کراتیت قارچی یک التهاب قرنیه ناشی از عفونت قارچی است. اگرچه وضعیت تکثیر قارچ در قرنیه بدون التهاب نیز «کراتومایکوزیس» نامیده میشود، اما راهنمای بالینی ژاپن برای کراتیت عفونی (ویرایش سوم) اصطلاح «کراتیت قارچی» را برای موارد معمول همراه با التهاب به کار میبرد1).
قارچها از نظر مورفولوژی به دو دسته زیر تقسیم میشوند. تصویر بالینی، عوامل خطر و استراتژی درمانی این دو دسته تفاوت زیادی دارد.
قارچهای رشتهای (filamentous fungi): ساختارهای چندسلولی رشتهای منشعب. گونههای فوزاریوم (به ویژه Fusarium solani)، آسپرژیلوس، آلترناریا و پسیلومایسس از عوامل ایجادکننده هستند1)
قارچهای مخمری (yeast-like fungi): رشد تکسلولی، کروی تا بیضی، با قطر حدود ۳-۴ میکرومتر. بیشتر آنها از جنس کاندیدا هستند و C. albicans گونه شاخص است1)
از نظر اپیدمیولوژیک، عفونتهای قارچی رشتهای معمولاً در اثر ضربه با قارچهای ساکن روی سطح گیاهان یا خاک ایجاد میشوند و به عنوان «نوع روستایی» شناخته میشوند، در حالی که عفونتهای مخمری به دلیل ارتباط با بیماریهای سطح چشم و استفاده از قطرههای استروئیدی «نوع شهری» نامیده میشوند.
یک مطالعه مشاهدهای آیندهنگر چندمرکزی توسط Inoue و همکاران (2016، مجله چشمپزشکی ژاپن) وضعیت فعلی زمینه بیماران، یافتههای بالینی، درمان و پیشآگهی کراتیت قارچی را گزارش کرده است 8). در سطح جهانی، شیوع این بیماری در مناطق گرمتر بیشتر است و تخمین زده میشود که سالانه بیش از یک میلیون نفر در مناطق گرمسیری و نیمهگرمسیری به آن مبتلا میشوند 7). در مناطق معتدل آسیا، جنس آلترناریا سومین قارچ رشتهای شایع پس از کاندیدا و فوزاریوم است 1). در مناطق معتدل، علاوه بر فوزاریوم، پاتوژنهای نادری مانند Curvularia نیز به صورت پراکنده گزارش شدهاند 6).
کراتیت قارچی به ندرت در چشمهای سالم بدون هیچ عامل خطری رخ میدهد و معمولاً عواملی مانند ضربه، استفاده از قطرههای استروئیدی، استفاده از لنزهای تماسی یا بیماریهای سطح چشم وجود دارند 1).
Qتفاوت کراتیت قارچی و کراتیت باکتریایی چیست؟
A
کراتیت قارچی در مقایسه با کراتیت باکتریایی پیشرفت کندتری دارد، درد نسبتاً کمتری دارد و به آنتیبیوتیکهای وسیعالطیف پاسخ نمیدهد. در قارچهای رشتهای، نفوذهای پرمانند با مرزهای نامشخص، ضایعات ماهوارهای و پلاک اندوتلیال دیده میشود. تشخیص قطعی نیاز به اثبات قارچ از طریق اسمیر یا کشت دارد و درمان با داروهای ضدقارچ انجام میشود.
عکس بخش قدامی چشم و تصویر میکروسکوپ کانفوکال از کراتیت قارچی. نفوذ قرنیهای به رنگ سفید مایل به خاکستری با حاشیه پرمانند و بازتابهای خطی بلند نشاندهنده هیفها دیده میشود.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
در عکس بخش قدامی، نفوذ و کدورت سفید مایل به خاکستری در استرومای قرنیه با حاشیه نامنظم و پرمانند دیده میشود. در تصویر میکروسکوپ کانفوکال، ساختارهای خطی بلند منشعب دیده میشود که یافتههای بالینی و تشخیصی کراتیت قارچی را تأیید میکند.
علائمی که بیماران گزارش میدهند به شرح زیر است. در مقایسه با کراتیت باکتریایی، پیشرفت کندتر است و علائم اولیه خفیفتر هستند که میتواند منجر به تأخیر در تشخیص شود 1).
