La queratitis fúngica es un término general para la queratitis causada por infección fúngica de la córnea. También se denomina “queratomicosis”, incluyendo condiciones donde los hongos proliferan en la córnea sin inflamación, pero la Guía de Práctica Clínica Japonesa para Queratitis Infecciosa, 3.ª edición, unifica el término “queratitis fúngica” para la condición inflamatoria habitual 1).
Los hongos se dividen morfológicamente en los siguientes dos tipos. Sus características clínicas, factores de riesgo y estrategias de tratamiento difieren significativamente.
Hongos filamentosos: Estructuras multicelulares con filamentos ramificados. Los organismos causantes incluyen especies de Fusarium (representante: Fusarium solani), especies de Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces, etc. 1).
Hongos levaduriformes: Crecen de forma unicelular, esféricos u ovalados, de aproximadamente 3–4 μm de diámetro. La mayoría son especies de Candida, siendo C. albicans la especie representativa 1).
Epidemiológicamente, las infecciones por hongos filamentosos suelen ser causadas por traumatismos con hongos que viven en la superficie de las plantas o en el suelo, por lo que se contrastan como “tipo rural”, mientras que las infecciones por levaduras se asocian con enfermedades de la superficie ocular y gotas oftálmicas de esteroides, por lo que se contrastan como “tipo urbano”.
Un estudio observacional prospectivo multicéntrico realizado por Inoue et al. (2016, Revista de la Sociedad Japonesa de Oftalmología) informó el estado actual de los antecedentes del paciente, hallazgos clínicos, tratamiento y pronóstico de la queratitis fúngica8). A nivel mundial, la frecuencia es mayor en regiones más cálidas, y se estima que más de un millón de personas al año se ven afectadas en áreas tropicales y subtropicales7). En la zona templada de Asia, las especies de Alternaria son el tercer hongo filamentoso más frecuentemente aislado después de las especies de Candida y Fusarium1). En regiones templadas, además de las especies de Fusarium, se han reportado esporádicamente organismos causales raros como las especies de Curvularia6).
La queratitis fúngica rara vez ocurre en ojos sanos sin factores de riesgo; a menudo se desencadena por traumatismos, gotas oftálmicas de esteroides, uso de lentes de contacto o enfermedades de la superficie ocular1).
Q¿En qué se diferencia la queratitis fúngica de la queratitis bacteriana?
A
La queratitis fúngica progresa más lentamente que la bacteriana, con dolor relativamente leve y sin respuesta a antibióticos de amplio espectro. Los hongos filamentosos muestran infiltrados plumosos y mal definidos, y pueden observarse lesiones satélite o placas endoteliales. El diagnóstico definitivo requiere la demostración de hongos mediante frotis o cultivo, y el tratamiento implica el uso de antifúngicos.
Fotografía del segmento anterior e imagen de microscopía confocal de queratitis fúngica. Se observa un infiltrado corneal grisáceo-blanquecino con bordes plumosos y estructuras lineales hiperreflectivas que indican hifas fúngicas.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
La fotografía del segmento anterior muestra infiltración y opacidad grisácea-blanquecina en el estroma corneal con bordes irregulares y plumosos. La imagen de microscopía confocal muestra estructuras lineales hiperreflectivas ramificadas, lo que respalda los hallazgos clínicos y diagnósticos de queratitis fúngica.
Los síntomas reportados por el paciente son los siguientes. En comparación con la queratitis bacteriana, la progresión es más lenta y los síntomas tempranos son leves, lo que puede retrasar el diagnóstico1).
Enrojecimiento: Inyección mixta conjuntival y ciliar. En casos con gotas oftálmicas de esteroides, puede no haber enrojecimiento1)
Dolor ocular: Los casos leves pueden tener sensación de cuerpo extraño; los casos graves presentan dolor intenso
Pérdida de visión: Progresa con la expansión de la lesión y la opacidad corneal
Fotofobia: Aparece según el grado de inflamación
Lagrimeo y secreción: Síntomas inespecíficos asociados con la inflamación
En las etapas muy tempranas, los síntomas subjetivos pueden ser leves, con solo un daño epitelial mínimo. El dolor relativamente leve y la evolución lenta son característicos de la queratitis fúngica y sirven como pistas para diferenciarla de la queratitis bacteriana1).
