میکروسپوریدیا (Microsporidia) قارچهای اسپورساز اجباری درونسلولی هستند. پیشتر در گروه تکیاختهها طبقهبندی میشدند، اما با تحلیل ژنتیکی به عنوان قارچهای بسیار تخصصیافته که اندامک مشتق از میتوکندری (مایتوزوم) را حفظ کردهاند، دوباره طبقهبندی شدند. حدود ۱۲۰۰ گونه شناخته شده است که ۱۵ گونه آن در عفونتهای انسانی نقش دارند.
عفونت چشمی دو تصویر بالینی کاملاً متفاوت دارد. نوع کراتوکونژونکتیویت (keratoconjunctivitis) در افراد با نقص ایمنی، به ویژه بیماران HIV/AIDS با کاهش سلولهای CD4 مثبت، شایع است. نوع کراتیت استرومایی (stromal keratitis) مشخصه عفونت در افراد با ایمنی طبیعی است.
در مطالعهای روی ۴۸۲۲ بیمار مبتلا به کراتیت میکروبی در هند، ۱۹ مورد (۰.۴٪) کراتیت میکروسپوریدیایی بودند. موارد گزارششده به ویژه در جنوب شرق آسیا رو به افزایش است و در ژاپن نیز مواردی در هنگام بازگشت موقت از جنوب شرق آسیا یا بدون سفر خارجی و در اثر آلودگی خاک گزارش شده است. در سالهای اخیر، در ایالات متحده نیز موارد مرتبط با تماس با آب گزارش شده است 2).
بله، در افراد با ایمنی طبیعی نیز رخ میدهد. در این افراد عمدتاً به صورت کراتیت استرومایی ظاهر میشود و عوامل خطر شامل تماس با آب، تماس با خاک، استفاده از لنز تماسی و جراحی قرنیه است. در سالهای اخیر، گزارشهای جهانی در افراد با ایمنی طبیعی رو به افزایش است.
شکایت اصلی شامل پرخونی، احساس جسم خارجی، فوتوفوبی (حساسیت به نور) و کاهش بینایی است. در نوع کراتوکونژنکتیویت، ممکن است فقط تحریک خفیف وجود داشته باشد5). در نوع کراتیت استرومایی، علائم به آرامی پیشرفت میکنند و اغلب از شروع تا مراجعه چند ماه تا بیش از یک سال طول میکشد6).
تصویر بالینی در نوع کراتوکونژنکتیویت و کراتیت استرومایی تفاوت قابل توجهی دارد.
نوع کراتوکونژنکتیویت
ضایعات اپیتلیال نقطهای متعدد: ضایعات اپیتلیال برجسته، گرد تا بیضی شکل و درشت که به صورت چندکانونی ظاهر میشوند1). رنگپذیری متغیر با فلورسین نشان میدهند.
کونژنکتیویت غیرچرکی: همراه با پرخونی خفیف تا متوسط ملتحمه و واکنش پاپیلاری یا فولیکولی.
نفوذ زیراپیتلیال: ممکن است به شکل سکهای (nummular) یا دیسکوئید پیشرفت کند1).
نوع کراتیت استرومایی
نفوذهای دانهای چندکانونی: نفوذهای دانهای ریز سفید در استرومای قرنیه پراکنده میشوند. گاهی ظاهر کریستالی دارند7).
پیشرفت آهسته: ضایعات به تدریج بزرگ و همجوار شده و به سمت مرکز پیشرفت میکنند7).
ادم قرنیه و چینهای غشای دسمه: ممکن است با ادم استروما و رسوبات پشت قرنیه همراه باشد1).
نفوذهای دانهای متعدد درون اپیتلیوم قرنیه یافته مشخصه این بیماری است و افتراق از نفوذهای زیراپیتلیال متعدد ناشی از آدنوویروس اهمیت دارد. در بیمارانی با سابقه سفر به جنوب شرق آسیا که نفوذهای دانهای داخل اپیتلیال متعدد دارند، باید این بیماری را در نظر گرفت و خراش اپیتلیال انجام داد.