قرمزی چشم: ترکیبی از پرخونی ملتحمه و پرخونی مژگانی. در بیمارانی که از قطرههای استروئیدی استفاده میکنند، ممکن است هیچ قرمزی وجود نداشته باشد 1)
درد چشم: در موارد خفیف به صورت احساس جسم خارجی و در موارد شدید به صورت درد شدید
کاهش بینایی: با گسترش ضایعه و کدورت قرنیه پیشرفت میکند
نورهراسی: بسته به شدت التهاب ظاهر میشود
اشکریزی و ترشح: علائم غیراختصاصی همراه با التهاب
در مراحل اولیه، علائم بسیار خفیف بوده و ممکن است تنها آسیب جزئی اپیتلیوم دیده شود. درد نسبتاً کم و سیر کند بیماری از ویژگیهای کراتیت قارچی است و به تمایز آن از کراتیت باکتریایی کمک میکند 1).
تصویر بالینی مشاهده شده در میکروسکوپ اسلیت لمپ در قارچهای رشتهای و مخمری تفاوت زیادی دارد.
قارچهای رشتهای
زخم پرمانند (hyphate ulcer): نفوذ خاکستری-سفید با مرز نامشخص و پرزدار. این یافته مشخصه عفونت قارچهای رشتهای است.
ضایعات برجسته: در خراش دادن سفت هستند.
ضایعات ماهوارهای: نفوذهای کوچک در اطراف ضایعه اصلی پراکنده میشوند.
پلاک اندوتلیال: رسوبات سفید دیسکمانند در سطح پشتی قرنیه ایجاد میشود. این پلاک در اثر گسترش هیفها از طریق غشای دسمه به داخل اتاق قدامی یا واکنش ایمنی شدید به هیفهای عمقی ایجاد میشود.
آمپیم اتاق قدامی: یافته شدید نشاندهنده گسترش التهاب به داخل اتاق قدامی است.
مخمرها
آبسه موضعی: نفوذ دکمهای شکل یا گرد با مرز نسبتاً واضح.
محدود به لایههای سطحی: اغلب به لایههای سطحی استرومای قرنیه محدود میشود.
تمایل به ذوب: ذوب استرومای قرنیه در اطراف ضایعه دیده میشود. در خراش دادن نرم است.
شباهت به کراتیت باکتریایی: از نظر بالینی به سختی از عفونت استافیلوکوکی قابل تشخیص است و تمایز با اسمیر و کشت ضروری است.
قارچهای رشتهای تمایل به پیشرفت به سمت لایههای عمقی قرنیه دارند و در صورت گسترش عفونت، در نهایت ذوب شدید استروما و سوراخ شدن قرنیه رخ میدهد. از سوی دیگر، گونههایی مانند آلترناریا که در دماهای پایین بهتر رشد میکنند، تمایل به گسترش سطحی روی قرنیه دارند. در صورت استفاده از قطرههای استروئیدی، یافتههای معمول تغییر کرده و تشخیص دشوار میشود، بنابراین باید احتیاط کرد 1).
شایعترین و شدیدترین قارچ رشتهای، جنس فوزاریوم است و گونه Fusarium solani نماینده آن است. همچنین جنسهای Aspergillus، Alternaria، Paecilomyces (اکنون Purpureocillium lilacinum) و Curvularia باعث عفونت قرنیه میشوند1).
در میان مخمرها، جنس کاندیدا بسیار شایعتر است و Candida albicans نماینده آن است. در سالهای اخیر، فراوانی جداسازی C. parapsilosis افزایش یافته است و C. glabrata و C. krusei نسبت به فلوکونازول حساسیت کمی دارند، بنابراین باید احتیاط کرد1).
عوامل خطر مشترک کراتیت قارچی برای قارچهای رشتهای و مخمرها شامل استفاده از قطرههای استروئیدی قبل از شروع بیماری است1).
عوامل خطر قارچهای رشتهای: ضربه با مواد گیاهی (خراش قرنیه با گیاه)، ضربه به چشم در حین کار کشاورزی، استفاده از لنزهای تماسی، قطرههای استروئیدی1). از آنجایی که قارچهای رشتهای روی سطح گیاهان و در خاک زندگی میکنند، ضربههای مربوط به این موارد بزرگترین عامل شروع بیماری هستند. به این نوع «نوع روستایی» گفته میشود.
عوامل خطر مخمرها: سابقه بیماری سطح چشم، سابقه جراحی چشم (به ویژه پس از پیوند قرنیه)، قطرههای استروئیدی، دیابت1). مخمرهای ساکن در سطح چشم مستعد عفونت در سطح چشم با ایمنی ضعیف تکثیر یافته و باعث بیماری میشوند. به این نوع «نوع شهری» گفته میشود.
