کراتیت باکتریایی یک التهاب چرکی است که در اثر نفوذ و تکثیر باکتریها در استرومای قرنیه ایجاد میشود. نام دیگر آن زخم باکتریایی قرنیه است و به ویژه در مورد استرپتوکوکوس پنومونیه، زخم سرپانتینی (serpiginous corneal ulcer) نیز نامیده میشود. این شایعترین نوع کراتیت عفونی است و تشخیص یا درمان نادرست اولیه میتواند منجر به کاهش شدید بینایی شود 1).
توزیع سنی مبتلایان به کراتیت عفونی در ژاپن دو قله دارد: دهه ۲۰ و دهه ۶۰ 1). اوج در سنین پایین عمدتاً به دلیل عفونتهای مرتبط با استفاده از لنزهای تماسی (CL) است. تفاوت جنسیتی واضحی در بروز وجود ندارد، اما عفونتهای ناشی از تروما در مردان شایعتر است و عفونتهای مرتبط با CL در زنان شایعتر است 1).
بر اساس گزارشهای کوهورت بزرگ، بروز سالانه در کشورهای توسعهیافته چند تا چند ده نفر در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر و در کشورهای در حال توسعه چند صد نفر است 1). شایعترین میکروارگانیسم عامل کراتیت عفونی باکتریها هستند و پس از آن به ترتیب ویروسها، قارچها و آکانتامبا قرار دارند 1). در ایالات متحده، سالانه حدود ۷۱٬۰۰۰ مورد کراتیت میکروبی (شامل باکتریایی، قارچی و آکانتامبا) رخ میدهد که روند افزایشی داشته است 7). از نظر پیشآگهی بینایی، حتی پس از بهبودی، آستیگماتیسم نامنظم و اسکار قرنیه ممکن است باعث عدم بازیابی بینایی شود، به ویژه در زخمهای مرکزی که اختلال بینایی باقی میماند 1).
شایعترین عامل ایجادکننده در ژاپن استفاده از لنز تماسی است که مشابه سایر کشورهای توسعهیافته میباشد 1). در کراتیت شدید مرتبط با لنز تماسی، بیشتر استفادهکنندگان از لنزهای نرم با تعویض مکرر دو هفتهای (FRSCL) یا لنزهای نرم معمولی هستند و آلودگی لنز به دلیل مراقبت نادرست یک عامل خطر مهم است 1). همچنین باید توجه داشت که کراتیت عفونی ناشی از لنز تماسی اغلب دوطرفه است. در ایالات متحده، لنز تماسی و در کشورهای در حال توسعه، ضربه شایعترین عامل ایجادکننده است 7).
چهار عامل اصلی باکتریایی کراتیت عبارتند از استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوکوس پنومونیه، سودوموناس آئروژینوزا و موراکسلا. در میان آنها، استافیلوکوکوس شایعترین است و سودوموناس آئروژینوزا عامل اصلی کراتیت مرتبط با لنز تماسی میباشد 1). موارد گزارش شده از موراکسلا در سالهای اخیر در داخل و خارج از کشور افزایش یافته است و بیماریهای سطح چشم، سابقه جراحی چشم و دیابت از عوامل ایجادکننده آن هستند 1). کورینهباکتریوم که یک باکتری معمول سطح چشم است نیز نسبتاً شایع است 1).
عفونتهای مختلط نیز نادر نیستند و AAO PPP گزارش میدهد که در حدود 43٪ از موارد کشت مثبت، دو یا چند باکتری شناسایی میشوند 7). شایعترین عامل عفونت مختلط ضربه است و ترکیب استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس و فوزاریوم شایع است 7). اونگ و همکاران کراتیت عفونی را به عنوان «یک چالش بالینی مداوم» توصیف کرده و بر اهمیت تسریع آزمایشهای میکروبیولوژیک، آنتیبیوتیکهای جدید و نظارت بر تفاوتهای منطقهای سویههای مقاوم تأکید کردهاند 11).
اصطلاح زخم قرنیه سرپجینوس (serpiginous corneal ulcer) یک نام کلاسیک است که از قرن نوزدهم استفاده میشود و به دلیل حرکت مارپیچ ضایعه روی سطح قرنیه نامگذاری شده است. در ژاپن نیز از زمان انتشار اولین نسخه راهنمای بالینی کراتیت عفونی در مجله چشمپزشکی ژاپن در سال 2007، ویرایش دوم در سال 2013 12) و ویرایش سوم در سال 2023 منتشر شده است و استانداردسازی مراقبت مبتنی بر شواهد در حال پیشرفت است 1).
Cabrera-Aguas M, Watson SL. Updates in Diagnostic Imaging for Infectious Keratitis: A Review. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 31;13(21):3358. Figure 1. PMCID: PMC10647798. License: CC BY.
یک نفوذ سفید در مرکز قرنیه وجود دارد که با نقص اپیتلیال روی آن همراه است. این تصویر بالینی کراتیت باکتریایی است که در آن کف زخم و کدورت اطراف به صورت پیوسته دیده میشوند.
درد چشم با شروع ناگهانی مشخصه آن است. در موارد خفیف، احساس جسم خارجی و در موارد شدید، درد شدید چشم گزارش میشود 1). علاوه بر درد، قرمزی، اختلال بینایی، اشکریزش، ترشحات موکوپورولنت و فتوفوبیا ظاهر میشود 1). سرعت پیشرفت علائم با حدت عامل بیماریزا مرتبط است و در سودوموناس آئروژینوزا ممکن است در عرض 24 ساعت از شروع به سرعت بدتر شود 7).
ضایعات اولیه کراتیت باکتریایی شامل نفوذ، نقص اپیتلیال، ظهور سلولهای التهابی در اتاق قدامی و پرخونی مژگانی است. با این حال، مشاهده ضایعات اولیه واقعی نادر است و معمولاً بیماران با آبسه دایرهای مراجعه میکنند. یافتههای قرنیه در کوکسیهای گرم مثبت و باسیلهای گرم منفی تفاوت زیادی دارد و سرنخ مهمی برای حدس زدن عامل بیماریزا از روی تصویر بالینی است 1).