La apariencia clínica observada con la lámpara de hendidura difiere significativamente entre los hongos filamentosos y las levaduras.
Hongos filamentosos
Úlcera hifada: Presenta infiltrados grisáceos de bordes mal definidos y aspecto plumoso. Es un hallazgo característico de la infección por hongos filamentosos.
Lesiones elevadas: Firmes al raspado.
Lesiones satélite: Pequeños infiltrados dispersos alrededor de la lesión principal.
Placa endotelial: Forma un depósito blanco discoide en la superficie posterior de la córnea. Resulta de hifas que han cruzado la membrana de Descemet hacia la cámara anterior o de una fuerte reacción inmunitaria a hifas profundas.
Hipopión: Un hallazgo grave que indica extensión inflamatoria a la cámara anterior.
Levaduras
Absceso localizado: Presenta un infiltrado bien delimitado, en forma de botón o redondeado.
Localización superficial: A menudo confinado al estroma corneal superficial.
Tendencia a la licuefacción: Se observa licuefacción del estroma corneal alrededor de la lesión. Blando al raspado.
Similitud con queratitis bacteriana: Difícil de distinguir clínicamente de la infección estafilocócica; el examen microscópico del frotis y el cultivo son esenciales para la diferenciación.
Los hongos filamentosos tienden a progresar hacia las capas profundas de la córnea y, a medida que la infección se extiende, finalmente causan una licuefacción estromal severa que lleva a la perforación corneal. Por otro lado, especies como Alternaria, que crecen bien a bajas temperaturas, tienden a diseminarse superficialmente en la superficie corneal. Si se han administrado gotas oftálmicas de esteroides, los hallazgos típicos pueden modificarse, dificultando el diagnóstico, por lo que se requiere precaución1).
Entre los hongos filamentosos, el más frecuente y que tiende a causar enfermedad grave es el género Fusarium, siendo Fusarium solani la especie representativa. Además, los géneros Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces (actualmente Purpureocillium lilacinum), y Curvularia también pueden causar infección corneal1).
Entre las levaduras, el género Candida es abrumadoramente el más común, siendo Candida albicans la especie representativa. En los últimos años, la frecuencia de aislamiento de C. parapsilosis ha aumentado, y se requiere precaución porque C. glabrata y C. krusei tienen baja sensibilidad al fluconazol1).
Un factor de riesgo común para la queratitis fúngica compartido por hongos filamentosos y levaduras es el uso de gotas oftálmicas de esteroides antes del inicio1).
Factores de riesgo para hongos filamentosos: Trauma relacionado con plantas (pinchazo en el ojo), lesión ocular durante el trabajo agrícola, uso de lentes de contacto, gotas oftálmicas de esteroides1). Dado que los hongos filamentosos habitan en superficies de plantas y suelo, el trauma que involucra estos es el mayor factor de riesgo. Se denomina “tipo rural.”
Factores de riesgo para levaduras: Antecedentes de enfermedad de la superficie ocular, antecedentes de cirugía oftálmica (especialmente después de trasplante de córnea), gotas oftálmicas de esteroides, diabetes1). Ocurre cuando las levaduras comensales proliferan en una superficie ocular susceptible. Se denomina “tipo urbano.”
Otros: Estado de inmunosupresión, cuidado inadecuado de lentes de contacto, riesgo de infección después de trasplante de membrana amniótica5)
Q¿Debo acudir siempre al oftalmólogo si me lesiono el ojo durante el trabajo agrícola?
A
El trauma ocular por plantas o suelo es el mayor factor de riesgo para la queratitis fúngica por hongos filamentosos. Los síntomas iniciales suelen ser leves, por lo que tiende a descuidarse, y un diagnóstico tardío puede llevar a la perforación corneal. Si persisten enrojecimiento, sensación de cuerpo extraño o disminución de la visión después de la lesión, acuda al oftalmólogo temprano.
