Fungal keratit, korneada mantar enfeksiyonu sonucu oluşan keratitin genel adıdır. Enflamasyon olmaksızın korneada mantar çoğalmasını da içeren durum “keratomikozis” olarak da adlandırılır, ancak Japon Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu (3. baskı) enflamasyonun eşlik ettiği olağan durum için “fungal keratit” terimini kullanmaktadır1).
Mantarlar morfolojik olarak aşağıdaki iki gruba ayrılır. Her iki grubun klinik görünümü, risk faktörleri ve tedavi stratejileri büyük farklılık gösterir.
İpliksi mantarlar (filamentous fungi): Dallanan filamentli çok hücreli yapılar. Fusarium solani başta olmak üzere Fusarium türleri, Aspergillus türleri, Alternaria türleri ve Paecilomyces türleri etken olabilir1)
Maya benzeri mantarlar (yeast-like fungi): Tek hücreli olarak gelişir, küresel veya eliptik, çapı yaklaşık 3-4 μm. Çoğu Candida cinsindendir ve C. albicans temsilci türdür1)
Epidemiyolojik olarak, ipliksi mantar enfeksiyonları bitki yüzeylerinde veya toprakta yaşayan mantarların neden olduğu travma sonucu geliştiği için “kırsal tip”, maya enfeksiyonları ise oküler yüzey hastalıkları ve steroid damla kullanımı ile ilişkili olduğu için “kentsel tip” olarak karşılaştırılır.
Inoue ve arkadaşları tarafından yapılan çok merkezli prospektif gözlemsel çalışma (2016, Jpn J Ophthalmol), fungal keratit hastalarının demografik özellikleri, klinik bulguları, tedavisi ve prognozu hakkında güncel bilgiler sunmaktadır 8). Dünya genelinde, sıcak bölgelerde daha sık görülür ve tropikal ile subtropikal bölgelerde yılda bir milyondan fazla kişinin etkilendiği tahmin edilmektedir 7). Asya’nın ılıman kuşağında, Alternaria cinsi ipliksi mantarlar arasında Candida ve Fusarium’dan sonra üçüncü sıklıkta izole edilir 1). Ilıman bölgelerde Fusarium dışında Curvularia gibi nadir etkenler de sporadik olarak bildirilmiştir 6).
Hiçbir risk faktörü olmayan sağlıklı gözlerde fungal keratit nadiren görülür; genellikle travma, steroid damla kullanımı, kontakt lens kullanımı veya oküler yüzey hastalıkları gibi tetikleyiciler mevcuttur 1).
QFungal keratit ile bakteriyel keratit arasındaki fark nedir?
A
Fungal keratit, bakteriyel keratite göre daha yavaş ilerler, ağrı nispeten daha hafiftir ve geniş spektrumlu antibiyotiklere yanıt vermez. İpliksi mantarlarda tüy benzeri, sınırları belirsiz infiltrasyon, uydu lezyonları ve endotelyal plak görülebilir. Kesin tanı için yayma veya kültür ile mantarın gösterilmesi gerekir ve tedavide antifungal ilaçlar kullanılır.
Fungal keratitin ön segment fotoğrafı ve konfokal mikroskopi görüntüsü. Grimsi beyaz korneal infiltrasyon ve tüy benzeri kenarlar ile hifleri gösteren lineer hiperreflektif yapılar görülmektedir.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
Ön segment fotoğrafında, kornea stromasında grimsi beyaz infiltrasyon ve bulanıklık ile düzensiz, tüy benzeri kenarlar izlenmektedir. Konfokal mikroskopi görüntüsünde dallanan lineer hiperreflektif yapılar görülmekte olup, fungal keratitin klinik ve tanısal bulgularını desteklemektedir.
Hastaların bildirdiği belirtiler aşağıdadır. Bakteriyel keratite göre daha yavaş ilerler ve erken dönemde subjektif belirtiler hafif olduğu için tanıda gecikmeye yol açabilir 1).