در موارد شدید، هیپوپیون و رسوب فیبرین مشاهده میشود و احتمال ایجاد سینشیای خلفی زیاد است. رسوبات اندوتلیال قرنیه (KP) در سطح خلفی منطبق بر نفوذ، آبسه و زخم قرنیه ظاهر میشوند 1).
در معاینه با لامپ شکافی، با نور پخشکننده کدورت کلی ارزیابی میشود و با نور بازتابی وضعیت نفوذ سلولی و التهاب اتاق قدامی (به ویژه KP) بررسی میشود. ارزیابی سطح قرنیه با نور شکاف پهن، عمق ضایعه و التهاب اتاق قدامی با نور شکاف باریک و ترسیم نقص اپیتلیال با رنگآمیزی فلورسئین مفید است.
کوکسیهای گرم مثبت
استافیلوکوک: آبسه موضعی خاکستری-سفید با مرز نسبتاً واضح و کوچک دایرهای شکل است 1). پیشرفت آهسته است، اما در MRSA تمایل به شدت یافتن و همراهی با نقص اپیتلیال بزرگتر از ضایعه عفونی دارد 1). در موارد درماتیت آتوپیک، MRSA با فراوانی بالا شناسایی میشود.
پنوموکوک: یافته مشخصه به نام زخم قرنیه سرپانتین (خزنده) را نشان میدهد. یک انتهای ضایعه بهبود مییابد و انتهای دیگر پیشرفت میکند، بنابراین به نظر میرسد که حرکت میکند 1). کپسل باعث مقاومت در برابر فاگوسیتوز نوتروفیلها میشود و میتواند به عمق نفوذ کرده و باعث سوراخ شدن قرنیه شود 1).
باسیلهای گرم منفی
سودوموناس آئروژینوزا: همراه با آبسه حلقوی، قرنیه اطراف کدر و شیشهای میشود 1). با ذوب قرنیه ناشی از پروتئاز به سرعت پیشرفت کرده و به سوراخ شدن منجر میشود. اغلب مرتبط با لنز تماسی است و در موارد استفاده طولانی مدت از ارتوکراتولوژی و لنز تماسی نیز زخم حلقوی گزارش شده است 3).
موراکسلا: زخم موضعی با مرز واضح در مرکز قرنیه ایجاد میکند 1). استفاده از لنز تماسی و بیماریهای زمینهای مانند دیابت عوامل خطر هستند 1). پیشرفت نسبتاً آهسته است و به بسیاری از آنتیبیوتیکها حساس است.
سراتیا: از زخم سطحی خفیف تا آبسه گسترده متنوع است و میزان تولید پروتئاز با شدت بیماری مرتبط است 1).
عوامل بیماریزای خاص
گونوکوک: میتواند از اپیتلیوم طبیعی قرنیه عبور کند. به دنبال ورم ملتحمه، به سرعت باعث سوراخ شدن قرنیه میشود 1). مقاومت به فلوروکینولون در حال افزایش است.
کورینهباکتریوم: فلور طبیعی سطح چشم است، اما با استفاده از لنز تماسی یا نقص ایمنی میتواند عامل بیماریزا شود 1). باید به سویههای مقاوم به فلوروکینولون توجه کرد. موارد نادر C. bovis نیز باعث سوراخ شدن شدید قرنیه شده است 4).
مایکوباکتریومهای غیرسلی و نوکاردیا: پس از ضربه، استفاده از لنز تماسی یا جراحی بخش قدامی مانند لازیک ایجاد میشوند. ضایعات نفوذی کم رنگ با مرز نامشخص ایجاد میکنند 1).
Qتفاوت یافتههای قرنیه در عفونت با کوکسیهای گرممثبت و باسیلهای گرممنفی چیست؟
A
کوکسیهای گرممثبت (استافیلوکوک، پنوموکوک) آبسههای موضعی کوچک گرد تا بیضی با حاشیه مشخص ایجاد میکنند. در مقابل، باسیلهای گرممنفی (سودوموناس، موراکسلا، سراتیا) با کدورت شیشهای در استرومای اطراف و ادم شدید همراه هستند و در موارد شدید، آبسه حلقوی به دلیل ذوب استرومای قرنیه تشکیل میشود. در الگوریتم تشخیصی کراتیت در راهنمای بالینی کراتیت عفونی ویرایش دوم، از آبسه موضعی به کوکسی گرممثبت و از آبسه حلقوی به باسیل گرممنفی شک میشود1).
قرنیه طبیعی توسط اپیتلیوم سنگفرشی طبقهای و مواد دفاعی موجود در اشک (لیزوزیم، لاکتوفرین، IgA) از عفونت محافظت میشود. بنابراین کراتیت باکتریایی زمانی رخ میدهد که این مکانیسمهای دفاعی به دلیل تروما، استفاده از لنز تماسی، جراحی، بیماریهای سطح چشم یا بیماریهای سیستمیک مختل شوند1). AAO PPP استفاده از لنز تماسی را بزرگترین عامل خطر در ایالات متحده و تروما را عامل اصلی در بسیاری از مناطق جهان معرفی میکند7).
مرتبط با لنز تماسی
استفاده در خواب: خطر عفونت در مقایسه با استفاده روزانه به طور قابل توجهی افزایش مییابد. استفاده شبانه از جمله ارتوکراتولوژی یک عامل خطر مهم است7).
مراقبت نادرست: اضافه کردن محلول شستشو به محلول قبلی، آلودگی محفظه لنز و نگهداری یا شستشو با آب لولهکشی از علل شایع هستند1)7).
نوع لنز: لنزهای دو هفتهای FRSCL و SCL معمولی بیشتر با عفونت باکتریهای گرممنفی مانند سودوموناس، موراکسلا و سراتیا همراه هستند1).
لنزهای تزئینی: لنزهای خریداری شده از اینترنت یا فروشگاهها بدون تجویز پزشک خطر عفونت بالایی دارند7).