Las úlceras corneales que no responden a antibióticos de amplio espectro, la presencia de lesiones satélite y las úlceras grandes con escasa secreción son hallazgos importantes que deben hacer sospechar una infección fúngica 1). A partir de los hallazgos corneales, se puede estimar clínicamente si la infección es por hongos filamentosos o levaduras, y los antecedentes del paciente (traumatismo, uso de esteroides, uso de lentes de contacto, cirugía ocular) se utilizan como referencia para el diagnóstico diferencial.
El diagnóstico definitivo requiere la demostración de hongos en la lesión 1). Dado que los hongos requieren tiempo para crecer, el tratamiento debe iniciarse cuando se sospeche clínicamente esta enfermedad, sin esperar los resultados del cultivo 1).
Toma de muestra: Se recogen raspados corneales del borde entre la úlcera y la córnea normal. Usando una espátula o instrumento similar, raspe un área más grande que la lesión, recoja el tejido raspado con un hisopo de algodón e inocúlelo en medios de cultivo para hongos 1).
Microscopía de frotis: Se utilizan los siguientes métodos de tinción 1):
Tinción de Gram: Los hongos se tiñen como grampositivos, pero la detección es difícil si el número es pequeño.
Tinción Fungi-Flora Y: Tiñe específicamente con fluorescencia la quitina y la celulosa, permitiendo la detección sensible de hongos. Se observa con un microscopio de fluorescencia. Es el método de tinción estándar en Japón.
Tinción de Giemsa: Tinción de cribado multipropósito. Diff-Quik® permite una tinción rápida en 15 segundos.
Examen de cultivo: Utilice agar dextrosa Sabouraud o agar dextrosa de patata, e incube a 37°C y temperatura ambiente durante al menos 2 semanas 1). Los hongos de crecimiento lento pueden requerir de 3 a 4 semanas para su identificación.
Prueba de sensibilidad antifúngica: Dado que la sensibilidad a los fármacos varía mucho según la especie de hongo, realice la prueba si es posible para guiar la selección del tratamiento 1).
OCT de segmento anterior (AS-OCT): Puede evaluar objetivamente la profundidad y el grosor de las lesiones corneales. Útil para detectar lesiones satélite, espacios necróticos y placas endoteliales hiperreflectivas adheridas a la superficie endotelial 1).
Microscopía confocal in vivo (IVCM): Permite la observación directa no invasiva de células corneales, fibras nerviosas, hongos y Acanthamoeba. Requiere habilidad para realizar e interpretar los resultados 1).
Diagnóstico molecular (PCR): Útil para la identificación rápida de especies. Todokoro et al. identificaron Alternaria alternata mediante análisis de secuencia de ADN 4). No está disponible en todos los centros.
La queratitis fúngica debe diferenciarse de otras queratitis infecciosas. En particular, las lesiones causadas por levaduras se asemejan a las infecciones estafilocócicas, por lo que el examen microbiológico es importante para la diferenciación1).
Antecedentes de uso de lentes de contacto, queratoneuritis radial, infiltrado en anillo
Queratitis herpética
Lesiones dendríticas, antecedentes de recurrencia, hipoestesia corneal
Q¿Qué pruebas se necesitan para el diagnóstico definitivo de la queratitis fúngica?
A
Para el diagnóstico definitivo, es necesario demostrar la presencia de hongos en el raspado de la lesión corneal. Se confirman las hifas mediante microscopía de frotis con tinción de Fungiflora Y o tinción de Gram, y se cultiva en agar Sabouraud. El cultivo requiere al menos 2 semanas, por lo que si se sospecha esta enfermedad por hallazgos clínicos, se debe iniciar el tratamiento sin esperar los resultados del cultivo.
El tratamiento de la queratitis fúngica responde mal en comparación con las infecciones bacterianas y es prolongado. Según la Guía de Práctica Clínica Japonesa para la Queratitis Infecciosa, 3.ª edición, se recomienda un enfoque multifacético que combine la administración tópica y sistémica de antifúngicos y el desbridamiento de la lesión1). Dado que puede tomar al menos 1 semana, o hasta 4 semanas para hongos de crecimiento lento, identificar el organismo causal, se debe iniciar el tratamiento inmediatamente si se sospecha esta enfermedad basándose en los hallazgos clínicos1).