در بیماران مبتلا به نوع کراتوکونژونکتیویت، مواردی گزارش شده است که پس از بهبودی نوع اپیتلیال، اندوتلیت قرنیه با واسطه ایمنی به صورت ثانویه رخ داده است 1). دوازده روز پس از مراجعه اولیه، کاهش شدید بینایی (20/400)، ادم قرنیه و رسوبات منتشر در سطح پشتی قرنیه ظاهر شد که با قطره استروئیدی به سرعت بهبود یافت.
گونههای اصلی میکروسپوریدیا که در عفونتهای چشمی انسان نقش دارند در زیر آورده شده است.
مواجهه با آب در دریاچهها، استخرها، رودخانهها، چشمههای آب گرم و استخرهای شنا یک عامل خطر مهم است. در یک مجموعه از موارد در ایالت جورجیای آمریکا، از ۱۵ مورد، ۱۰ مورد سابقه مواجهه با آب مانند شنا در دریاچه، فعالیت در باتلاق یا استفاده از آب چاه داشتند2). تماس با خاک و گل نیز خطرآفرین است.
کراتیت میکروسپوریدیایی در موارد کراتیت با کشت منفی که به درمان آنتیبیوتیکی معمول پاسخ نمیدهد، مشکوک میشود3). تشخیص قطعی نیاز به شناسایی اسپور دارد.
رنگآمیزی خراشیدگی قرنیه اساس تشخیص است. برای شناسایی عامل بیماریزا، ترکیب اسمیر و کشت توصیه میشود. انجام آزمایش قبل از تجویز آنتیبیوتیک توصیه میگردد.
روشهای اصلی رنگآمیزی مفید برای تشخیص اسپور در زیر آورده شده است.
| روش رنگآمیزی | ظاهر اسپور در رنگآمیزی | ویژگی |
|---|---|---|
| Modified Ziehl-Neelsen | قرمز | واضح در برابر زمینه اسیدی |
| Calcofluor white | فلورسانس سبز | هدف قرار دادن دیواره کیتینی |
| Chromotrope 2R | قرمز روشن | ساختارهای نواری نیز قابل مشاهده است |
علاوه بر این، رنگآمیزی گرم (مثبت)، رنگآمیزی گیمسا، رنگآمیزی چسبندگی عنبیه قدامی محیطی، و بررسی مستقیم KOH نیز استفاده میشود 6). در آسیبشناسی بافتی، رنگآمیزی Masson’s trichrome اسپورهای قرمز را نشان میدهد 6).
میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM) به عنوان یک ابزار تشخیصی غیرتهاجمی مفید است. یافته مشخصه وجود ساختارهای بیضی شکل با بازتاب بالا به قطر حدود ۵ میکرومتر است که به طور پراکنده در استرومای قرنیه دیده میشوند 7). همچنین برای تشخیص پاتوژن قبل از جراحی 7) و پایش پاسخ به درمان استفاده میشود 3).
میکروسپوریدیا انگلهای اجباری داخل سلولی هستند و در محیط کشت معمولی تکثیر نمییابند، بنابراین کشت معمولاً منفی است 7).
تشخیصهای افتراقی مهم شامل کراتیت هرپسی، کراتیت آکانتامبایی، کراتیت قارچی و کراتیت نقطهای سطحی تایگسون است 2). میکروسپوریدیا همراه با انگلهایی مانند آکانتامبا در گروه پاتوژنهای غیرباکتریایی قرنیه طبقهبندی میشوند 8).
تشخیص قطعی نیاز به شناسایی اسپورها در خراشیدگی قرنیه یا بیوپسی قرنیه با رنگآمیزی اختصاصی (مانند Ziehl-Neelsen اصلاحشده، calcofluor white) دارد. میکروسکوپ کانفوکال میتواند ساختارهای شبهاسپور را بهصورت غیرتهاجمی شناسایی کند و به عنوان کمک تشخیصی مفید است 7). میکروسکوپ الکترونی عبوری استاندارد طلایی است اما برای تشخیص روزمره کاربردی نیست.
برای کراتیت میکروسپوریدیایی دستورالعمل ثابتی وجود ندارد و درمان بر اساس نوع و شدت بیماری انجام میشود.
درمان نوع اپیتلیال
خراشیدگی اپیتلیوم: هم برای تشخیص و هم درمان. اسپورهای داخل اپیتلیوم بهطور فیزیکی برداشته میشوند.