مرتبط با تروما و جراحی
تروما: ضربه به چشم، جسم خارجی، سوختگی شیمیایی یا حرارتی از عوامل ایجادکننده هستند. در تروماهای غیر از لنز تماسی، باکتریهای گرممثبت شایعترند1).
جراحیهای انکساری: کراتیت باکتریایی پس از LASIK و SMILE نیز رخ میدهد. در موارد پس از SMILE، عفونت 1 تا 3 روز پس از جراحی ظاهر میشود و روش تبدیل cap به flap برای درمان گزارش شده است5).
سایر جراحیها: پس از جراحی آب مروارید، پیوند قرنیه و جراحی گلوکوم نیز ممکن است رخ دهد. بخیههای شل میتوانند کانون عفونت شوند1).
عوامل سطح چشم و سیستمیک
بیماریهای سطح چشم: خشکی چشم، هرپس قرنیه، کراتوپاتی بولوز، سندرم استیونز-جانسون و کراتوپاتی نوروتروفیک از عوامل مستعدکننده هستند1). مواردی از سودوموناس آئروژینوزا با مقاومت دارویی گسترده در اشک مصنوعی آلوده گزارش شده است2).
عوامل سیستمیک: دیابت، سرکوب سیستم ایمنی، درماتیت آتوپیک و بیماریهای کلاژن عروقی ذکر شدهاند1)7).
مرتبط با دارو: استفاده طولانی مدت از قطرههای استروئیدی، قطرههای چشمی آلوده و قطرههای NSAID خطرآفرین هستند. تحت مصرف طولانی مدت آنتیبیوتیکهای فلوروکینولون، میزان تشخیص MRSA افزایش مییابد1).
به غیر از موارد مرتبط با لنز تماسی، پس از پیوند قرنیه، بیماریهای سطح چشم و MRSA تحت مصرف طولانی مدت آنتیبیوتیکهای فلوروکینولون مسائل مهمی هستند1). در بیمارانی که از استروئیدها به مدت طولانی استفاده میکنند یا داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت میکنند، باید عفونت قارچی (به ویژه مخمرها) و ویروس هرپس را نیز افتراق داد1). در بیماران مسن و بستری طولانی مدت با کراتیت مقاوم، باید احتمال سودوموناس آئروژینوزا، MRSA و قارچ را در نظر گرفت1).
Qمهمترین اقدام برای پیشگیری از کراتیت باکتریایی در استفادهکنندگان از لنز تماسی چیست؟
A
اجتناب از استفاده در هنگام خواب و مراقبت صحیح از لنز از اهمیت بالایی برخوردار است. در Bacterial Keratitis PPP آکادمی چشمپزشکی آمریکا نیز استفاده در هنگام خواب و استفاده شبانه از جمله ارتوکراتولوژی به عنوان عوامل خطر اصلی ذکر شده است7). تعویض محفظه لنز هر ۳ ماه، شستشو و خشک کردن روزانه و اجتناب از تماس با آب لولهکشی اصول اساسی هستند7). لنزهای تزئینی و لنزهای خریداری شده از اینترنت نیز میتوانند منبع عفونت باشند، بنابراین تجویز پزشک و پیگیری منظم توصیه میشود.
تشخیص با ترکیب شرح حال، یافتههای بالینی و آزمایشها انجام میشود1). در راهنمای بالینی کراتیت عفونی (ویرایش سوم)، سوال بالینی ۱ (CQ-1) برای تشخیص کراتیت باکتریایی، اسمیر مستقیم و کشت به شدت توصیه میشود (سطح شواهد C)1).
سابقه استفاده از لنز تماسی (نوع، مدت استفاده، روش مراقبت، سوء استفاده)، سابقه ضربه، جراحی چشم، بیماریهای قبلی قرنیه (مانند هرپس قرنیه)، قطرههای چشمی در حال استفاده، مصرف طولانی مدت استروئیدها یا داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، و سابقه پزشکی سیستمیک (دیابت، درماتیت آتوپیک، سابقه عفونت MRSA) بررسی میشود1). از نظر روند، اگر پیشرفت سریع باشد، سودوموناس آئروژینوزا یا استرپتوکوک و اگر در بیمار مسن بستری طولانی مدت مقاوم باشد، احتمال سودوموناس آئروژینوزا، MRSA و قارچ در نظر گرفته میشود1).
محل، اندازه و عمق نفوذ قرنیه ثبت میشود و نقص اپیتلیال با رنگآمیزی فلورسئین ارزیابی میگردد. التهاب اتاق قدامی (سلولها، فلر، فیبرین، هیپوپیون)، رسوبات پشت قرنیه، حس قرنیه، ناتوانی در بستن کامل پلکها و سیستم اشکی به طور همزمان ارزیابی میشوند 1). در صورت دشواری در مشاهده قطب خلفی، سونوگرافی B-mode اضافه میشود.
توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT) به طور عینی عمق ضایعه قرنیه، افزایش ضخامت قرنیه، نازک شدن، سلولهای التهابی اتاق قدامی، فیبرین، KP و پلاک اندوتلیال را نشان میدهد 1). مقایسه قبل و بعد از درمان امکان ارزیابی اثربخشی درمان را فراهم میکند. با این حال، برای کراتیت عفونی تحت پوشش بیمه نیست 1).
میکروسکوپ کانفوکال درونزنده (IVCM) به طور غیرتهاجمی سلولها، رشتههای عصبی، قارچها و تروفوزوئیتها و کیستهای آکانتامبا را در قرنیه مشاهده میکند 1).
برای تشخیص قطعی، خراشیدن ضایعه قرنیه برای اسمیر و کشت انجام میشود 1). گرفتن نمونه قبل از تجویز آنتیبیوتیک بسیار مهم است؛ در CQ-1 از GL ویرایش سوم کراتیت عفونی، میزان کشت مثبت در مواردی که قبل از آزمایش آنتیبیوتیک تجویز نشده بود 77.3٪ و پس از تجویز 37.8٪ گزارش شده است 1).