Se utilizan tres clases de antifúngicos según la especie fúngica. Entre los medicamentos oftálmicos tópicos, solo la pimaricina poliénica (colirio al 5%, ungüento oftálmico al 1%) está cubierta por el seguro; todos los demás son preparaciones extemporáneas utilizadas clínicamente1).
Agentes poliénicos: Se unen al ergosterol de la membrana celular fúngica, dañándola directamente y ejerciendo un efecto fungicida. Incluyen pimaricina y anfotericina B. La pimaricina es el fármaco de primera línea para las especies de Fusarium1). Las gotas oftálmicas de pimaricina al 5% se denominan natamicina en el extranjero y se usan ampliamente a nivel internacional. La pomada oftálmica de pimaricina al 1% es una forma de dosificación que se vende solo en Japón, y la formulación en pomada causa menos irritación ocular1). Dado que las gotas oftálmicas de pimaricina al 5% son una suspensión, puede adherirse polvo blanco al borde del párpado y al fondo de la úlcera corneal. La penetración en la córnea profunda es deficiente.
Agentes azólicos: Inhiben la síntesis de ergosterol, un componente principal de la membrana celular fúngica, y actúan de forma fungistática. Tienen alta selectividad y son relativamente seguros. Se utilizan preparaciones extemporáneas de fluconazol al 0.2%, miconazol al 0.1% y voriconazol al 1%1). Las gotas oftálmicas de fluconazol tienen una larga historia de uso pero son ineficaces contra los hongos filamentosos. Las gotas oftálmicas de voriconazol tienen un amplio espectro antifúngico y son una alternativa importante a la pimaricina, pero son menos efectivas contra las especies de Fusarium1).
Agentes candinas: Inhiben selectivamente la síntesis de β-glucano en la pared celular fúngica, ejerciendo un efecto fungicida. Se utiliza micafungina sódica al 0.1% preparada extemporáneamente como gotas oftálmicas1). Efectivo contra especies de Candida o Aspergillus, pero ineficaz contra especies de Fusarium. La penetración en el tejido corneal es deficiente.
Estrategias de tratamiento según la especie fúngica
La Guía de Práctica Clínica para Queratitis Infecciosa, 3.ª edición, recomienda establecer estrategias de tratamiento dividiendo en hongos levaduriformes (especies de Candida), especies de Fusarium y hongos filamentosos distintos de Fusarium1).
Levaduras (especies de Candida)
Primera línea: Agentes azólicos solos o en combinación con múltiples fármacos.
Terapia combinada: También se recomienda la combinación de azoles y candinas.
Precauciones: Estar atento al aumento de cepas resistentes a fluconazol (C. glabrata, C. krusei). También se puede usar pomada oftálmica de pimaricina al 1%, pero tener precaución con el daño epitelial corneal debido a la toxicidad del fármaco.
Hongos filamentosos
Especies de Fusarium: La pimaricina poliénica es el tratamiento de primera línea. Considerando la alta frecuencia de aislamiento, se debe considerar un régimen que incluya pimaricina desde el inicio.
No Fusarium: Se recomiendan gotas oftálmicas de voriconazol al 1%. Considerar especialmente su uso en especies de Aspergillus, Paecilomyces y Scedosporium.
Casos refractarios: Si no hay mejoría con pimaricina, considerar agregar gotas oftálmicas de voriconazol.
En casos graves, se considera como referencia la siguiente combinación de fármacos. Agregar inyección subconjuntival (ítem 4) según los hallazgos corneales.
Itraconazol (Itrizole®) cápsulas de 50 mg: 1-2 cápsulas al día por vía oral (administración sistémica)
Solución oftálmica de pimaricina al 5%: 6-8 veces al día
Solución oftálmica de fluconazol (Diflucan®) al 0.2%: cada hora (preparación extemporánea)
Inyección de fluconazol al 0.2% e inyección de miconazol (Florid®) al 0.1%: inyección subconjuntival dos veces al día
Solución oftálmica de atropina al 1%: 1-3 veces al día (para antiinflamación y manejo de iridociclitis)
Solución oftálmica de levofloxacino (Cravit®) al 1.5%: 3 veces al día (para manejo de coinfección bacteriana)
Además de las gotas oftálmicas, se combina la administración sistémica de antifúngicos. En casos graves, se utilizan inyecciones subconjuntivales o intraestromales. Se usa atropina para la antiinflamación y no se usan gotas oftálmicas de esteroides. Se combinan gotas oftálmicas antibacterianas para el manejo de la coinfección bacteriana.