Kızarıklık: Konjonktival ve siliyer hipereminin karışık tipi. Steroid damla kullanan hastalarda hiç kızarıklık olmayabilir 1)
Göz ağrısı: Hafif vakalarda yabancı cisim hissi, şiddetli vakalarda yoğun ağrı
Görme azalması: Lezyonun büyümesi ve korneal bulanıklık ile ilerler
Fotofobi: Enflamasyonun şiddetine göre ortaya çıkar
Göz yaşarması ve akıntı: Enflamasyona eşlik eden nonspesifik belirtiler
Çok erken evrede semptomlar hafiftir ve sadece hafif epitel hasarı olabilir. Ağrının nispeten az olması ve yavaş seyir, fungal keratit için karakteristiktir ve bakteriyel keratitten ayırt edilmesine yardımcı olur 1).
Yarık lamba mikroskobunda gözlenen klinik görünüm, filamentli mantarlar ve mayalar arasında büyük farklılık gösterir.
Filamentli Mantarlar
Tüylü ülser (hyphate ulcer): Sınırları belirsiz, tüylü, gri-beyaz infiltrasyon. Filamentli mantar enfeksiyonu için karakteristik bir bulgudur.
Kabarık lezyonlar: Kazındığında serttir.
Uydu lezyonları: Ana lezyon çevresinde dağınık küçük infiltrasyonlar.
Endotelyal plak: Kornea arka yüzeyinde disk şeklinde beyaz birikintiler oluşur. Descemet membranını aşarak ön odaya yayılan hifler veya derin hiflere karşı güçlü immün yanıt sonucu oluşur.
Ön oda ampiyemi: Enflamasyonun ön odaya yayıldığını gösteren ciddi bir bulgudur.
Mayalar
Sınırlı apse: Nispeten belirgin sınırlı, düğme şeklinde veya yuvarlak infiltrasyon.
Yüzeyel sınırlı: Genellikle kornea stromasının yüzeyel katmanlarıyla sınırlıdır.
Erime eğilimi: Lezyon çevresinde kornea stromasında erime görülür. Kazındığında yumuşaktır.
Bakteriyel keratite benzerlik: Klinik olarak stafilokok enfeksiyonundan ayırt edilmesi zordur; yayma ve kültür ile ayrım gereklidir.
Filamentli mantarlar korneanın derin katmanlarına doğru ilerleme eğilimindedir ve enfeksiyon yayıldığında sonuçta şiddetli stromal erime ve kornea perforasyonu oluşur. Öte yandan, Alternaria gibi düşük sıcaklıklarda iyi üreyen türler kornea yüzeyinde yaygın olarak yayılma eğilimindedir. Steroid damlaları kullanılıyorsa tipik bulgular değişir ve tanı zorlaşır, bu nedenle dikkatli olunmalıdır 1).
En sık görülen ve ciddi seyreden ipliksi mantar Fusarium cinsidir ve Fusarium solani temsilci türdür. Ayrıca Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces (şimdi Purpureocillium lilacinum) ve Curvularia cinsleri de kornea enfeksiyonuna neden olur1).
Mayalar arasında Candida cinsi ezici çoğunluktadır ve Candida albicans temsilcidir. Son yıllarda C. parapsilosis izolasyon sıklığı artmıştır; C. glabrata ve C. krusei flukonazole duyarlılığı düşük olduğundan dikkat edilmelidir1).
İpliksi mantarlar ve mayalar için ortak fungal keratit risk faktörleri arasında hastalık öncesi steroid göz damlası kullanımı yer alır1).
İpliksi mantar risk faktörleri: Bitkisel travma (bitki çarpması), tarım işi sırasında göz travması, kontakt lens kullanımı, steroid göz damlası1). İpliksi mantarlar bitki yüzeylerinde ve toprakta yaşadığından, bu tür travmalar en büyük başlangıç faktörüdür. Buna “kırsal tip” denir.
Maya risk faktörleri: Oküler yüzey hastalığı öyküsü, göz cerrahisi öyküsü (özellikle kornea nakli sonrası), steroid göz damlası, diyabet1). Yerleşik maya benzeri mantarlar, duyarlı göz yüzeyinde çoğalarak hastalığa neden olur. Buna “kentsel tip” denir.