تحت بیحسی قطرهای، با اسپاتول استریل از لبه زخم خراش داده میشود. در صورت خطر سوراخ شدن، از سواب استریل استفاده میشود و تثبیت با شعله یا الکل انجام میگیرد 1). در بررسی روشهای نمونهگیری، میزان کشت مثبت با سواب 50٪ و با سوزن 23G 35٪ گزارش شده است؛ خراشیدن با سواب ساده و توصیه میشود 1). همچنین میزان مثبت تلقیح مستقیم روی محیط جامد 61٪ و تلقیح غیرمستقیم از طریق محیط حملونقل 44٪ است؛ در صورت امکان تلقیح مستقیم روی محیط جامد ترجیح داده میشود 1).
در GL ویرایش سوم کراتیت عفونی، میزان کشت مثبت 37.6-74.3٪، میزان اسمیر مثبت 58.1-73.7٪ و میزان تشخیص باکتری در اسمیر 60-75٪ گزارش شده است 1). میزان کشت مثبت در موارد اسمیر مثبت 57.1-82.4٪ بالا است و ترکیب هر دو توصیه میشود 1).
روشهای اصلی رنگآمیزی در زیر نشان داده شده است.
روش رنگآمیزی
هدف
زمان مورد نیاز
رنگآمیزی گرم (فایبر G)
باکتریها، قارچها، آمیب
3 دقیقه
رنگآمیزی گیمسا (دیف کوئیک)
باکتریها، قارچها، کلامیدیا
۱۵ ثانیه
فانگیفلورا Y
قارچها و کیستهای آمیب
میکروسکوپ فلورسانس
رنگآمیزی گرم در صورت مشکوک بودن به عفونت باکتریایی، قارچی یا آکانتامبا انجام میشود1). مجموعه رنگآمیزی سریع ساده دیف کوئیک تصویری معادل رنگآمیزی گیمسا را در مدت زمان کوتاه ارائه میدهد1). رنگآمیزی فانگیفلورا Y به طور اختصاصی پلیساکاریدهای دارای ساختار بتا مانند کیتین و سلولز را رنگآمیزی کرده و قارچها و کیستهای آمیب را به طور حساس تشخیص میدهد1).
برای کشت از آگار خون، آگار شکلاتی، محیط سابورو، محیط مایع (تیوگلیکولات براث) و محیط حمل و نقل (سید سواب®، ترانسواب®) استفاده میشود1). آگار خون برای تعیین همولیز مناسب است و آگار شکلاتی حاوی فاکتور V و X بوده و برای رشد گونههای هموفیلوس و گنوکوک مناسب است1). تعیین نتیجه کشت ۴۸ ساعت طول میکشد و نتایج حساسیت ۳ تا ۴ روز زمان میبرد1).
توجه داشته باشید که باکتریهای معمولی روی سطح چشم وجود دارند، بنابراین باکتری جدا شده در کشت لزوماً عامل بیماری نیست و باید با تطابق با نتایج اسمیر، یافتههای چشمی، حساسیت دارویی و اثر درمان به طور جامع قضاوت شود1). مکلود و همکاران گزارش کردند که بسیاری از عفونتهای اکتسابی از جامعه تنها با درمان تجربی بهبود مییابند، اما در موارد ضایعه بزرگ مرکزی، ذوب استروما، هیپوپیون، سابقه جراحی قرنیه و موارد غیر معمول، انجام اسمیر و کشت به شدت توصیه میشود10). AAO PPP در شرایط زیر به طور صریح اسمیر و کشت را توصیه میکند7).
نفوذ بزرگ مرکزی در فاصله ۳ میلیمتری از مرکز قرنیه و با اندازه ۲ میلیمتر یا بیشتر
دو یا چند ضایعه مجاور
ضایعه بزرگ همراه با ذوب استروما
سلولهای التهابی داخل اتاق قدامی ۱+ یا بیشتر
پس از جراحی قرنیه
یافتههای غیرمعمول مشکوک به قارچ، آمیب یا مایکوباکتریوم غیرسلی
PCR یک آزمایش سریع برای تکثیر DNA میکروبی است، اما در ویرایش سوم راهنمای کراتیت عفونی ژاپن، تشخیص کراتیت باکتریایی تنها با PCR از خراشیدگی قرنیه توصیه نمیشود1). PCR ممکن است باکتریهای طبیعی سطح چشم را شناسایی کند و به عنوان مکمل میکروسکوپ مستقیم و کشت در نظر گرفته میشود1).
تشخیص افتراقی از نفوذ کاتارال قرنیه (آلرژی نوع III به اگزوتوکسین استافیلوکوک)، کراتیت قارچی (نفوذهای پرمانند، ضایعات ماهوارهای، پلاک اندوتلیال)، کراتیت آکانتامبایی (نوریت شعاعی قرنیه، نفوذ حلقوی، ضایعات شبهدندریتی) و کراتیت هرپسی (ضایعات دندریتی با پیاز انتهایی) مهم است1). بیوپسی قرنیه در مواردی که کشت منفی است اما عفونت به شدت مشکوک است، در نظر گرفته میشود7).
Qاگر در کشت خراشیدگی قرنیه باکتری یافت نشود، چه باید کرد؟
A
ابتدا در صورت مصرف آنتیبیوتیک، آن را به طور موقت قطع کرده و کشت مجدد انجام دهید. در ویرایش سوم راهنمای کراتیت عفونی، میزان مثبت شدن کشت قبل از مصرف آنتیبیوتیک 77.3% و پس از آن 37.8% گزارش شده است1). در صورت منفی ماندن، بیوپسی قرنیه را در نظر گرفته و پاتوژنهای خاص مانند مایکوباکتریوم غیرسلی، نوکاردیا، آکانتامبا و قارچها را مجدداً ارزیابی کنید1). همزمان درمان تجربی با آنتیبیوتیک وسیعالطیف را ادامه داده و هر 48 ساعت پاسخ به درمان را ارزیابی کنید7).
راهنمای بالینی کراتیت عفونی (ویرایش سوم) تأکید دارد که درمان کراتیت باکتریایی باید بر اساس انتخاب آنتیبیوتیک مؤثر علیه باکتری عامل باشد و شناسایی سریع و دقیق عامل بیماری ضروری است1). نمودار جریان درمان این راهنما (شکل 10) موارد زیر را نشان میدهد1).