Nivel de recomendación de las gotas oftálmicas de voriconazol de preparación extemporánea
En la 3.ª edición de la Guía de Práctica Clínica para la Queratitis Infecciosa, la CQ-6 establece que las gotas oftálmicas de voriconazol de preparación extemporánea se recomiendan condicionalmente para el tratamiento de la queratitis fúngica, con una fuerza de recomendación de “recomendación débil” y un nivel de evidencia de “B”1).
Los ECA que respaldan las gotas oftálmicas de voriconazol se realizaron todos en el extranjero (India) y se dirigieron principalmente a la queratitis fúngica filamentosa1).
Mycotic Ulcer Treatment Trial (MUTT): El ECA más grande con 323 casos comparó gotas oftálmicas de voriconazol al 1% con gotas oftálmicas de pimaricina (natamicina) al 5%. Los resultados mostraron que las gotas oftálmicas de pimaricina al 5% fueron superiores tanto en la tasa de curación como en la mejora de la agudeza visual corregida1),9). Las especies de Fusarium representaron el 40% de los hongos causantes, y en el análisis de subgrupos solo de especies de Fusarium, el grupo de pimaricina también mostró mejores resultados1)
ECA de 118 casos: La pimaricina al 5% fue superior tanto en la tasa de curación como en la agudeza visual final. Resultados similares para especies de Fusarium, pero sin diferencia significativa para especies de Aspergillus1)
ECA de 120 casos: Sin diferencia significativa en la agudeza visual corregida a los 3 meses entre el grupo de voriconazol al 1% y el grupo de pimaricina al 5%. Para especies de Fusarium, la perforación corneal fue significativamente más frecuente en el grupo de voriconazol1)
ECA de 40 casos (casos refractarios): En casos que no respondieron a las gotas oftálmicas de pimaricina al 5%, comparación entre el grupo que añadió gotas oftálmicas de voriconazol al 1% y el grupo que añadió inyección intraestromal de voriconazol (50 μg/0,1 mL). Sin diferencia significativa en la tasa de curación, pero la agudeza visual corregida a los 3 meses fue mejor en el grupo de adición de gotas oftálmicas1)
Con base en esta evidencia, las gotas oftálmicas de voriconazol al 1% se muestran como una opción de tratamiento para la queratitis fúngica causada por hongos filamentosos distintos de las especies de Fusarium. Vale la pena considerar su uso especialmente en casos que no responden a pimaricina, particularmente aquellos causados por especies de Aspergillus1).
No existe evidencia clara sobre la eficacia de la administración sistémica de antifúngicos 1). La pimaricina poliénica es poco soluble en agua y tiene un alto peso molecular, lo que resulta en una mala penetración en las capas profundas de la córnea. En casos graves de Fusarium con neovascularización corneal, la infusión intravenosa de anfotericina B liposomal puede compensar la mala penetración del fármaco 1). El voriconazol, un azol, penetra en la cámara anterior cuando se administra sistémicamente 1). Debido a que la administración sistémica tiene muchos efectos secundarios, es deseable que el hongo causante haya sido identificado y el objetivo esté claro 1).
El raspado de la lesión mejora la penetración del colirio en el tejido y reduce físicamente la carga fúngica 1). Dado que la efectividad del tratamiento farmacológico varía según el tipo de hongo, se debe combinar activamente para mejorar la eficacia terapéutica. En ejemplos de prescripción, el raspado se realiza aproximadamente dos veces por semana. Se debe tener precaución con la perforación si la córnea está adelgazada. Para tipos superficiales como Alternaria, la queratectomía superficial como extensión del raspado también es efectiva 1).