Diğerleri: İmmünosupresyon durumu, kontakt lenslerin uygunsuz bakımı, amniyon membran nakli sonrası enfeksiyon riski5)
QTarım işi sırasında gözümü yaralarsam mutlaka göz doktoruna gitmeli miyim?
A
Bitki çarpması veya toprakla göz travması, ipliksi mantar keratitinin en büyük risk faktörüdür. Erken dönemde sübjektif semptomlar hafif olduğu için sıklıkla ihmal edilir ve tanı gecikirse kornea perforasyonuna yol açabilir. Yaralanma sonrası kızarıklık, yabancı cisim hissi veya görme azalması devam ediyorsa erken dönemde göz doktoruna başvurun.
Geniş spektrumlu antibiyotiklere yanıt vermeyen kornea ülseri, uydu lezyonlarının varlığı ve büyük ülsere rağmen az akıntı olması, mantar enfeksiyonundan şüphelenilmesi gereken önemli bulgulardır 1). Kornea bulgularından klinik olarak filamentli mantar veya maya enfeksiyonu tahmin edilir ve hasta öyküsü (travma öyküsü, steroid kullanımı, kontakt lens kullanımı, göz cerrahisi öyküsü) ayırıcı tanıda dikkate alınır.
Kesin tanı için lezyon bölgesinden mantarın gösterilmesi gerekir 1). Mantarların üremesi zaman aldığından, klinik olarak bu hastalıktan şüphelenildiğinde kültür sonucu beklenmeden tedaviye başlanır 1).
Örnek Alma: Kornea kazıntısı, ülserin normal kornea ile sınır bölgesinden alınır. Spatül vb. kullanılarak lezyondan genişçe kazınır ve kazınan doku pamuklu çubukla toplanarak mantar kültür besiyerine ekilir 1)
Yayma Mikroskopisi: Aşağıdaki boyama yöntemleri kullanılır 1)
Gram Boyama: Mantarlar gram pozitif boyanır, ancak sayı azsa tespit zordur
Fungiflora Y Boyaması: Kitin ve selülozu spesifik olarak floresan boyar ve mantarları hassas bir şekilde tespit eder. Floresan mikroskopla incelenir. Japonya’da standart boyama yöntemidir
Giemsa Boyaması: Çok amaçlı tarama boyaması. Diff-Quick® ile 15 saniyede hızlı boyama mümkündür
Kültür İncelemesi: Sabouraud dekstroz agar ve patates dekstroz agar kullanılır, 37°C ve oda sıcaklığında en az 2 hafta kültür yapılır 1). Yavaş üreyen mantarlarda tanımlama 3-4 hafta sürebilir
İlaç Duyarlılık Testi: Mantar türleri arasında ilaç duyarlılığı büyük farklılık gösterdiğinden, mümkünse yapılmalı ve tedavi seçiminde kullanılmalıdır 1)
Ön Segment OCT (AS-OCT): Kornea lezyonunun derinliği ve kalınlığı objektif olarak değerlendirilebilir. Uydu lezyonları, nekroz alanları ve endotel yüzeyine yapışan yüksek reflektanslı endotelyal plağın gösterilmesinde faydalıdır 1)
In Vivo Konfokal Mikroskopi (IVCM): Non-invaziv olarak kornea içindeki hücreler, sinir lifleri, mantarlar ve akantamoeba doğrudan gözlemlenebilir. Uygulama ve sonuçların yorumlanması deneyim gerektirir 1)
Moleküler Tanı (PCR): Hızlı tür tanımlamasında faydalıdır. Todokoro ve ark. DNA dizi analizi ile Alternaria alternata’yı tanımlamıştır 4). Tüm merkezlerde mevcut değildir
QFungal keratitin kesin tanısı için hangi testler gereklidir?
A
Kesin tanı için kornea lezyonundan kazıntı alınarak mantarın gösterilmesi gerekir. Fungiflora Y veya Gram boyama ile hifler görülür ve Sabouraud dekstroz agarda kültür yapılır. Kültür en az iki hafta sürdüğünden, klinik şüphe varsa kültür sonucu beklenmeden tedavi başlanır.