سایر موارد: وضعیت سرکوب سیستم ایمنی، مراقبت نادرست از لنزهای تماسی، خطر عفونت پس از پیوند آمنیون5)
Qآیا اگر در حین کار کشاورزی به چشم آسیب بزنم، حتماً باید به چشمپزشک مراجعه کنم؟
A
خراش قرنیه با گیاه یا ضربه به چشم با خاک بزرگترین عامل خطر کراتیت قارچی رشتهای است. در مراحل اولیه، علائم ذهنی خفیف هستند و اغلب نادیده گرفته میشوند و اگر تشخیص به تأخیر بیفتد، ممکن است به سوراخ شدن قرنیه منجر شود. اگر پس از آسیب، قرمزی، احساس جسم خارجی یا کاهش بینایی ادامه یافت، زودتر به چشمپزشک مراجعه کنید.
زخم قرنیهای که به آنتیبیوتیکهای وسیعالطیف پاسخ نمیدهد، وجود ضایعات ماهوارهای، و ترشح کم در زخم بزرگ، یافتههای مهمی هستند که باید به عفونت قارچی مشکوک شد 1). از روی یافتههای قرنیه میتوان به طور بالینی عفونت قارچی رشتهای یا مخمری را تخمین زد و سابقه بیمار (سابقه ضربه، مصرف استروئید، استفاده از لنز تماسی، جراحی چشم) را برای تشخیص افتراقی در نظر گرفت.
برای تشخیص قطعی، اثبات وجود قارچ از ناحیه ضایعه ضروری است 1). از آنجایی که قارچها برای رشد به زمان نیاز دارند، در صورت مشکوک شدن بالینی به این بیماری، درمان باید بدون انتظار برای نتیجه کشت آغاز شود 1).
نمونهبرداری: خراش قرنیه از ناحیه مرزی بین زخم و قرنیه سالم گرفته میشود. با استفاده از اسپاتول یا ابزار مشابه، ناحیه ضایعه را به طور گسترده خراش داده و بافت خراشیده شده را با سواب جمعآوری کرده و در محیط کشت قارچ تلقیح میکنند 1)
میکروسکوپ مستقیم: از روشهای رنگآمیزی زیر استفاده میشود 1)
رنگآمیزی گرم: قارچها به رنگ گرم مثبت در میآیند، اما اگر تعداد کم باشد، تشخیص دشوار است
رنگآمیزی فانگیفلورا Y: کیتین و سلولز را به طور اختصاصی با فلورسانس رنگآمیزی کرده و قارچها را با حساسیت بالا تشخیص میدهد. با میکروسکوپ فلورسانس مشاهده میشود. این روش استاندارد در ژاپن است
رنگآمیزی گیمسا: رنگآمیزی غربالگری چندمنظوره. با دیفکوئیک® میتوان در ۱۵ ثانیه رنگآمیزی سریع انجام داد
کشت: از محیط سابورو دکستروز آگار و پتیتو دکستروز آگار استفاده میشود و حداقل به مدت ۲ هفته در دو شرایط ۳۷ درجه سانتیگراد و دمای اتاق کشت داده میشود 1). برای قارچهای کند رشد، شناسایی ممکن است ۳ تا ۴ هفته طول بکشد
آزمون حساسیت دارویی: از آنجایی که حساسیت دارویی در بین گونههای قارچی بسیار متفاوت است، در صورت امکان انجام شود و برای انتخاب دارو مفید است 1)
OCT بخش قدامی (AS-OCT): میتوان عمق و ضخامت ضایعه قرنیه را به طور عینی ارزیابی کرد. برای تشخیص ضایعات ماهوارهای، فضای نکروز، و پلاک اندوتلیال با بازتاب بالا که به سطح اندوتلیوم چسبیده است، مفید است 1)
میکروسکوپ کانفوکال درونبدنی (IVCM): میتوان به طور غیرتهاجمی سلولها، رشتههای عصبی، قارچها و آکانتامبا را در قرنیه مشاهده کرد. انجام و تفسیر نتایج نیاز به مهارت دارد 1)
تشخیص مولکولی (PCR): برای شناسایی سریع گونه قارچی مفید است. Todokoro و همکاران با آنالیز توالی DNA، آلترناریا آلترناتا را شناسایی کردند 4). در همه مراکز در دسترس نیست
کراتیت قارچی باید از سایر کراتیتهای عفونی افتراق داده شود. به ویژه ضایعات ناشی از مخمرها مشابه عفونت استافیلوکوکی هستند، بنابراین افتراق با آزمایش میکروبیولوژیک مهم است1).