قطره چشمی وریکونازول 1-2%: اثربخشی بالایی بهعنوان تکدرمانی گزارش شده است 2). بهطور متوسط پس از حدود 40 روز در همه موارد فعالیت بیماری فروکش کرد 2).
قطره چشمی فلوروکینولون: تکدرمانی با موکسی فلوکساسین نیز مؤثر است و در 99% موارد فروکش گزارش شده است.
پیگیری: در افراد با ایمنی طبیعی ممکن است خودبهخود فروکش کند.
درمان نوع استرومایی
قطره چشمی وریکونازول + آلبندازول خوراکی: ترکیب به مدت 4 هفته منجر به فروکش کامل کدورت استروما شده است 3).
PHMB + کلرهگزیدین + فلوکونازول: ترکیب سهگانه PHMB 0.04%، کلرهگزیدین 0.04% و فلوکونازول 0.3% منجر به فروکش شد 4).
قطره چشمی فوماجیلین: با دوز 2 mg/mL شروع و طی 2 سال به تدریج کاهش یافت و بدون عود بهبود یافت 7).
پیوند قرنیه درمانی: در موارد مقاوم به دارو انجام میشود. هر دو روش PKP و DALK گزارش شده است 6)7).
کراتیت میکروسپوریدیایی استرومایی اغلب مقاوم به درمان است. در یک مجموعه بزرگ از 34 مورد، 25 مورد (73.5%) نیاز به پیوند قرنیه داشتند 4). از سوی دیگر، اخیراً مواردی که تنها با درمان دارویی محافظهکارانه بهبود یافتهاند، در حال افزایش است 3)4). اگر ضایعه به آرامی پیشرفت کند و عوارض چشمی نداشته باشد، ادامه صبورانه درمان دارویی نیز گزینهای است 4).
اشاره شده است که خراشبرداری اپیتلیال ممکن است نفوذ دارو را تسهیل کرده و به بهبودی کمک کند، نه تنها در نوع اپیتلیال بلکه در نوع استرومایی نیز 4).
چندین مورد از بهبودی تنها با درمان دارویی گزارش شده است. موارد بهبودی با قطره وریکونازول + آلبندازول خوراکی 3) و PHMB + کلرهگزیدین + فلوکونازول + آلبندازول خوراکی 4) وجود دارد. با این حال، در مجموعه موارد بزرگ، حدود 74٪ نیاز به پیوند قرنیه داشتند و موارد مقاوم به درمان دارویی نیز کم نیستند.
عفونت میکروسپوریدیایی از طریق اسپورهای مقاوم به محیط رخ میدهد. اندازه اسپورها بسته به گونه 1 تا 4 میکرومتر است.
برای ورود به سلول میزبان از لوله قطبی (polar tubule) که مختص میکروسپوریدیا است استفاده میشود. تغییر فشار اسمزی درون اسپور باعث وارونگی و گسترش لوله قطبی شده و غشای سلول میزبان مجاور را سوراخ میکند. محتویات اسپور (اسپوروپلاسم) از طریق لوله قطبی به سیتوپلاسم سلول میزبان تزریق میشود.
میکروسپوریدیا که وارد سلول میزبان شده است در داخل سلول تکثیر یافته و سیتوپلاسم را پر میکند. هنگامی که اسپورها بالغ میشوند، سلول میزبان لیز شده و اسپورهای جدید به اطراف آزاد میشوند. اسپورهای آزاد شده به سلولهای مجاور یا محیط خارجی گسترش یافته و عفونت را گسترش میدهند.
مسیر عفونت به سطح چشم به طور کامل مشخص نشده است. تماس مستقیم با آب آلوده و تلقیح تروماتیک به سطح چشم تخمین زده میشود. میکروسپوریدیا ممکن است در میزبان به حالت نهفته باقی بماند و در هنگام نقص ایمنی دوباره فعال شود. انتقال پس از پیوند از طریق قرنیه اهداکننده نیز گزارش شده است.
دفاع میزبان در برابر عفونت میکروسپوریدیایی شامل ایمنی سلولی و هومورال است 5). استفاده موضعی از استروئیدها (نه تنها قطرههای چشمی بلکه تزریق داخل زجاجیه) ایمنی موضعی را سرکوب کرده و میتواند بروز کراتیت میکروسپوریدیایی را به عنوان عفونت فرصتطلب تسهیل کند 5). همچنین نشان داده شده است که سیکلوسپورین به طور تجربی پاسخ ایمنی به میکروسپوریدیا را تعدیل میکند 5).