بر اساس سابقه بیمار، عامل محرک و یافتههای قرنیه، عامل بیماری را حدس بزنید.
میکروسکوپ مستقیم برای تشخیص سریع مفید است. کشت نیز همزمان انجام شود.
در موارد خفیف از یک دارو و در موارد شدید از دو قطره آنتیبیوتیک با مکانیسم اثر متفاوت استفاده کنید.
در موارد بسیار شدید با التهاب شدید اتاق قدامی، آنتیبیوتیک وریدی نیز اضافه شود.
نمونهای از داروهای اولیه در GL عفونت قرنیه ویرایش سوم به شرح زیر است1).
پاتوژن مشکوک
خط اول (ترکیب دو دارو)
باسیل گرممنفی
فلوروکینولون + آمینوگلیکوزید
کوکسی گرممثبت
فلوروکینولون + سفم
در صورت عدم توانایی در حدس پاتوژن، از ترکیب نئوکینولون و بتالاکتام استفاده میشود1). به محض شناسایی پاتوژن، درمان بر اساس نتایج اسمیر، کشت و حساسیت دارویی مجدداً ارزیابی میشود1).
قطرههای چشمی ضدباکتری تجاری موجود در ژاپن شامل فلوروکینولونها (نسل سوم: افلوکساسین = OFLX، لووفلوکساسین = LVFX، توسوفلوکساسین = TFLX؛ نسل چهارم: گاتیفلوکساسین = GFLX، موکسیفلوکساسین = MFLX)، سفمها (سفمنوکسیم هیدروکلراید)، آمینوگلیکوزیدها (توبرامایسین، جنتامایسین، دیبکاسین، فرادیومایسین)، ماکرولیدها (اریترومایسین) و کلرامفنیکل هستند. وانکومایسین از گروه گلیکوپپتیدها به عنوان قطره چشمی خودساخته استفاده میشود.
فلوروکینولونهای نسل سوم و چهارم نفوذ بافتی بهتری دارند و در برابر استرپتوکوکها نیز مؤثرتر هستند. قطره چشمی لووفلوکساسین هیدرات با غلظت بالا اثر درمانی علیه باکتریهای گرممنفی را بهبود بخشیده است1). از سوی دیگر، قطره چشمی سفمنوکسیم هیدروکلراید علیه استرپتوکوکها مؤثر است اما در برابر سودوموناس آئروژینوزا اثر کمی دارد، و آمینوگلیکوزیدها علیه سودوموناس آئروژینوزا مؤثر هستند اما در برابر استرپتوکوکها بیاثرند1). همچنین باید توجه داشت که فلوروکینولونهای نسل چهارم اثر ضعیفتری علیه سودوموناس آئروژینوزا دارند.
مطابقت کلی بین گروههای اصلی پاتوژنها و حساسیت به دستههای دارویی در زیر نشان داده شده است.
قطره چشمی معمولاً ۱ تا ۲ قطره در هر نوبت است و شدت بیماری و اثر پس از آنتیبیوتیک (PAE) دارو در نظر گرفته میشود 1). در موارد شدید یا تحریک شدید همراه با اشکریزی، قطره چشمی هر ۳۰ دقیقه تا ۱ ساعت تکرار میشود 1). PAE در آمینوگلیکوزیدها و فلوروکینولونها مشاهده میشود، اما در سفیمنوکسیم و کلرامفنیکل کوتاه است و نیاز به تکرار مکرر قطره دارد 1).
آنتیبیوتیکهای غلیظ شده (fortified antibiotics) در خارج از ژاپن
در Bacterial Keratitis PPP (2023) آکادمی چشمپزشکی آمریکا (AAO)، برای موارد تهدیدکننده بینایی با ضایعه بزرگ مرکزی یا هیپوپیون، استفاده از آنتیبیوتیکهای غلیظ شده توصیه شده است 7). روش تهیه به شرح زیر است 7).
سفازولین ۵۰ میلیگرم/میلیلیتر: ۹.۲ میلیلیتر اشک مصنوعی به ویال ۱ گرمی اضافه کرده، سپس ۵ میلیلیتر از آن را با ۵ میلیلیتر اشک مصنوعی رقیق کنید.
توبرامایسین ۱۴ میلیگرم/میلیلیتر: ۲ میلیلیتر از داروی تزریقی ۴۰ میلیگرم/میلیلیتر را به ۵ میلیلیتر قطره چشمی توبرامایسین اضافه کنید.
در موارد شدید، سفازولین ۵۰ میلیگرم/میلیلیتر + توبرامایسین ۱۴ میلیگرم/میلیلیتر و در صورت مشکوک به MRSA، وانکومایسین ۲۵-۵۰ میلیگرم/میلیلیتر به صورت ترکیبی استفاده میشود 7). آنتیبیوتیکهای غلیظ شده به عنوان داروهای خودتهیهای استفاده میشوند و به دلیل مسائل ایمنی تهیه و پایداری نگهداری، ویرایش سوم GL کراتیت عفونی نسبت به «استفاده آسان» هشدار داده است 1).
در صورت عدم حساسیت به داروهای تجاری، استفاده از داروهای تزریقی رقیق شده با نرمال سالین به عنوان قطره چشمی خودتهیهای در نظر گرفته میشود 1). برای MRSA و MR-CNS، مفید بودن قطره چشمی کلرامفنیکل و قطره چشمی خودتهیهای آربکاسین (خارج از پوشش بیمه) گزارش شده است 1). برای سودوموناس آئروژینوزا با مقاومت دارویی گسترده (XDR)، تجویز سیستمیک آنتیبیوتیکهای جدید مانند سفیدروکول گزارش شده است 2).
در سالهای اخیر، کاهش حساسیت به فلوروکینولونها که به طور گسترده در چشمپزشکی استفاده میشوند، به یک مشکل تبدیل شده است و تشخیص باکتریهای مقاوم به چند دارو مانند MRSA، MRSE و پنوموکوک مقاوم به پنیسیلین در حال افزایش است 1). از آنجایی که غلظت دارو در قطره چشمی بالا است، حتی اگر آزمایش حساسیت مقاومت نشان دهد، در صورت مؤثر بودن بالینی، میتوان مصرف را ادامه داد 1).