Qبرای تشخیص قطعی کراتیت قارچی چه آزمایشهایی لازم است؟
A
برای تشخیص قطعی، اثبات قارچ از خراشیدگی ضایعه قرنیه ضروری است. با رنگآمیزی فانگیفلورا Y یا گرم، هیفها مشاهده میشوند و در محیط سابورو دکستروز آگار کشت داده میشود. کشت حداقل دو هفته طول میکشد، بنابراین در صورت شک بالینی، درمان بدون انتظار برای نتیجه کشت آغاز میشود.
درمان کراتیت قارچی در مقایسه با عفونت باکتریایی پاسخ ضعیفتری دارد و طولانیتر است. بر اساس راهنمای بالینی عفونتهای قرنیه ژاپن (ویرایش سوم)، رویکرد چندگانه شامل تجویز موضعی و سیستمیک داروهای ضدقارچ و خراشیدگی ضایعه توصیه میشود1). از آنجا که حداقل یک هفته (و برای قارچهای کندرشد تا چهار هفته) طول میکشد تا عامل بیماری مشخص شود، در صورت شک بالینی باید درمان فوری آغاز گردد1).
سه دسته داروی ضدقارچ با توجه به نوع قارچ استفاده میشود. تنها داروی موضعی چشمی با پوشش بیمه در ژاپن، پیماریسین (قطره ۵٪ و پماد ۱٪) از دسته پلیان است و بقیه به صورت فرآوردههای خودتهیهشده بالینی استفاده میشوند1).
پلیانها: با اتصال به ارگوسترول غشای سلولی قارچ، مستقیماً به غشای سلولی آسیب رسانده و اثر قارچکشی دارند. شامل پیماریسین و آمفوتریسین B هستند. پیماریسین داروی خط اول برای گونههای فوزاریوم است1). قطره چشمی پیماریسین ۵٪ در خارج از کشور ناتامایسین نامیده میشود و به طور گسترده در سطح بینالمللی استفاده میشود. پماد چشمی پیماریسین ۱٪ یک فرم دارویی است که فقط در ژاپن فروخته میشود و پماد چشمی تحریک کمتری برای چشم دارد1). قطره چشمی پیماریسین ۵٪ به دلیل سوسپانسیون بودن، پودر سفید رنگی روی لبه پلک و کف زخم قرنیه باقی میگذارد. نفوذ به لایههای عمقی قرنیه ضعیف است.
آزولها: با مهار سنتز ارگوسترول، جزء اصلی غشای سلولی قارچ، اثر قارچایستایی دارند. انتخابپذیری دارویی بالا و نسبتاً ایمن هستند. محلول فلوکونازول ۰.۲٪، محلول میکونازول ۰.۱٪ و محلول وریکونازول ۱٪ که به صورت دستی تهیه میشوند، استفاده میشوند1). قطره چشمی فلوکونازول سابقه طولانی استفاده دارد اما در برابر قارچهای رشتهای بیاثر است. قطره چشمی وریکونازول طیف ضدقارچی وسیعی دارد و به عنوان گزینه درمانی قطرهای غیر از پیماریسین مهم است، اما در برابر گونههای فوزاریوم اثر ضعیفی دارد1).
کاندینها: با مهار انتخابی سنتز β-گلوکان دیواره سلولی قارچ، اثر قارچکشی دارند. به صورت قطره چشمی، محلول میکافانگین سدیم ۰.۱٪ به صورت دستی تهیه و استفاده میشود1). در برابر گونههای کاندیدا یا آسپرژیلوس مؤثر است اما در برابر گونههای فوزاریوم بیاثر است. نفوذ به بافت قرنیه ضعیف است.
در نسخه سوم راهنمای بالینی کراتیت عفونی، توصیه میشود استراتژی درمانی بر اساس قارچهای مخمری (گونههای کاندیدا)، گونههای فوزاریوم و قارچهای رشتهای غیر از فوزاریوم تدوین شود1).
قارچهای مخمری (گونههای کاندیدا)
خط اول: آزولها به تنهایی یا ترکیبی از چند دارو.
درمان ترکیبی: ترکیب آزولها و کاندینها نیز توصیه میشود.
نکات احتیاطی: به افزایش سویههای مقاوم به فلوکونازول (C. glabrata، C. krusei) توجه کنید. پماد چشمی پیماریسین ۱٪ نیز قابل استفاده است، اما به آسیب اپیتلیوم قرنیه ناشی از سمیت دارویی توجه کنید.
قارچهای رشتهای
گونههای فوزاریوم: پیماریسین پلیانی خط اول است. با توجه به فراوانی جداسازی، باید از ابتدا تجویز حاوی پیماریسین در نظر گرفته شود.