در نوع کراتیت استرومایی، اسپورها به تعداد زیاد بین لایههای کلاژن استرومای قرنیه وجود دارند و ساختارهای کمی کوچکتر نیز در داخل کراتوسیتها (سلولهای قرنیه) مشاهده میشوند 3). واکنش التهابی نسبتاً خفیف است که نشاندهنده سیر کند بیماری است.
شواهد مربوط به تشخیص و درمان کراتیت میکروسپوریدیایی عمدتاً بر اساس گزارش موارد و مجموعه موارد کوچک است و هیچ مطالعه بزرگ آیندهنگر وجود ندارد. در زیر یافتههای قابل توجه اخیر آورده شده است.
هوانگ و همکاران (2021) 15 مورد کراتیت میکروسپوریدیایی را که طی 10 سال در ایالت جورجیای آمریکا جمعآوری شده بود، گزارش کردند 2). همه موارد در افراد با ایمنی طبیعی رخ داده بود و در 10 مورد سابقه تماس با آب شیرین تأیید شد. درمان تکدارویی با قطره چشمی وریکونازول 1-2% در همه موارد منجر به فروکش کردن فعالیت بیماری شد و میانگین مدت درمان 17.1±40.1 روز بود.
اسپنا و همکاران (2023) 3 مورد کراتیت استرومال میکروسپوریدیایی پس از پیوند قرنیه را گزارش کردند 7). همه موارد در ابتدا به عنوان کراتیت هرپسی تشخیص داده شده بودند. میکروسکوپ کانفوکال در تشخیص پاتوژن قبل از عمل مفید بود و با پیوند قرنیه درمانی و قطره چشمی فوماگیلین (2 میلیگرم/میلیلیتر، شروع با دوز بالا و کاهش تدریجی طولانیمدت) بدون عود بهبود یافتند.
راگاوان و همکاران (2022) در یک مورد کراتیت میکروسپوریدیایی استرومال که به مدت 9 ماه تحت درمان استروئیدی قرار گرفته بود، با ترکیب سهگانه PHMB 0.04% + کلرهگزیدین 0.04% + فلوکونازول 0.3% و آلبندازول خوراکی به بهبودی کامل دست یافتند 4). آنها پیشنهاد کردند که خراشدادن اپیتلیوم برای افزایش نفوذ دارو ممکن است به بهبود کمک کرده باشد.
چالشهای آینده شامل استانداردسازی غلظت بهینه و مدت درمان با وریکونازول بهتنهایی، ایجاد پروتکل تشخیص غیرتهاجمی با میکروسکوپ کانفوکال، و روشنسازی ارتباط اپیدمیولوژیک بین عوامل محیطی از جمله تماس با آب و بروز بیماری است. با توجه به طبقهبندی مجدد میکروسپوریدیا به عنوان قارچ، ارزیابی سیستماتیک اثربخشی داروهای ضدقارچ نیز ضروری است.
- Chandran K, Tendolkar S, Kalra P, et al. Rare presentation of sequential epithelial microsporidiosis and endotheliitis. BMJ Case Rep. 2021;14:e237490.
- Huang AS, Cho JS, Bertram BA. Microsporidial keratitis related to water exposure: a case series. Cureus. 2021;13(6):e15760.
- Donovan CP, Margo CE, Espana EM. Stromal microsporidial keratitis successfully treated with medical therapy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101178.
- Raghavan A, Raja DR, Venkatapathy N, et al. A case of stromal microsporidiosis: medical strategies employed for successful resolution. BMJ Case Rep. 2022;15:e246233.
- Chou TY, Bansal J, Seidman R, et al. Bilateral microsporidial keratoconjunctivitis in a clinically healthy female receiving intravitreal steroid injections: associations and potential risk factors. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101659.
- Alabduljabbar M, Sirajuddin F, Maktabi A, et al. A rare microsporidial infection in lamellar corneal tissue, following transepithelial photorefractive keratectomy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:127-133.
- Spena R, Bovone C, Ciarmatori N, et al. Microsporidial stromal keratitis in post-keratoplasty eyes. J Clin Med. 2023;12:3706.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P95-P198.
