Mikrosporidia (Microsporidia), zorunlu hücre içi paraziti olan spor oluşturan mantarlardır. Eskiden protozoa olarak sınıflandırılmışlardı, ancak genetik analizlerle mitokondri kaynaklı organel (mitozom) taşıyan oldukça özelleşmiş mantarlar olarak yeniden sınıflandırılmışlardır. Yaklaşık 1200 tür bilinmektedir ve bunlardan 15’i insan enfeksiyonlarıyla ilişkilidir.
Göz enfeksiyonu olarak iki farklı klinik tablo vardır. Keratokonjonktivit tipi (keratoconjunctivitis), bağışıklığı baskılanmış kişilerde, özellikle CD4 pozitif T hücre sayısı düşük HIV/AIDS hastalarında yaygındır. Stromal keratit tipi (stromal keratitis), bağışıklığı normal kişilerdeki enfeksiyonun karakteristiğidir.
Hindistan’da mikrobiyal keratitli 4822 hastanın incelendiği bir çalışmada, 19 vakada (%0.4) mikrosporidial keratit saptanmıştır. Özellikle Güneydoğu Asya’da bildirilen vakalar artma eğilimindedir ve Japonya’da da Güneydoğu Asya’dan geçici dönüş sırasında tespit edilen vakalar veya seyahat öyküsü olmaksızın toprak kontaminasyonu sonucu gelişen vakalar bildirilmiştir. Son yıllarda Amerika Birleşik Devletleri’nde de suya maruziyetle ilişkili vaka kümeleri rapor edilmiştir 2).
Evet, bağışıklığı normal kişilerde de görülür. Bağışıklığı normal kişilerde esas olarak stromal keratit şeklinde ortaya çıkar ve suya maruziyet, toprağa maruziyet, kontakt lens kullanımı, kornea cerrahisi gibi risk faktörleri rol oynar. Son yıllarda bağışıklığı normal kişilerdeki bildirimler dünya çapında artmaktadır.
Başlıca şikayetler hiperemi, yabancı cisim hissi, fotofobi (ışığa hassasiyet) ve görme azalmasıdır. Keratokonjonktivit tipinde hafif irritasyon hissi olabilir5). Stromal keratit tipinde semptomlar yavaş ilerler ve başlangıçtan başvuruya kadar aylar ila 1 yıldan fazla sürebilir6).
Keratokonjonktivit tipi ve stromal keratit tipi klinik olarak belirgin farklılık gösterir.
Keratokonjonktivit Tipi
Multifokal punktat epitelyal lezyonlar: Kaba, kabarık, yuvarlak-oval epitelyal lezyonlar multifokal olarak ortaya çıkar1). Floresein boyamada değişken boyanma gösterir.
Non-süpüratif konjonktivit: Hafif-orta derecede konjonktival hiperemi, papiller veya foliküler reaksiyon eşlik eder.
Subepitelyal infiltrasyon: Nummular veya diskoid şekilde ilerleyebilir1).
Stromal Keratit Tipi
Multifokal granüler infiltrasyon: Beyaz ince granüler infiltrasyonlar kornea stromasında dağılır. Bazen kristal benzeri görünüm alabilir7).
Yavaş ilerleme: Lezyonlar giderek büyür, birleşir ve merkeze doğru santripetal ilerler7).
Kornea ödemi, Descemet kıvrımları: Stromal ödem ve keratik presipitatlar eşlik edebilir1).
Kornea epiteli içinde multifokal granüler infiltrasyonlar bu hastalık için karakteristiktir ve adenovirüse bağlı multifokal subepitelyal infiltrasyonlardan ayırt edilmesi önemlidir. Güneydoğu Asya seyahat öyküsü olan hastalarda multifokal intraepitelyal granüler infiltrasyonlar görüldüğünde bu hastalık düşünülmeli ve epitel kazıması yapılmalıdır.