Queratectomía superficial: En casos que responden mal al tratamiento y donde el raspado de la lesión es insuficiente, se extirpa la lesión junto con el patógeno 1)
Queratoplastia terapéutica: Se realiza cuando la lesión alcanza capas profundas y responde mal a la medicación, o cuando ocurre perforación. Es importante extirpar el absceso y la úlcera hifada circundante de manera suficiente. Si el trasplante se realiza en un estado de alta actividad, es probable que los hongos permanezcan en el margen, lo que conduce a un mal pronóstico1)
Colgajo conjuntival: Promueve la curación de la infección a través de un abundante suministro sanguíneo
Inyección intraestromal: Para abscesos profundos que no responden al tratamiento tópico, se puede inyectar voriconazol o anfotericina B directamente en el estroma. Para más detalles, consulte la sección “Investigación más reciente”
Q¿Cuánto tiempo dura el tratamiento de la queratitis fúngica?
A
El tratamiento de la queratitis fúngica puede durar desde varias semanas hasta varios meses. En comparación con la queratitis bacteriana, la respuesta a la medicación es más lenta y la penetración del colirio en las capas profundas de la córnea es deficiente, lo que requiere la continuación del tratamiento a largo plazo. El seguimiento regular durante el tratamiento es esencial, y si se identifica el organismo causante, también es útil revisar la prescripción basándose en los resultados de las pruebas de sensibilidad a los fármacos.
Cuando la integridad del epitelio corneal se ve comprometida por un traumatismo o una enfermedad de la superficie ocular, los hongos adheridos proliferan en el tejido y establecen la infección 1). Además del traumatismo, cuando existe una mayor susceptibilidad de la superficie ocular debido a condiciones como diabetes o uso prolongado de gotas oftálmicas de esteroides, los hongos levaduriformes (como Candida) que residen normalmente en el saco conjuntival o la piel pueden ser la causa. En los usuarios de lentes de contacto, los hongos ambientales que proliferan en el estuche de las lentes pueden ser la causa.
Una vez que los hongos se adhieren y proliferan en el epitelio corneal, estableciendo la infección, los neutrófilos migran y se agregan en la lesión, formando un infiltrado blanco. A medida que progresa la destrucción tisular, se forma un absceso y se produce una úlcera más allá de la membrana de Bowman. También ocurre migración de neutrófilos hacia la cámara anterior, y cuando las células inflamatorias son numerosas, se forma hipopión. Las enzimas proteolíticas, antígenos y toxinas producidos por los hongos se liberan en la córnea, causando necrosis y daño estructural.
Diferencias en la fisiopatología entre hongos filamentosos y levaduras
Los hongos filamentosos (especialmente las especies de Fusarium) tienden a extender las hifas hacia las capas profundas de la córnea, y cuando rompen la membrana de Descemet y se expanden en la superficie posterior de la córnea, forman una placa endotelial. Incluso sin romper la membrana de Descemet, una fuerte respuesta inmune a los hongos filamentosos infiltrados profundamente también puede producir una placa endotelial. A medida que la infección se propaga, finalmente se produce una fusión severa, que puede conducir a la perforación corneal.
Por otro lado, las levaduras tienden a adoptar una forma de micosis corneal con menos inflamación que los hongos filamentosos. La lesión se limita al estroma corneal superficial, formando un absceso bien delimitado con tendencia a la fusión.
Polienos: Agentes fungicidas que se unen irreversiblemente al ergosterol en la membrana celular fúngica, alterando la membrana celular. Tienen un amplio espectro y una potente eficacia, pero debido a que también pueden actuar sobre las membranas celulares humanas, los efectos secundarios son relativamente comunes 1).
Azoles: Agentes fungistáticos que inhiben la síntesis de ergosterol. Tienen alta selectividad y una seguridad relativamente alta 1).
Equinocandinas: Inhiben selectivamente la síntesis de β-D-glucano en la pared celular fúngica. Son fungicidas contra especies de Candida y fungistáticos contra especies de Aspergillus. Debido a que el objetivo está ausente en las células humanas, los efectos secundarios y la toxicidad son bajos, pero la penetración en el tejido corneal de las gotas oftálmicas es pobre 1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Dong y colaboradores informaron dos casos de infección fúngica corneal profunda resistente a antifúngicos tópicos, en los que una única inyección intracameral de anfotericina B (10 μg/0,1 mL) logró una agudeza visual corregida final de 20/20 en ambos casos 2). Este método tiene la ventaja de administrar el fármaco directamente en las capas profundas de la córnea y la cámara anterior, que son difíciles de alcanzar con la administración tópica o sistémica.