Fungal keratit tedavisi bakteriyel enfeksiyona göre daha zayıf yanıt verir ve uzun sürer. Japonya Enfeksiyöz Keratit Klinik Kılavuzu 3. baskısına göre, topikal ve sistemik antifungal ilaçlar ile lezyon küretajını içeren çok yönlü bir yaklaşım önerilir1). Etken mantar belirlenene kadar en az bir hafta (yavaş üreyen mantarlarda dört hafta) geçebileceğinden, klinik şüphe varsa tedavi hemen başlatılmalıdır1).
Üç antifungal ilaç sınıfı mantar türüne göre kullanılır. Japonya’da gözde kullanım için sigorta kapsamında olan tek ilaç polien grubundan pimarisindir (%5 damla, %1 merhem); diğerleri klinikte kendi hazırlanan preparatlar olarak kullanılır1).
Polienler: Mantar hücre zarındaki ergosterole bağlanarak hücre zarına doğrudan hasar verir ve fungisidal etki gösterir. Pimarisin ve amfoterisin B içerir. Pimarisin, Fusarium türlerine karşı birinci basamak ilaçtır1). %5 pimarisin göz damlası yurtdışında natamisin olarak adlandırılır ve uluslararası alanda yaygın olarak kullanılır. %1 pimarisin göz merhemi yalnızca Japonya’da satılan bir formdur ve göz merhemi formu daha az göz tahrişine neden olur1). %5 pimarisin göz damlası süspansiyon olduğu için göz kapağı kenarında ve kornea ülseri tabanında beyaz toz birikintisine neden olur. Korneanın derin katmanlarına geçişi zayıftır.
Azoller: Mantar hücre zarının ana bileşeni olan ergosterol sentezini inhibe ederek fungistatik etki gösterir. İlaç seçiciliği yüksektir ve nispeten güvenlidir. Kendi hazırlanan %0.2 flukonazol solüsyonu, %0.1 mikonazol solüsyonu ve %1 vorikonazol solüsyonu kullanılır1). Flukonazol göz damlasının uzun bir kullanım geçmişi vardır ancak filamentli mantarlara karşı etkisizdir. Vorikonazol göz damlası geniş bir antifungal spektruma sahiptir ve pimarisin dışında bir damla tedavisi seçeneği olarak önemlidir, ancak Fusarium türlerine karşı etkisi zayıftır1).
Kandinler: Mantar hücre duvarındaki β-glukan sentezini seçici olarak inhibe ederek fungisidal etki gösterir. Göz damlası olarak, kendi hazırlanan %0.1 mikafungin sodyum solüsyonu kullanılır1). Candida veya Aspergillus türlerine karşı etkilidir ancak Fusarium türlerine karşı etkisizdir. Kornea dokusuna geçişi zayıftır.
Enfeksiyöz Keratit Klinik Kılavuzu 3. baskısında, tedavi stratejisinin maya benzeri mantarlar (Candida türleri), Fusarium türleri ve Fusarium dışındaki filamentli mantarlar olarak ayrılarak oluşturulması önerilmektedir1).
Maya mantarları (Candida türleri)
Birinci basamak: Azollerin tek başına veya birden fazla ilacın kombinasyonu.
Kombinasyon tedavisi: Azoller ve kandinlerin kombinasyonu da önerilir.
Dikkat edilmesi gerekenler: Flukonazole dirençli suşlardaki (C. glabrata, C. krusei) artışa dikkat edin. %1 pimarisin göz merhemi de kullanılabilir, ancak ilaç toksisitesine bağlı kornea epitel hasarına dikkat edin.
Filamentli mantarlar
Fusarium türleri: Polien pimarisin birinci basamaktır. İzolasyon sıklığının yüksekliği göz önüne alındığında, başlangıçtan itibaren pimarisin içeren bir reçete düşünülmelidir.
Fusarium dışı: %1 vorikonazol göz damlası önerilir. Özellikle Aspergillus, Paecilomyces ve Scedosporium türlerinde kullanımı düşünülmelidir.