راهنمای بالینی کراتیت عفونی (نسخه سوم) در CQ-5 نتیجهگیری میکند که «استفاده همزمان از قطرههای کورتیکواستروئیدی برای درمان کراتیت باکتریایی بهطور ضعیف توصیه نمیشود»1). این بر اساس این دیدگاه است که از آنجایی که بسیاری از موارد عامل بیماری شناسایی نمیشوند و با توجه به افزایش باکتریهای مقاوم، استفاده عجولانه از استروئیدها باید محتاطانه باشد1).
در مطالعه اصلی کارآزمایی استروئیدها برای زخم قرنیه (SCUT)، استفاده از قطره پردنیزولون فسفات ۱٪ همراه با آنتیبیوتیک وسیعالطیف تفاوت معنیداری در پیامد بینایی نشان نداد، اما تحلیل زیرگروهی اثر بهبود بینایی را با استفاده زودهنگام از استروئیدها در موارد سودوموناس آئروژینوزا و موارد شدید نشان داد9). بر اساس این نتایج، AAO Bacterial Keratitis PPP 2023 بیان میکند که «پس از شناسایی پاتوژن و تأیید پاسخ به آنتیبیوتیک (معمولاً پس از ۴۸ ساعت)، میتوان استفاده همزمان از استروئیدها را در نظر گرفت»7). با این حال، در عفونتهای آکانتامبا، نوکاردیا و قارچی منع مصرف دارد7).
در تعیین برنامه درمانی، باید به توصیههای راهنمای بالینی کراتیت عفونی نسخه سوم مراجعه کرد و در موارد شدید، بر اساس شرایط فردی بیمار تصمیمگیری کرد.
داروهای سیکلوپلژیک: در موارد با التهاب شدید اتاق قدامی، از قطره آتروپین سولفات یا قطرههای میدریاتیک برای مدیریت مردمک و جلوگیری از چسبندگی خلفی استفاده میشود1).
داروهای کاهشدهنده فشار چشم: در صورت وجود گلوکوم ثانویه استفاده میشود.
تجویز سیستمیک: در موارد شدید که گسترش عفونت به صلبیه یا داخل چشم مشکوک است، از انفوزیون آنتیبیوتیک استفاده میشود1). در درمان کراتیت باکتریایی، تجویز سیستمیک نقش کمکی دارد و باید از استفاده بیرویه از آنتیبیوتیکهای وسیعالطیف خودداری کرد1).
AAO PPP توصیه میکند که اگر در عرض ۴۸ ساعت پس از شروع درمان بهبودی مشاهده نشد، رژیم درمانی بازبینی شود7). راهنمای بالینی کراتیت عفونی نسخه سوم نیز در صورت عدم بهبود، خواستار بررسی زمینه بیمار، سیر درمان، احتمال عفونت مختلط (باکتریایی + قارچی، به ندرت باکتریایی + هرپس) و پایبندی بیمار به استفاده از قطرهها است1).
در مواردی که به درمان دارویی پاسخ نمیدهد یا در موارد سوراخ شدگی قرنیه، مداخله جراحی انجام میشود. در نسخه سوم راهنمای کراتیت عفونی، در مواردی که ناگزیر است مانند ادامه یافتن از بین رفتن اتاق قدامی، پیوند درمانی قرنیه انجام میشود، اما در صورت امکان، پیوند انتخابی قرنیه پس از فروکش کردن عفونت ترجیح داده میشود1). پیوند تمام لایه قرنیه (PKP) یا پیوند لایهای عمیق قرنیه (DALK) انتخاب میشوند و مواردی از بهبود خوب بینایی با DALK پس از کراتیت شدید سودوموناس آئروژینوزا گزارش شده است6). برای سوراخهای کوچک (کمتر از 2 میلیمتر) از چسب قرنیه سیانواکریلات و لنز تماسی درمانی استفاده میشود. در عفونت شدید پس از SMILE، روش تبدیل cap به flap، برداشتن بافت نکروزه و شستشو با آنتیبیوتیک گزارش شده است5). در یک مورد سوراخ شدگی ناشی از C. bovis، جراحی فلپ ملتحمه گاندرسن انجام شد4).
Qچه زمانی میتوان قطره استروئیدی را شروع کرد؟
A
راهنمای بالینی کراتیت عفونی (نسخه سوم) CQ-5 به صراحت بیان میکند که «استفاده همزمان از قطره کورتیکواستروئید در درمان کراتیت باکتریایی به طور ضعیف توصیه نمیشود»1). این توصیه به دلیل موارد زیادی است که عامل بیماری زا شناسایی نمیشود و با توجه به افزایش باکتریهای مقاوم، بر ایمنی تأکید دارد1). در تحلیل زیرگروهی مطالعه SCUT و AAO PPP، برخی استفاده همزمان را تنها پس از شناسایی عامل بیماری زا و تأیید پاسخ به آنتیبیوتیک (معمولاً پس از 48 ساعت) با احتیاط در نظر میگیرند، اما در عفونت آکانتامبا، نوکاردیا و قارچی منع مصرف دارد7).
قرنیه طبیعی دارای سدی متشکل از اپیتلیوم سنگفرشی طبقهای و غشای بومن است و با مواد دفعی موجود در اشک مانند لیزوزیم، لاکتوفرین و IgA از نفوذ میکروارگانیسمها جلوگیری میکند1). هنگامی که این مکانیسم دفاعی به دلیل ضربه، استفاده از لنز تماسی، قطره استروئیدی یا بیماری سطح چشم مختل شود، باکتریها میتوانند به استرومای قرنیه نفوذ کنند.