غیر از فوزاریوم: قطره چشمی وریکونازول ۱٪ توصیه میشود. به ویژه در گونههای آسپرژیلوس، پسیلومایسس و سکدوسپوریوم استفاده از آن را در نظر بگیرید.
موارد مقاوم: در صورت عدم بهبود با پیماریسین، افزودن قطره چشمی وریکونازول را در نظر بگیرید.
در موارد شدید، نمونه نسخه ترکیبی از داروهای زیر به عنوان مرجع در نظر گرفته میشود. بسته به یافتههای قرنیه، تزریق زیر ملتحمه (بند ۴) اضافه میشود.
کپسول ایتراکونازول (ایتریزول®) 50 میلیگرم: ۱ تا ۲ کپسول خوراکی روزانه (تجویز سیستمیک)
قطره چشمی پیماریسین ۵٪: ۶ تا ۸ بار در روز
قطره چشمی فلوکونازول (دیفلوکان®) ۰.۲٪: هر ساعت یک بار (تهیه شده در داروخانه)
تزریق فلوکونازول ۰.۲٪ و میکونازول (فلورید®) ۰.۱٪: دو بار در روز زیر ملتحمه
قطره چشمی آتروپین ۱٪: ۱ تا ۳ بار در روز (برای کاهش التهاب و پیشگیری از ایریدوسیکلیت)
قطره چشمی لووفلوکساسین (کراویت®) ۱.۵٪: ۳ بار در روز (برای پیشگیری از عفونت باکتریایی همزمان)
علاوه بر قطره چشمی، تجویز سیستمیک داروهای ضد قارچ نیز انجام میشود. در موارد شدید، تزریق زیر ملتحمه یا داخل استروما نیز اضافه میشود. برای کاهش التهاب از آتروپین استفاده میشود و از قطره چشمی استروئیدی استفاده نمیشود. برای پیشگیری از عفونت باکتریایی همزمان، قطره چشمی آنتیبیوتیک نیز تجویز میشود.
درجه توصیه برای قطره چشمی وریکونازول تهیه شده در داروخانه
در ویرایش سوم راهنمای بالینی کراتیت عفونی، در CQ-6، «قطره چشمی وریکونازول تهیه شده در داروخانه برای درمان کراتیت قارچی به صورت مشروط توصیه میشود» و قدرت توصیه «توصیه ضعیف» و سطح شواهد «B» است1).
کارآزماییهای بالینی تصادفیشده (RCT) که مبنای استفاده از قطره وریکونازول هستند، همگی در خارج از کشور (هند) انجام شدهاند و عمدتاً کراتیت ناشی از قارچهای رشتهای را شامل میشوند1).
کارآزمایی درمان زخم قارچی (MUTT): بزرگترین RCT با ۳۲۳ بیمار که قطره وریکونازول ۱٪ را با قطره پیماریسین (ناتامایسین) ۵٪ مقایسه کرد. نتایج نشان داد که از نظر بهبودی و بهبود حدت بینایی اصلاحشده، قطره پیماریسین ۵٪ بهتر بود1),9). ۴۰٪ از قارچهای عامل از جنس فوزاریوم بودند و در تحلیل زیرگروهی فوزاریوم نیز گروه پیماریسین نتایج بهتری داشت1)
RCT با ۱۱۸ بیمار: نرخ بهبودی و حدت بینایی نهایی در گروه پیماریسین ۵٪ بهتر بود. در فوزاریوم نتایج مشابه بود، اما در آسپرژیلوس تفاوت معنیدار نبود1)
RCT با ۱۲۰ بیمار: تفاوت معنیداری در حدت بینایی اصلاحشده پس از ۳ ماه بین گروه وریکونازول ۱٪ و پیماریسین ۵٪ وجود نداشت. در فوزاریوم، سوراخ شدن قرنیه در گروه وریکونازول به طور معنیداری بیشتر بود1)
RCT با ۴۰ بیمار (موارد مقاوم): در بیمارانی که به قطره پیماریسین ۵٪ پاسخ ندادند، افزودن قطره وریکونازول ۱٪ با تزریق داخل استرومای وریکونازول (۵۰ میکروگرم/۰.۱ میلیلیتر) مقایسه شد. نرخ بهبودی تفاوت معنیداری نداشت، اما حدت بینایی اصلاحشده پس از ۳ ماه در گروه قطره اضافهشده بهتر بود1)
بر اساس این شواهد، قطره وریکونازول ۱٪ یک گزینه درمانی برای کراتیت قارچی ناشی از قارچهای رشتهای غیر از فوزاریوم است. به ویژه در موارد مقاوم به پیماریسین، به خصوص در موارد آسپرژیلوس، ارزش بررسی دارد1).