Dirençli vakalar: Pimarisin ile düzelme olmazsa, vorikonazol göz damlası eklenmesi düşünülmelidir.
Ağır vakalarda, aşağıdaki ilaçların kombinasyon halinde kullanıldığı reçete örneği referans alınır. Kornea bulgularına göre subkonjonktival enjeksiyon (madde 4) eklenir.
Flukonazol (Diflucan®) %0.2 göz damlası: Saatte bir kez (hastane eczanesinde hazırlanır)
Flukonazol %0.2 ve Mikonazol (Florid®) %0.1 enjeksiyonu: Günde 2 kez subkonjonktival
Atropin %1 göz damlası: Günde 1-3 kez (iltihap giderme ve iridosiklit önleme)
Levofloksasin (Cravit®) %1.5 göz damlası: Günde 3 kez (bakteriyel koenfeksiyonu önleme)
Göz damlasına ek olarak, antifungal ilaçların sistemik uygulaması da yapılır. Ağır vakalarda subkonjonktival veya intrastromal enjeksiyon eklenir. İltihap gidermek için atropin kullanılır ve steroid göz damlası kullanılmaz. Bakteriyel koenfeksiyonu önlemek için antibakteriyel göz damlası eklenir.
Vorikonazol (hastane eczanesinde hazırlanan) göz damlasının öneri düzeyi
Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. baskısında, CQ-6’da “Fungal keratit tedavisinde vorikonazol (hastane eczanesinde hazırlanan) göz damlası şartlı olarak önerilir” ve öneri gücü “zayıf öneri”, kanıt düzeyi “B”dir1).
Vorikonazol göz damlasının dayandığı randomize kontrollü çalışmaların (RCT) tümü yurtdışında (Hindistan) yapılmıştır ve esas olarak filamentöz fungal keratiti kapsamaktadır1).
Mikotik Ülser Tedavi Çalışması (MUTT): 323 hastalı en büyük RCT’de %1 vorikonazol göz damlası %5 pimarisin (natamisin) göz damlası ile karşılaştırılmış; iyileşme ve düzeltilmiş görme keskinliğiaçısından %5 pimarisin daha iyi bulunmuştur1),9). Etken mantarların %40’ı Fusarium cinsidir ve sadece Fusarium alt grup analizinde de pimarisin grubu daha iyi sonuç vermiştir1)
118 hastalı RCT: İyileşme oranı ve son görme keskinliği %5 pimariste daha iyi. Fusarium’da benzer sonuç, Aspergillus’ta anlamlı fark yok1)
120 hastalı RCT: %1 vorikonazol ve %5 pimarisin grupları arasında 3 ay sonra düzeltilmiş görme keskinliğinde anlamlı fark yok. Fusarium’da vorikonazol grubunda kornea perforasyonu anlamlı olarak daha fazla1)
40 hastalı RCT (dirençli vakalar): %5 pimarisine yanıt vermeyen hastalarda %1 vorikonazol göz damlası eklenmesi ile vorikonazol intrastromal enjeksiyonu (50 μg/0.1 mL) eklenmesi karşılaştırılmış. İyileşme oranında anlamlı fark yok, ancak 3 ay sonra düzeltilmiş görme keskinliği damla eklenen grupta daha iyi1)
Bu kanıtlara göre, %1 vorikonazol göz damlası Fusarium dışı filamentöz mantarların neden olduğu fungal keratitte bir tedavi seçeneğidir. Özellikle pimarisine dirençli vakalarda, özellikle Aspergillus’ta kullanımı düşünülmeye değerdir1).
Antifungal ilaçların sistemik uygulamasının etkinliğine dair net bir kanıt yoktur1). Polien yapıdaki pimarisin suda az çözünür ve molekül ağırlığı yüksek olduğu için korneanın derin katmanlarına geçişi zayıftır; kornea neovaskülarizasyonu olan ağır Fusarium vakalarında lipozomal amfoterisin B’nin intravenöz infüzyonu ilaç geçişindeki yetersizliği telafi edebilir1). Azol grubundan vorikonazol sistemik uygulama ile ön kamaraya geçer1). Sistemik uygulamanın yan etkileri fazla olduğundan, etken mantarın tanımlanmış ve hedefin netleşmiş olması tercih edilir1).