هنگامی که باکتریها در قرنیه تکثیر مییابند، سلولهای التهابی عمدتاً نوتروفیل نفوذ کرده و ضایعات چرکی (نفوذ، آبسه، زخم) تشکیل میدهند1). آنزیمهای پروتئولیتیک و رادیکالهای آزاد آزاد شده از نوتروفیلهای نفوذ کرده باعث تخریب پیشرونده استرومای قرنیه میشوند و پس از بهبود، نازک شدن بافت باقی میماند1). اگر عفونت طولانی یا شدید شود، کاهش قابل توجه تعداد سلولهای اندوتلیال قرنیه ممکن است به کراتوپاتی تاولی منجر شود1).
سودوموناس آئروژینوزا: مقادیر زیادی پروتئاز مانند الاستاز تولید میکند که باعث ذوب سریع استرومای قرنیه و سوراخ شدن آن میشود 1). فعالیت پروتئازی همچنین علت کدورت شیشهای استرومای اطراف است که یک یافته مشخص است.
استرپتوکوک پنومونیه: به دلیل داشتن کپسول در برابر فاگوسیتوز توسط نوتروفیلها مقاوم است و به راحتی به عمق استروما نفوذ میکند و خطر سوراخ شدن قرنیه را افزایش میدهد 1).
استافیلوکوکوس اورئوس: چندین اگزوتوکسین مانند توکسین آلفا تولید میکند و ممکن است با آبسه موضعی در ناحیه محیطی و واکنش آلرژیک نوع III مجاور (نفوذ کاتارال قرنیه) همراه باشد 1).
موراکسلا باسیلیفورمیس: یک باسیل گرممنفی بزرگ و دوتایی است که در استفادهکنندگان از لنز تماسی و بیماران دیابتی باعث کراتیت شدید میشود 1). یافتهها از ضایعات کوچک گرد تا نفوذ حلقوی و نفوذ با شکل نامنظم متغیر است 1).
سراتیا: بسته به میزان تولید پروتئاز، از زخم سطحی خفیف تا آبسه گسترده را تشکیل میدهد 1). ارتباط با استفاده از لنز تماسی ذکر شده است 1).
کورینهباکتریوم: یک باکتری معمول سطح چشم است، اما در استفادهکنندگان از لنز تماسی و افراد با نقص ایمنی میتواند عامل بیماری شود 1). سویههای مقاوم به فلوروکینولون وجود دارند که نیاز به توجه در درمان دارند 1).
نایسریا گونورهآ: یک کوکسی گرممنفی دوتایی است که به عنوان عامل بلنوره با ترشحات چرکی کرمیرنگ شناخته میشود 1). میتواند از اپیتلیوم طبیعی قرنیه عبور کرده و پس از ورم ملتحمه به سرعت باعث سوراخ شدن قرنیه شود 1).
در سالهای اخیر، کاهش حساسیت به فلوروکینولونها در چشمپزشکی به یک مشکل تبدیل شده است و باکتریهای مقاوم به چند دارو مانند MRSA، MRSE و استرپتوکوک پنومونیه مقاوم به پنیسیلین در حال افزایش هستند 1). گزارش شده است که از سال 2005 تا 2015، مقاومت MRSA و سودوموناس آئروژینوزا به فلوروکینولونها پیشرفت کرده است 7). زمینه مقاومت شامل استفاده بیش از حد از آنتیبیوتیکها، محیط آلوده لنزهای تماسی و انتقال افقی ژن است. مرور آستین و همکاران نیز بر اهمیت درمان تجربی بر اساس دادههای اپیدمیولوژیک محلی و آزمایش سریع حساسیت در مواجهه با باکتریهای مقاوم تأکید میکند 13).
سودوموناس آئروژینوزا به گلیکولیپیدهای سطح سلولی مانند آزیالوگانگلیوزید اپیتلیوم قرنیه میچسبد و مولکولهای اثرگذار را از طریق سیستم ترشح نوع III به سلول میزبان تزریق میکند. این امر باعث آپوپتوز سلولهای اپیتلیال قرنیه و جذب نوتروفیلها میشود. سپس گروهی از پروتئازها مانند الاستاز، آلکالین پروتئاز و پروتئاز IV که توسط باکتری آزاد میشوند، کلاژن و پروتئوگلیکانهای استرومای قرنیه را تجزیه کرده و باعث تخریب سریع بافت میشوند 1)11). از سوی دیگر، متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMP-2, MMP-9) مشتق از نوتروفیل میزبان نیز به تخریب قرنیه کمک کرده و حتی پس از کنترل عفونت، عامل اصلی ایجاد اسکار هستند. این آبشار از ایجاد عفونت و تخریب بافت نشان میدهد که چرا درمان نه تنها شامل حذف پاتوژن با آنتیبیوتیکها، بلکه کنترل التهاب بیش از حد میزبان نیز میباشد 11).
PPP AAO مراحل کراتیت باکتریایی را به چهار مرحله تقسیم میکند: نفوذ پیشرونده، تشکیل زخم فعال، پسرفت و بهبودی 7). حتی با درمان مناسب، ممکن است اسکار قرنیه و آستیگماتیسم نامنظم باعث اختلال عملکرد بینایی شود و تشخیص زودهنگام و تجویز زودهنگام آنتیبیوتیک بزرگترین عامل تعیینکننده پیشآگهی است 1). در موارد درمان نشده یا شدید، ممکن است در عرض 24 ساعت سوراخ شدن قرنیه رخ دهد و از اندوفتالمیت تا از دست دادن چشم پیش رود 7).
Morelli MK و همکاران موردی از زخم قرنیه ناشی از سودوموناس آئروژینوزا با مقاومت دارویی گسترده (XDR) جدا شده از اشک مصنوعی تجاری (EzriCare) را گزارش کردند که با تجویز سیستمیک سفیدروکول (یک سفالوسپورین سیدروفور) و ترکیب موضعی ایمیپنم و پلیمیکسین B با موفقیت درمان شد. تجزیه و تحلیل ژنوم کامل blaVIM-80 و blaGES-9 را شناسایی کرد 2).