Keratokonjonktivit tipindeki hastalarda, epitelyal tipin gerilemesinden sonra immün aracılı kornea endoteliti gelişen vakalar bildirilmiştir 1). İlk başvurudan 12 gün sonra ani görme azalması (20/400), kornea ödemi ve yaygın kornea arka yüzey çökeltileri ortaya çıkmış ve steroid damla ile hızla düzelmiştir.
İnsan göz enfeksiyonlarında rol oynayan başlıca mikrosproridia türleri aşağıda gösterilmiştir.
Tatlı su gölleri, havuzlar, nehirler, kaplıcalar ve yüzme havuzları gibi suya maruz kalmak önemli bir risk faktörüdür. ABD’nin Georgia eyaletindeki bir vaka serisinde, 15 vakadan 10’unda gölde yüzme, bataklıkta aktivite veya kuyu suyu kullanımı gibi su maruziyeti öyküsü doğrulanmıştır2). Toprak ve çamurla temas da risk oluşturur.
Mikrosporidial keratit, kültür negatif keratit olarak geleneksel antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen durumlarda şüphelenilir3). Kesin tanı için sporların saptanması esastır.
Kornea kazıntısı ile boyama, tanının temelini oluşturur. Etkenin belirlenmesi için yayma ve kültürün birlikte kullanılması önerilir. Testin antibiyotik uygulamasından önce yapılması tavsiye edilir.
Spor saptamada yararlı başlıca boyama yöntemleri aşağıda gösterilmiştir.
| Boyama Yöntemi | Sporun Boyanma Görünümü | Özellik |
|---|---|---|
| Modified Ziehl-Neelsen | Kırmızı | Asidik zemine karşı belirgin |
| Calcofluor white | Yeşil floresan | Kitin duvarını hedef alır |
| Chromotrope 2R | Parlak kırmızı | Bant yapıları da görülebilir |
Ayrıca Gram boyama (pozitif), Giemsa boyama, periferik iris ön yapışıklık boyaması ve KOH direkt incelemesi de kullanılır 6). Histopatolojide Masson’s trichrome boyaması kırmızı sporları gösterir 6).
In vivo konfokal mikroskopi (IVCM) non-invaziv bir tanı yardımcısı olarak faydalıdır. Kornea stromasında yaklaşık 5 µm çapında, dağınık halde çok sayıda hiperreflektif oval yapıların bulunması karakteristiktir 7). Cerrahi öncesi patojen tespiti 7) ve tedavi yanıtının izlenmesinde de kullanılır 3).
Mikrosporidia zorunlu hücre içi parazitlerdir ve normal kültür ortamında üremedikleri için kültür testleri genellikle negatiftir 7).
Ayırıcı tanıda herpes keratiti, akantamoeba keratiti, fungal keratit ve Thygeson yüzeyel punktat keratiti önemlidir 2). Mikrosporidia, akantamoeba gibi parazitlerle birlikte non-bakteriyel kornea patojenleri arasında sınıflandırılır 8).
Korneal kazıntı veya kornea biyopsi dokusunun özel boyamaları (modifiye Ziehl-Neelsen, calcofluor white gibi) ile sporların saptanması kesin tanı için gereklidir. Konfokal mikroskopi, noninvaziv olarak spor benzeri yapıları tespit edebilir ve tanıya yardımcı olarak faydalıdır 7). Geçirimli elektron mikroskopisi altın standarttır ancak günlük tanıda pratik değildir.
Mikrosporidial keratit için yerleşmiş bir kılavuz yoktur; tedavi hastalık tipi ve şiddetine göre yapılır.
Epitelyal Tip Tedavisi
Epitel kazıma: Tanı ve tedaviyi bir arada sağlar. Epitel içindeki sporlar fiziksel olarak uzaklaştırılır.
Vorikonazol %1-2 göz damlası: Tek başına yüksek etkinlik bildirilmiştir 2). Ortalama 40 günde tüm vakalarda aktivite gerilemesi sağlanmıştır 2).