Lezyon küretajı, damlaların dokuya geçişini artırır ve mantar yükünü fiziksel olarak azaltır1). Mantar türüne göre ilaç tedavisinin etkinliği farklılık gösterdiğinden, tedavi etkinliğini artırmak için aktif olarak birlikte kullanılmalıdır. Reçete örneklerinde haftada yaklaşık iki kez küretaj önerilmektedir. Kornea incelmesi varsa perforasyona dikkat edilmelidir. Alternaria gibi yüzeyel tiplerde, lezyon küretajının devamı olarak yüzeyel keratektomi de etkilidir1).
Yüzeyel keratektomi: Tedaviye yanıtı kötü olan ve lezyon küretajının yetersiz kaldığı vakalarda lezyon bölgesi patojenle birlikte çıkarılır1)
Terapötik keratoplasti: Lezyon derin katmanlara ulaştığında ve ilaca yanıt kötü olduğunda veya perforasyon geliştiğinde yapılır. Apse bölgesi ve çevresindeki hifli ülserin yeterince dahil edilerek eksize edilmesi önemlidir. Aktif dönemde transplantasyon yapılırsa kenarlarda mantar kalma olasılığı yüksektir ve prognoz kötü olur1)
Konjonktival flep cerrahisi: Zengin damar desteği ile enfeksiyon iyileşmesini hızlandırır
İntrastromal enjeksiyon: Damla tedavisine yanıt vermeyen derin apselerde vorikonazol veya amfoterisin B’nin doğrudan stromaya enjekte edilmesi yöntemi vardır. Detaylar için «En yeni araştırmalar» bölümüne bakın
QFungal keratit tedavisi ne kadar sürer?
A
Fungal keratit tedavisi birkaç haftadan birkaç aya kadar sürebilir. Bakteriyel keratite kıyasla ilaçlara yanıt daha yavaştır ve damlaların korneanın derin katmanlarına geçişi zayıf olduğundan uzun süreli tedavi gerekir. Tedavi sırasında düzenli takip şarttır ve etken mantar tanımlandığında ilaç duyarlılık testi sonuçlarına göre reçetenin gözden geçirilmesi de faydalıdır.
Kornea epitelinin bütünlüğü travma veya oküler yüzey hastalıkları nedeniyle bozulduğunda, yapışan mantarlar dokuda çoğalarak enfeksiyon oluşturur 1). Travma dışında, diyabet veya uzun süreli steroid damla kullanımı gibi oküler yüzeyde enfeksiyona yatkınlık durumlarında, konjonktival kese veya deride bulunan maya benzeri mantarlar (Candida gibi) etken olabilir. Kontakt lens kullanıcılarında, lens kutusunda çoğalan çevresel mantarlar etkendir.
Mantar kornea epiteline yapışıp çoğalarak enfeksiyon oluşturduğunda, nötrofiller lezyona göç edip birikerek beyaz bir infiltrat oluşturur. Doku yıkımı ilerleyerek apse oluşur ve Bowman membranını aşarak ülser gelişir. Ön kamarada da nötrofil göçü olur ve inflamatuar hücreler çoğaldığında hipopyon oluşur. Mantarın ürettiği proteolitik enzimler, antijenler ve toksinler korneaya salınarak nekroz ve doku yapısında hasara yol açar.
Filamentöz Mantarlar ve Mayalar Arasındaki Patolojik Farklılıklar
Filamentöz mantarlar (özellikle Fusarium türleri) hiflerini korneanın derin katmanlarına doğru yayma eğilimindedir ve Descemet membranını geçerek kornea arka yüzeyinde genişleyip endotelyal plak oluşturur. Descemet membranını geçmese bile, derin katmanlara sızmış filamentöz mantarlara karşı güçlü bir immün yanıt olarak endotelyal plak oluşabilir. Enfeksiyon yayıldıkça sonunda şiddetli erime meydana gelir ve kornea perforasyonuna yol açabilir.