در مورد اثربخشی تجویز سیستمیک داروهای ضد قارچ، شواهد واضحی وجود ندارد1). پیماریسین پلیانی به دلیل حلالیت کم در آب و وزن مولکولی بالا، نفوذ ضعیفی به لایههای عمقی قرنیه دارد و در موارد شدید فوزاریوم همراه با عروق جدید قرنیه، تزریق وریدی آمفوتریسین B لیپوزومی ممکن است نفوذ ضعیف دارو را جبران کند1). وریکونازول آزولی با تجویز سیستمیک به داخل اتاق قدامی نفوذ میکند1). از آنجایی که تجویز سیستمیک عوارض جانبی زیادی دارد، بهتر است قارچ عامل شناسایی شده و هدف مشخص باشد1).
خراط کردن ضایعه باعث افزایش نفوذ بافتی قطرههای چشمی و کاهش فیزیکی بار قارچی میشود1). از آنجایی که اثربخشی درمان دارویی بسته به نوع قارچ متفاوت است، برای افزایش اثر درمانی باید به طور فعال از آن استفاده کرد. در نمونههای تجویز، خراط کردن حدود دو بار در هفته توصیه شده است. در صورت نازک شدن قرنیه، باید مراقب سوراخ شدن بود. در انواع سطحی مانند آلترناریا، کراتکتومی سطحی به عنوان ادامه خراط کردن ضایعه نیز مؤثر است1).
کراتکتومی سطحی: در مواردی که پاسخ به درمان ضعیف است و خراط کردن ضایعه کافی نیست، ناحیه ضایعه همراه با پاتوژن برداشته میشود1)
پیوند قرنیه درمانی: زمانی انجام میشود که ضایعه به لایههای عمقی رسیده و پاسخ به دارو ضعیف است، یا منجر به سوراخ شدن شده است. مهم است که ناحیه آبسه و زخم هیفاته اطراف آن به اندازه کافی برداشته شود. اگر پیوند در حالت فعالیت بالا انجام شود، احتمال باقی ماندن قارچ در حاشیه زیاد است و پیشآگهی بد خواهد بود1)
جراحی فلپ ملتحمه: با تأمین خونرسانی فراوان، بهبود عفونت را تسریع میکند
تزریق داخل استرومایی: برای آبسههای عمقی که به درمان قطرهای پاسخ نمیدهند، روش تزریق مستقیم وریکونازول یا آمفوتریسین B به داخل استروما وجود دارد. جزئیات در بخش «تحقیقات جدید» مراجعه کنید
Qدرمان کراتیت قارچی چقدر طول میکشد؟
A
درمان کراتیت قارچی ممکن است از چند هفته تا چند ماه طول بکشد. در مقایسه با کراتیت باکتریایی، پاسخ به دارو کندتر است و نفوذ قطرههای چشمی به لایههای عمقی قرنیه ضعیف است، بنابراین نیاز به ادامه درمان طولانیمدت است. در طول درمان، پیگیری منظم ضروری است و در صورت شناسایی عامل بیماری، بازبینی نسخه بر اساس نتایج تست حساسیت دارویی نیز مفید است.
هنگامی که یکپارچگی اپیتلیوم قرنیه در اثر ضربه یا بیماریهای سطح چشم آسیب میبیند، قارچهای چسبیده در بافت تکثیر یافته و عفونت ایجاد میشود 1). علاوه بر ضربه، در صورت وجود شرایط مستعدکننده مانند دیابت یا استفاده طولانیمدت از قطرههای استروئیدی، قارچهای مخمری ساکن در کیسه ملتحمه یا پوست (مانند کاندیدا) میتوانند عامل ایجاد عفونت باشند. در استفادهکنندگان از لنزهای تماسی، قارچهای محیطی که در جعبه لنز تکثیر یافتهاند، عامل ایجاد عفونت هستند.
هنگامی که قارچ به اپیتلیوم قرنیه چسبیده و تکثیر مییابد و عفونت ایجاد میشود، نوتروفیلها به سمت ضایعه مهاجرت کرده و تجمع مییابند و یک نفوذ سفید رنگ تشکیل میدهند. با پیشرفت تخریب بافت، آبسه ایجاد شده و زخم از غشای بومن عبور میکند. مهاجرت نوتروفیلها به داخل اتاق قدامی نیز رخ میدهد و در صورت افزایش سلولهای التهابی، هیپوپیون (چرک در اتاق قدامی) تشکیل میشود. آنزیمهای پروتئولیتیک، آنتیژنها و سموم تولید شده توسط قارچ در قرنیه آزاد شده و باعث نکروز و آسیب به ساختار بافت میشوند.