Florokinolon göz damlası: Moksifloksasin gibi tek başına tedavi de etkilidir ve vakaların %99’unda gerileme bildirilmiştir.
İzlem: Normal bağışıklığı olanlarda kendiliğinden gerileyebilir.
Stromal Tip Tedavisi
Vorikonazol göz damlası + oral albendazol: 4 haftalık kombinasyonla stromal opasitenin tam gerilemesi bildirilmiştir 3).
PHMB + klorheksidin + flukonazol: %0.04 PHMB, %0.04 klorheksidin ve %0.3 flukonazol üçlü kombinasyonu ile gerileme sağlanmıştır 4).
Fumagilin göz damlası: 2 mg/mL yüksek dozla başlanıp 2 yılda kademeli olarak azaltılarak nüksüz iyileşme sağlanmıştır 7).
Terapötik kornea nakli: İlaç tedavisine yanıtsız vakalarda uygulanır. Hem PKP hem de DALK yöntemleri bildirilmiştir 6)7).
Stromal mikrosporidial keratit sıklıkla tedaviye dirençlidir. Büyük bir seride 34 vakanın 25’i (%73.5) kornea nakli gerektirmiştir 4). Öte yandan, son yıllarda sadece konservatif ilaç tedavisiyle iyileşen vakaların birikimi artmaktadır 3)4). Lezyon yavaş ilerliyor ve oküler komplikasyon yoksa, ilaç tedavisine sabırla devam etmek de bir seçenektir 4).
Epitelyal küretajın sadece epitelyal tipte değil, aynı zamanda stromal tipte de ilaç penetrasyonunu artırarak iyileşmeye katkıda bulunabileceği belirtilmiştir 4).
Sadece ilaç tedavisi ile iyileşen birden fazla vaka bildirilmiştir. Vorikonazol damla + oral albendazol 3) ve PHMB + klorheksidin + flukonazol + oral albendazol 4) ile iyileşme vakaları mevcuttur. Bununla birlikte, büyük vaka serilerinde yaklaşık %74’ü kornea nakli gerektirmiştir ve ilaç tedavisine dirençli vakalar da az değildir.
Mikrosporidial enfeksiyon, çevresel dirençli sporlar yoluyla oluşur. Sporların boyutu türe bağlı olarak 1-4 µm arasında değişir.
Konak hücreye giriş için mikrosporidialara özgü polar tüp (polar tubule) kullanılır. Spor içindeki ozmotik basınç değişikliği ile polar tüp ters döner ve uzar, bitişik konak hücre zarını deler. Polar tüp aracılığıyla spor içeriği (sporoplazma) konak hücre sitoplazmasına enjekte edilir.
Konak hücreye giren mikrosporidia hücre içinde çoğalır ve sitoplazmayı doldurur. Sporlar olgunlaştığında konak hücre lize olur ve yeni sporlar çevreye salınır. Salınan sporlar komşu hücrelere veya dış ortama yayılarak enfeksiyonu genişletir.
Göz yüzeyine enfeksiyon yolu tam olarak aydınlatılamamıştır. Kontamine su ile doğrudan temas ve travmatik inokülasyon tahmin edilmektedir. Mikrosporidia konakta latent kalabilir ve immün yetmezlik durumunda reaktive olabilir. Donör kornea yoluyla transplantasyon sonrası bulaş da bildirilmiştir.
Mikrosporidial enfeksiyona karşı konak savunması hem hücresel hem de humoral immüniteyi içerir 5). Steroidlerin lokal kullanımı (sadece damla değil, aynı zamanda intravitreal enjeksiyon) lokal immüniteyi baskılar ve fırsatçı enfeksiyon olarak mikrosporidial keratit gelişimini kolaylaştırabilir 5). Siklosporinin de deneysel olarak mikrosporidialara karşı immün yanıtı modüle ettiği gösterilmiştir 5).