Öte yandan, mayalar filamentöz mantarlara göre daha az inflamasyonla seyreden bir keratomikoz formu oluşturma eğilimindedir. Lezyon genellikle kornea stromasının yüzeysel katmanlarıyla sınırlıdır ve sınırları belirgin bir apse oluşturarak erime eğilimi gösterir.
Polienler: Mantar hücre zarındaki ergosterole geri dönüşümsüz olarak bağlanarak hücre zarını tahrip eden fungisidal ilaçlardır. Spektrumları geniş ve etkileri güçlüdür, ancak insan hücre zarına da etki edebileceklerinden yan etkileri nispeten fazladır 1)
Azoller: Ergosterol sentezini inhibe eden fungistatik ilaçlardır. İlaç seçiciliği yüksek ve güvenlik profili nispeten iyidir 1)
Kandinler: Mantar hücre duvarındaki β-D-glukan sentezini seçici olarak inhibe eder. Candida türlerine karşı fungisidal, Aspergillus türlerine karşı fungistatik etki gösterir. İnsan hücrelerinde hedef bulunmadığından yan etki ve toksisiteleri azdır, ancak göz damlasının kornea dokusuna geçişi zayıftır 1)
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Dong ve ark., topikal antifungal ilaçlara dirençli iki derin korneal mantar enfeksiyonu vakasında, tek doz intrakameral amfoterisin B (10 μg/0.1 mL) enjeksiyonu yapıldığını ve her iki vakada da en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinin 20/20’ye ulaştığını bildirdi 2). Bu yöntemin avantajı, topikal veya sistemik uygulamayla ulaşılması zor olan derin kornea ve ön kamaraya doğrudan ilaç iletimidir.
Antifungal göz damlaları yüksek molekül ağırlığına sahip olduğundan ve derin stromaya geçişi zayıf olduğundan, dirençli derin lezyonlar için ilacın doğrudan stromaya enjekte edildiği intrastromal enjeksiyon denenmektedir.
Kullanılan ilaçlar vorikonazol (50 μg/0.1 mL) ve amfoterisin B’dir (5-10 μg/0.1 mL). Cerrahi mikroskop altında iğne eğimi aşağı bakacak şekilde sağlıklı bir bölgeden eğik olarak girilir ve apse çevresine 5 noktaya bölünmüş enjeksiyonla bir ilaç bariyeri oluşturma tekniği rapor edilmiştir. Enjekte edilen ilaç bir depo olarak kalır ve etkili konsantrasyonu yaklaşık 7 gün korur. Hayvan çalışmaları, 20 μg/0.1 mL’nin üzerindeki amfoterisin B konsantrasyonlarının kornea ödemi, epitel erozyonu ve neovaskülarizasyona neden olduğunu bildirdiğinden konsantrasyon kontrolü önemlidir.
Ler ve ark., derin filamentöz mantar enfeksiyonu (Penicillium türü) olan bir vakada, lezyon çevresine halkasal olarak 50 μg/0.1 mL vorikonazol intrastromal enjeksiyonu yapıldığını ve 5 gün arayla 3 kez tekrarlanarak başarılı tedavi edildiğini bildirdi 3).
Natamisin ve vorikonazol damlalara yanıt vermeyen 25 hastalık bir çalışmada, %72’si intrastromal vorikonazol enjeksiyonuna yanıt verdi. Yanıt vermeyenlerin çoğu Fusarium türü kültür pozitifti. 20 hastalık başka bir çalışmada 14 hasta enjeksiyona yanıt verdi ve ortalama 2.65 enjeksiyon gerekti.
%5 pimarisin damlaya yanıt vermeyen 40 fungal keratit hastasında yapılan randomize kontrollü çalışmada, %1 vorikonazol damla ekleme grubu ile intrastromal vorikonazol enjeksiyon ekleme grubu karşılaştırıldı. İyileşme oranlarında anlamlı fark yoktu, ancak 3 ay sonraki düzeltilmiş görme keskinliği damla ekleme grubunda daha iyiydi 1). Bu çalışma sınırlı sayıda olsa da, intrastromal enjeksiyonun damlaya üstünlüğü gösterilmemiştir.