قارچهای رشتهای (به ویژه جنس فوزاریوم) تمایل دارند هیفهای خود را به سمت لایههای عمقی قرنیه گسترش دهند و با عبور از غشای دسمه، در سطح پشتی قرنیه گسترش یافته و پلاک اندوتلیال تشکیل میدهند. حتی بدون عبور از غشای دسمه نیز ممکن است در نتیجه واکنش ایمنی شدید به قارچهای رشتهای نفوذ کرده به لایههای عمقی، پلاک اندوتلیال ایجاد شود. با گسترش عفونت، در نهایت ذوب شدید ایجاد شده و ممکن است به سوراخ شدن قرنیه منجر شود.
از سوی دیگر، قارچهای مخمری نسبت به قارچهای رشتهای بیشتر به صورت کراتومایکوزیس بدون التهاب ظاهر میشوند. ضایعه معمولاً به لایههای سطحی استرومای قرنیه محدود شده و یک آبسه با مرز مشخص تشکیل میدهد که تمایل به ذوب شدن دارد.
پلیانها: با اتصال غیرقابل برگشت به ارگوسترول غشای سلولی قارچ، غشا را تخریب کرده و اثر قارچکشی دارند. طیف اثر وسیع و قدرت بالایی دارند، اما ممکن است بر غشای سلولهای انسانی نیز اثر گذاشته و عوارض جانبی نسبتاً زیادی داشته باشند 1)
آزولها: با مهار سنتز ارگوسترول، اثر قارچایستایی دارند. گزینشپذیری بالایی داشته و ایمنی نسبتاً بالایی دارند 1)
کاندینها: با مهار انتخابی سنتز β-D-گلوکان در دیواره سلولی قارچ عمل میکنند. بر روی جنس کاندیدا اثر قارچکشی و بر روی جنس آسپرژیلوس اثر قارچایستایی دارند. از آنجایی که هدف در سلولهای انسانی وجود ندارد، عوارض جانبی و سمیت کمی دارند، اما نفوذ قطره چشمی به بافت قرنیه ضعیف است 1)
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
دونگ و همکاران گزارش کردند که در دو مورد عفونت قارچی عمقی قرنیه مقاوم به داروهای ضدقارچ موضعی، تزریق داخل اتاق قدامی آمفوتریسین B (10 میکروگرم/0.1 میلیلیتر) به صورت تک دوز انجام شد و در هر دو مورد، بهترین دید اصلاحشده 20/20 به دست آمد 2). این روش مزیت رساندن مستقیم دارو به لایههای عمقی قرنیه و اتاق قدامی را دارد که با تجویز موضعی یا سیستمیک به سختی قابل دسترسی است.
تزریق داخل استرومای قرنیه (intrastromal injection)
از آنجایی که قطرههای ضدقارچ وزن مولکولی بالایی دارند و نفوذ ضعیفی به لایههای عمقی استروما دارند، برای ضایعات عمقی مقاوم، تزریق مستقیم دارو به داخل استروما (تزریق داخل استرومایی) امتحان شده است.
داروهای مورد استفاده شامل وریکونازول (50 میکروگرم/0.1 میلیلیتر) و آمفوتریسین B (5-10 میکروگرم/0.1 میلیلیتر) است. تکنیک گزارششده شامل وارد کردن سوزن با اریب رو به پایین از یک ناحیه سالم زیر میکروسکوپ جراحی و تزریق تقسیمشده در 5 نقطه اطراف آبسه برای ایجاد یک سد دارویی است. داروی تزریقشده به عنوان یک دپو باقی میماند و غلظت مؤثر را حدود 7 روز حفظ میکند. مطالعات حیوانی نشان داده است که غلظتهای بالاتر از 20 میکروگرم/0.1 میلیلیتر آمفوتریسین B باعث ادم قرنیه، فرسایش اپیتلیال و رگزایی میشود، بنابراین کنترل غلظت ضروری است.
لر و همکاران موردی از عفونت عمقی قارچی (جنس Penicillium) را گزارش کردند که با تزریق داخل استرومایی وریکونازول 50 میکروگرم/0.1 میلیلیتر به صورت حلقوی در اطراف ضایعه و تکرار آن 3 بار با فاصله 5 روز با موفقیت درمان شد 3).