Kikuchi و همکاران کراتیت سودوموناس را در یک مرد 63 ساله که به مدت 10 سال از ارتوکراتولوژی و لنزهای تماسی نرم استفاده میکرد، گزارش کردند. نفوذ در سراسر قرنیه و زخم حلقهای شکل ظاهر شد و با قطرههای لووفلوکساسین، سفمنوکسیم و جنتامایسین همراه با انفوزیون داخل وریدی ایمیپنم درمان شد، اما کدورت قرنیه باقی ماند 3).
Elsheikh M و همکاران یک زن 89 ساله با سابقه کراتیت هرپس زوستر را گزارش کردند که به دلیل عفونت شدید قرنیه ناشی از Corynebacterium bovis دچار سوراخ شدن شد. تماس با گاو در نزدیکی به عنوان مسیر عفونت احتمالی در نظر گرفته شد و با ترکیب وانکومایسین و سیپروفلوکساسین و جراحی فلپ ملتحمه گاندرسن مدیریت شد 4).
لی و همکارانش 5 مورد (7 چشم) از کراتیت باکتریایی پس از SMILE را گزارش کردند. این موارد 1 تا 3 روز پس از جراحی رخ داد و استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس و استرپتوکوکوس پنومونیه کشت داده شد. در موارد شدید، کلاهک به فلپ تبدیل شد و بافت نکروزه برداشته و با آنتیبیوتیک شستشو داده شد و در همه موارد بهترین دید اصلاحشده نهایی 20/32 یا بهتر به دست آمد5).
آرون کا و جورجودیس موردی از کراتیت سودوموناس آئروژینوزا در یک مرد 32 ساله لنز تماسی را گزارش کردند که پس از درمان آنتیبیوتیکی در مرحله حاد، با انجام DALK بهبود بینایی خوبی حاصل شد6).
به عنوان راهکاری برای مقابله با مقاومت آنتیبیوتیکی، کراسلینکینگ قرنیه فعالشده با نور (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking: PACK-CXL) مورد توجه قرار گرفته است. در سال 2008، پروتکل درسدن برای درمان قوز قرنیه (قطره ریبوفلاوین 0.1% به مدت 30 دقیقه + تابش UVA با شدت 3 mW/cm² به مدت 30 دقیقه، انرژی کل 5.4 J/cm²) برای درمان کراتیت عفونی به کار گرفته شد8). در کنفرانس بینالمللی سال 2013، نام PACK-CXL به طور رسمی پذیرفته شد8).
مرور دامنهای کوالسکا و همکاران 233 مطالعه پیشبالینی را تحلیل کرد و نشان داد که PACK-CXL مقاومت استرومای قرنیه را در برابر تخریب آنزیمی افزایش میدهد و عوامل بیماریزا از جمله باکتریها، قارچها و آمیبها را از بین میبرد8). نتایج خوبی برای زخمهای باکتریایی قرنیه با شدت متوسط گزارش شده است، اما پروتکل درسدن ناکافی تلقی شده و تغییر به سمت پروتکلهای تسریعشده و با شار بالاتر دیده میشود8). این روش توسط FDA تأیید نشده و در ژاپن نیز در مرحله تحقیقاتی است7).
افزایش باکتریهای مقاوم به دارو یک چالش جهانی است و استراتژیهای درمانی جدید برای کراتیت MRSA و باکتریهای مقاوم به فلوروکینولون مورد نیاز است7). در آینده، انتظار میرود که پروتکل استاندارد PACK-CXL، روشهای جدید تهیه آنتیبیوتیکهای موجود، و توسعه تشخیص سریع اختصاصی گونهها پیشرفت کند.
Qچگونه با کراتیت باکتریایی ناشی از باکتریهای مقاوم به دارو مقابله میکنید؟
A
برای MRSA، قطره چشمی وانکومایسین (25-50 میلیگرم/میلیلیتر) یا قطره چشمی آربکاسین خانگی گزینههایی هستند1)7). برای سویههای مقاوم به فلوروکینولون، تغییر به آمینوگلیکوزیدها یا سفمها و قطره چشمی کلرامفنیکل در نظر گرفته میشود1). برای سودوموناس آئروژینوزا با مقاومت دارویی گسترده (XDR)، تجویز سیستمیک آنتیبیوتیکهای جدید مانند سفیدروکول گزارش شده است2). در هر صورت، انتخاب درمان بر اساس تست حساسیت ضروری است و اهمیت آزمایش اسمیر و کشت دوباره تأکید میشود1). PACK-CXL به عنوان یک جایگزین برای باکتریهای مقاوم در حال تحقیق است، اما درمان استاندارد نیست8).
Morelli MK, Kloosterboer A, Fulton SA, et al. Investigating and Treating a Corneal Ulcer Due to Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(7):e0045023.
Kikuchi Y, Toshida H, Ono J. A Case of Bacterial Keratitis in a Patient Using Orthokeratology and Soft Contact Lenses. Cureus. 2024;16(9):e68717.
Elsheikh M, Elsayed A, Bennett N, et al. Corynebacterium Bovis: A Rare Case of Persistent Bacterial Keratitis and Corneal Perforation. Cureus. 2021;13(8):e16913.
Li J, Ren SW, Dai LJ, et al. Bacterial Keratitis Following Small Incision Lenticule Extraction. Infect Drug Resist. 2022;15:5751-5759.
Arun K, Georgoudis P. Pseudomonas Keratitis: From Diagnosis to Successful Deep Anterior Lamellar Keratoplasty. Cureus. 2024;16(3):e56154.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern®. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2023.
Kowalska ME, Pot SA, Hartnack S. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
Srinivasan M, Mascarenhas J, Rajaraman R, et al. Corticosteroids for bacterial keratitis: The Steroids for Corneal Ulcers Trial (SCUT). Arch Ophthalmol. 2012;130(2):143-150.
McLeod SD, Kolahdouz-Isfahani A, Rostamian K, et al. The role of smears, cultures, and antibiotic sensitivity testing in the management of suspected infectious keratitis. Ophthalmology. 1996;103(1):23-28.
Ung L, Bispo PJM, Shanbhag SS, Gilmore MS, Chodosh J. The persistent dilemma of microbial keratitis: Global burden, diagnosis, and antimicrobial resistance. Surv Ophthalmol. 2019;64(3):255-271.