İntrastromal enjeksiyon, damla ve sistemik tedaviye yardımcı bir tedavidir, tek başına bir tedavi değildir. Gelecekteki zorluklar arasında optimal enjeksiyon sayısı ve aralığının belirlenmesi, mantar türüne göre etkinliğin doğrulanması (özellikle Fusarium’a karşı etki) ve diğer yardımcı tedavilerle kombinasyon etkisinin incelenmesi yer almaktadır.
PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking), riboflavin ve ultraviyole A ışını kullanarak kornea stromasını stabilize eden ve aynı anda patojenleri inaktive eden bir tedavi yöntemidir 7). Korneal çapraz bağlama tedavisi başlangıçta keratokonus tedavisi (Dresden protokolü) için geliştirilmiş olup, 2008’den itibaren enfeksiyöz keratit için klinik olarak uygulanmış ve 2013’te PACK-CXL adı benimsenmiştir 7). Antibiyotikten bağımsız bir etki mekanizmasına sahiptir ve artan ilaç dirençli bakteri sorununa karşı yeni bir tedavi seçeneği olarak umut vaat etmektedir. Mantar enfeksiyonlarına yönelik çok sayıda preklinik çalışma rapor edilmiştir, ancak Fusarium gibi dirençli mantarlar için optimal protokol henüz geliştirilme aşamasındadır 7).
Todokoro ve ark., Mooren ülseri ile komplike olan bir Alternaria alternata keratit vakasında DNA dizi analizi ile mantar türünü tanımlamış ve ilaç duyarlılık testinde vorikonazol MİK değerini 0.5 μg/mL olarak doğrulayarak başarılı tedavi uygulamıştır 4). Vorikonazol göz damlası ve steroid göz damlası kombinasyonu ile 3 ay sonra görme keskinliği 0.7’ye yükselmiştir. Moleküler tanı ve ilaç duyarlılık testinin birlikte kullanımı, kişiselleştirilmiş tedavinin doğruluğunu artırabilir.
Amniyotik Membran Transplantasyonu Sonrası Mantar Enfeksiyonu Riski
Chen ve ark., amniyotik membran transplantasyonundan sonraki 10 gün içinde gelişen iki Fusarium keratiti ve bir Sistotrema biggsiae keratiti vakası bildirmiştir 5). Sistotrema biggsiae’nin insan enfeksiyonu literatürde ilk kez rapor edilmiştir. Amniyotik membran transplantasyonu sonrası enfeksiyöz keratit gelişme aralığı genellikle 28-347 gün olarak belirtilmiş olup, erken başlangıçlı vakalara dikkat çekilmiştir 5).
Japonya’da Çok Merkezli Prospektif Gözlemsel Çalışma
Inoue ve ark., fungal keratitli hastaların demografik özellikleri, klinik bulguları, tedavisi ve prognozu hakkında çok merkezli prospektif bir gözlemsel çalışma yürütmüş ve Japonya’da bu hastalığın gerçek durumunu Japon Oftalmoloji Dergisi’nde rapor etmiştir 8). Bu veriler, Japonya’da fungal keratitin etken dağılımı ve tedavi sonuçları açısından temel veri olarak önemlidir.
Dong LK, Krebs DB. An intracameral approach for recalcitrant fungal keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101369.
Ler D, Pidro A, Pidro Miokovic A. Challenging case of treating fungal keratitis. Rom J Ophthalmol. 2022;66(1):69-74.
Todokoro D, Miyakubo T, Komori A, et al. Successful Management of Fungal Keratitis by Alternaria alternata Complicating Mooren’s Ulcer. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:153-158.
Chen L, Dahshan D, Mauger T. Fungal keratitis after amniotic membrane placement. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101972.
Reiber MA, Touleyrou L. Not All Fungi and Games: An Unusual Case of Fungal Keratitis in Michigan. Cureus. 2025;17(9):e92251.
Achten R, Dreesbach M, et al. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
