагностика и раннее введение антибиотиков являются наиболее важными факторами, определяющими прогноз 1). При отсутствии лечения или в тяжелых случаях в течение 24 часов может произойти перфорация роговицы, ведущая к эндофтальмиту и потере глазного яблока 7).
7. Последние исследования и перспективы на будущее
Morelli MK и др. сообщили о случае язвы роговицы, вызванной широко устойчивым (XDR) Pseudomonas aeruginosa, выделенным из коммерческих искусственных слез (EzriCare), который был успешно вылечен системным введением цефидерокола, сидерофорного цефалоспорина, в комбинации с местным имипенемом и полимиксином B. Полногеномное секвенирование выявило blaVIM-80 и blaGES-9 2).
Kikuchi и др. сообщили о кератите Pseudomonas aeruginosa у 63-летнего мужчины, который в течение 10 лет использовал ортокератологию и мягкие контактные линзы. У него наблюдалась тотальная инфильтрация роговицы и кольцевидная язва, успешно пролеченная каплями левофлоксацина, цефменоксима и гентамицина в комбинации с инфузией имипенема, но осталось помутнение роговицы 3).
Elsheikh M и др. сообщили о 89-летней женщине с тяжелой инфекцией роговицы, вызванной Corynebacterium bovis на фоне герпетического кератита опоясывающего лишая, приведшей к перфорации. Контакт с крупным рогатым скотом по соседству был предположен как путь заражения. Она лечилась комбинацией ванкомицина и ципрофлоксацина, а также операцией конъюнктивального лоскута по Гундерсену 4).
Li J и соавторы сообщили о 5 случаях (7 глаз) бактериального кератита, развившегося после SMILE. Заболевание возникло через 1–3 дня после операции, были высеяны Staphylococcus epidermidis и Streptococcus pneumoniae. В тяжелых случаях колпачок был преобразован в лоскут для удаления некротизированных тканей и промывания антибиотиками; во всех случаях была достигнута окончательная корригированная острота зрения 20/32 или лучше5).
Arun K и Georgoudis сообщили о случае синегнойного кератита у 32-летнего мужчины, носившего контактные линзы, которому после антибиотикотерапии в острой фазе была выполнена DALK с хорошим восстановлением зрения6).
В качестве ответа на проблему устойчивости к антибиотикам привлекает внимание фотоактивированное кросс-линкинг роговицы (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking: PACK-CXL). В 2008 году Дрезденский протокол лечения кератоконуса (инстилляции 0,1% рибофлавина в течение 30 мин + облучение UVA 3 мВт/см² в течение 30 мин, общая энергия 5,4 Дж/см²) был применен для лечения инфекционного кератита8). Название PACK-CXL было официально принято на международной конференции в 2013 году8).
Обзорный обзор Kowalska и соавторов проанализировал 233 доклинических исследования и обобщил, что PACK-CXL повышает устойчивость стромы роговицы к ферментативному разрушению и уничтожает патогены, включая бактерии, грибки и амеб8). Сообщается о хороших результатах при бактериальных язвах роговицы средней тяжести, но Дрезденский протокол считается недостаточно эффективным, и наблюдается переход к ускоренным протоколам с высокой флюенцией8). Это показание не одобрено FDA, и в Японии оно также находится на стадии исследований7).
Рост числа лекарственно-устойчивых бактерий является глобальной проблемой, и требуются новые стратегии лечения кератита, вызванного MRSA и фторхинолон-резистентными бактериями7). В будущем ожидается разработка стандартного протокола PACK-CXL, создание новых форм существующих антибиотиков и прогресс в быстрой видоспецифической диагностике.
QКак бороться с бактериальным кератитом, вызванным лекарственно-устойчивыми бактериями?
A
При MRSA вариантами являются глазные капли с ванкомицином (25-50 мг/мл) или глазные капли с арбекацином, приготовленные в домашних условиях 1)7). При штаммах, устойчивых к фторхинолонам, следует рассмотреть переход на аминогликозиды или цефемы, или применение глазных капель с хлорамфениколом 1). При широкой лекарственной устойчивости (XDR) Pseudomonas aeruginosa сообщалось о системном введении новых антибиотиков, таких как цефидерокол 2). В любом случае выбор терапии на основе тестов на чувствительность обязателен, и важность мазков и посевов вновь подчеркивается 1). PACK-CXL изучается как альтернатива при резистентных бактериях, но не является стандартным лечением 8).
Morelli MK, Kloosterboer A, Fulton SA, et al. Investigating and Treating a Corneal Ulcer Due to Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(7):e0045023.
Kikuchi Y, Toshida H, Ono J. A Case of Bacterial Keratitis in a Patient Using Orthokeratology and Soft Contact Lenses. Cureus. 2024;16(9):e68717.
Elsheikh M, Elsayed A, Bennett N, et al. Corynebacterium Bovis: A Rare Case of Persistent Bacterial Keratitis and Corneal Perforation. Cureus. 2021;13(8):e16913.
Li J, Ren SW, Dai LJ, et al. Bacterial Keratitis Following Small Incision Lenticule Extraction. Infect Drug Resist. 2022;15:5751-5759.
Arun K, Georgoudis P. Pseudomonas Keratitis: From Diagnosis to Successful Deep Anterior Lamellar Keratoplasty. Cureus. 2024;16(3):e56154.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern®. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2023.
Kowalska ME, Pot SA, Hartnack S. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
Srinivasan M, Mascarenhas J, Rajaraman R, et al. Corticosteroids for bacterial keratitis: The Steroids for Corneal Ulcers Trial (SCUT). Arch Ophthalmol. 2012;130(2):143-150.
McLeod SD, Kolahdouz-Isfahani A, Rostamian K, et al. The role of smears, cultures, and antibiotic sensitivity testing in the management of suspected infectious keratitis. Ophthalmology. 1996;103(1):23-28.
Ung L, Bispo PJM, Shanbhag SS, Gilmore MS, Chodosh J. The persistent dilemma of microbial keratitis: Global burden, diagnosis, and antimicrobial resistance. Surv Ophthalmol. 2019;64(3):255-271.