در مطالعهای روی 25 بیمار که به قطرههای ناتامایسین و وریکونازول پاسخ نداده بودند، 72% به تزریق داخل استرومایی وریکونازول پاسخ دادند. اکثر موارد عدم پاسخ، کشت مثبت برای گونه Fusarium داشتند. در مطالعه دیگری روی 20 بیمار، 14 نفر به تزریق پاسخ دادند و به طور متوسط 2.65 تزریق نیاز بود.
یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده روی 40 بیمار مبتلا به کراتیت قارچی مقاوم به قطره پیماریسین 5%، گروه دریافتکننده قطره وریکونازول 1% اضافی را با گروه دریافتکننده تزریق داخل استرومایی وریکونازول مقایسه کرد. نتایج نشان داد که نرخ بهبودی تفاوت معنیداری نداشت، اما دید اصلاحشده پس از 3 ماه در گروه قطره اضافی بهتر بود 1). اگرچه این کارآزمایی تعداد محدودی داشت، اما برتری تزریق داخل استرومایی نسبت به قطره را نشان نداد.
تزریق داخل استرومایی یک درمان کمکی برای قطره و درمان سیستمیک است و درمان مستقل محسوب نمیشود. چالشهای آینده شامل تعیین تعداد و فاصله بهینه تزریق، بررسی اثربخشی بر اساس گونه قارچ (به ویژه اثر بر Fusarium) و بررسی اثر ترکیب با سایر درمانهای کمکی است.
PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking) یک روش درمانی است که با استفاده از ریبوفلاوین و اشعه ماوراء بنفش A، استرومای قرنیه را تثبیت کرده و همزمان پاتوژنها را غیرفعال میکند 7). کراس لینکینگ قرنیه در اصل برای درمان قوز قرنیه (پروتکل درسدن) توسعه یافت، اما از سال 2008 برای کراتیت عفونی به کار گرفته شد و در سال 2013 نام PACK-CXL به تصویب رسید 7). این روش مکانیسم عمل مستقل از آنتیبیوتیک دارد و به عنوان گزینه درمانی جدیدی در برابر افزایش باکتریهای مقاوم به دارو امیدوارکننده است. مطالعات پیش بالینی متعددی در مورد عفونتهای قارچی گزارش شده است، اما پروتکل بهینه برای قارچهای مقاوم مانند فوزاریوم هنوز در دست توسعه است 7).
Todokoro و همکاران با استفاده از توالییابی DNA، گونه قارچ Alternaria alternata را در کراتیت همراه با زخم مورن شناسایی کرده و با آزمایش حساسیت دارویی، MIC وریکونازول را 0.5 میکروگرم در میلیلیتر تأیید کردند و سپس درمان موفقیتآمیزی انجام دادند 4). با ترکیب قطره چشمی وریکونازول و قطره چشمی استروئید، بینایی پس از 3 ماه به 0.7 بازگشت. استفاده همزمان از تشخیص مولکولی و آزمایش حساسیت دارویی میتواند دقت درمان شخصیسازی شده را افزایش دهد.
Chen و همکاران دو مورد کراتیت فوزاریوم و کراتیت Sistotrema biggsiae را در عرض 10 روز پس از پیوند غشای آمنیوتیک گزارش کردند 5). عفونت انسانی با Sistotrema biggsiae اولین گزارش در ادبیات پزشکی است. فاصله معمول بروز کراتیت عفونی پس از پیوند غشای آمنیوتیک 28 تا 347 روز ذکر شده است و این موارد توجه به بروز زودهنگام را جلب میکند 5).
Inoue و همکاران یک مطالعه مشاهدهای آیندهنگر چندمرکزی در مورد زمینه بیماران، یافتههای بالینی، درمان و پیشآگهی کراتیت قارچی انجام داده و وضعیت واقعی این بیماری در ژاپن را در مجله چشمپزشکی ژاپن گزارش کردهاند 8). این دادهها به عنوان اطلاعات پایهای در مورد توزیع پاتوژنها و نتایج درمان کراتیت قارچی در ژاپن مهم هستند.
Dong LK, Krebs DB. An intracameral approach for recalcitrant fungal keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101369.
Ler D, Pidro A, Pidro Miokovic A. Challenging case of treating fungal keratitis. Rom J Ophthalmol. 2022;66(1):69-74.
Todokoro D, Miyakubo T, Komori A, et al. Successful Management of Fungal Keratitis by Alternaria alternata Complicating Mooren’s Ulcer. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:153-158.
Chen L, Dahshan D, Mauger T. Fungal keratitis after amniotic membrane placement. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101972.
Reiber MA, Touleyrou L. Not All Fungi and Games: An Unusual Case of Fungal Keratitis in Michigan. Cureus. 2025;17(9):e92251.
Achten R, Dreesbach M, et al. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