Stromal keratit tipinde, sporlar kornea stromasının kollajen lamelleri arasında çok sayıda bulunur ve keratositler içinde de biraz daha küçük yapılar gözlenir 3). Enflamatuar yanıt nispeten hafiftir ve yavaş ilerleyen patolojiyi yansıtır.
Mikrosporidial keratit tanı ve tedavisine ilişkin kanıtlar esas olarak vaka raporları ve küçük serilere dayanmaktadır; büyük ölçekli prospektif çalışma bulunmamaktadır. Aşağıda son yıllardaki dikkate değer bulgular sunulmuştur.
Huang ve ark. (2021), ABD’nin Georgia eyaletinde 10 yıl boyunca biriken 15 mikrosporidial keratit vakasını bildirdi 2). Tüm vakalar immünokompetan bireylerdi ve 10 vakada tatlı suya maruziyet öyküsü doğrulandı. %1-2 vorikonazol göz damlası ile monoterapi tüm vakalarda aktivitenin gerilemesini sağladı ve ortalama tedavi süresi 40.1±17.1 gündü.
Spena ve ark. (2023), kornea nakli sonrası gelişen 3 mikrosporidial stromal keratit vakasını bildirdi 7). Tüm vakalar başlangıçta herpetik keratit olarak teşhis edilmişti. Konfokal mikroskopi, preoperatif patojen tespitinde faydalıydı ve terapötik kornea nakli ile fumagilin göz damlası (2 mg/mL, yüksek doz başlangıç ve uzun süreli kademeli azaltma) ile nüks olmaksızın iyileşme sağlandı.
Raghavan ve ark. (2022), 9 ay steroid tedavisi görmüş stromal mikrosporidial keratit vakasında, PHMB %0.04 + klorheksidin %0.04 + flukonazol %0.3 üçlü kombinasyonu ve oral albendazol ile tam gerileme elde etti 4). Epitel kazımasının ilaç penetrasyonunu artırarak iyileşmeye katkıda bulunmuş olabileceğini öne sürdüler.
Gelecekteki zorluklar arasında vorikonazol monoterapisinin optimal konsantrasyonu ve tedavi süresinin standardizasyonu, konfokal mikroskopi ile noninvaziv tanı protokolünün oluşturulması ve su maruziyeti dahil çevresel faktörlerle hastalık arasındaki epidemiyolojik ilişkinin aydınlatılması yer almaktadır. Mikrosporidilerin mantar olarak yeniden sınıflandırılmasıyla, antifungal ilaçların sistematik etkinlik değerlendirmesi de gereklidir.
- Chandran K, Tendolkar S, Kalra P, et al. Rare presentation of sequential epithelial microsporidiosis and endotheliitis. BMJ Case Rep. 2021;14:e237490.
- Huang AS, Cho JS, Bertram BA. Microsporidial keratitis related to water exposure: a case series. Cureus. 2021;13(6):e15760.
- Donovan CP, Margo CE, Espana EM. Stromal microsporidial keratitis successfully treated with medical therapy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101178.
- Raghavan A, Raja DR, Venkatapathy N, et al. A case of stromal microsporidiosis: medical strategies employed for successful resolution. BMJ Case Rep. 2022;15:e246233.
- Chou TY, Bansal J, Seidman R, et al. Bilateral microsporidial keratoconjunctivitis in a clinically healthy female receiving intravitreal steroid injections: associations and potential risk factors. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101659.
- Alabduljabbar M, Sirajuddin F, Maktabi A, et al. A rare microsporidial infection in lamellar corneal tissue, following transepithelial photorefractive keratectomy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:127-133.
- Spena R, Bovone C, Ciarmatori N, et al. Microsporidial stromal keratitis in post-keratoplasty eyes. J Clin Med. 2023;12:3706.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P95-P198.