Debido a que los colirios antifúngicos tienen un peso molecular grande y una penetración deficiente en el estroma corneal profundo, se ha intentado la inyección intraestromal, que inyecta el fármaco directamente en la lesión, para lesiones profundas refractarias.
Los fármacos utilizados son voriconazol (50 μg/0,1 mL) y anfotericina B (5–10 μg/0,1 mL). Se ha descrito una técnica en la que, bajo microscopio quirúrgico, el bisel de la aguja se orienta hacia abajo y se inserta oblicuamente desde un área libre de enfermedad, y el fármaco se divide en cinco inyecciones alrededor del absceso para formar una barrera farmacológica. El fármaco inyectado permanece como depósito en el estroma y se dice que mantiene concentraciones efectivas durante aproximadamente 7 días. Estudios en animales han informado que concentraciones de anfotericina B superiores a 20 μg/0,1 mL causan edema corneal, erosión epitelial y neovascularización, por lo que es necesario un control cuidadoso de la concentración.
Ler y colaboradores informaron un caso de infección fúngica filamentosa profunda (especie Penicillium) tratado con éxito con inyecciones intraestromales de voriconazol 50 μg/0,1 mL administradas de forma circunferencial alrededor de la lesión, repetidas tres veces con intervalos de 5 días 3).
En un estudio de 25 pacientes que no respondieron a los colirios de natamicina y voriconazol, el 72% respondió a la inyección intraestromal de voriconazol. La mayoría de los no respondedores fueron cultivo positivo para especies de Fusarium. En otro estudio de 20 pacientes, 14 respondieron a la inyección, requiriendo un promedio de 2,65 inyecciones.
En un ECA de 40 pacientes con queratitis fúngica que no respondieron al colirio de pimaricina al 5%, comparando la adición de colirio de voriconazol al 1% versus inyección intraestromal de voriconazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de curación, pero la agudeza visual corregida a los 3 meses fue mejor en el grupo de adición de colirio 1). Aunque este ECA tuvo un número limitado de casos, no demostró superioridad de la inyección intraestromal sobre el colirio.
La inyección intraestromal es una terapia adyuvante a la administración tópica y sistémica, no un tratamiento independiente. Los desafíos futuros incluyen establecer el número y el intervalo óptimos de inyección, verificar la eficacia por especie fúngica (especialmente contra especies de Fusarium) y evaluar los efectos combinados con otras terapias adyuvantes.
PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking) es un tratamiento que estabiliza el estroma corneal e inactiva simultáneamente los patógenos mediante riboflavina e irradiación con luz ultravioleta A 7). El cross-linking corneal se desarrolló originalmente para el tratamiento del queratocono (protocolo de Dresde), pero desde 2008 se ha aplicado clínicamente a la queratitis infecciosa, y en 2013 se adoptó el nombre PACK-CXL7). Tiene un mecanismo de acción independiente de los antibióticos y se espera como una nueva opción terapéutica frente al aumento de bacterias resistentes a los fármacos. También se han reportado numerosos estudios preclínicos sobre infecciones fúngicas, pero el protocolo óptimo para hongos refractarios como las especies de Fusarium aún está en desarrollo 7).
Importancia de la identificación de especies y las pruebas de sensibilidad a los fármacos
Todokoro y cols. identificaron la especie fúngica mediante análisis de secuencia de ADN en un caso de queratitis por Alternaria alternata asociada a úlcera de Mooren, confirmaron una CIM de voriconazol de 0.5 μg/mL en la prueba de sensibilidad y lograron el tratamiento exitoso 4). Con el uso combinado de voriconazol tópico y corticosteroides tópicos, la agudeza visual se recuperó a 0.7 después de tres meses. Esto sugiere que la combinación del diagnóstico molecular y las pruebas de sensibilidad a los fármacos puede mejorar la precisión del tratamiento individualizado.
Riesgo de infección fúngica tras el trasplante de membrana amniótica
Chen y cols. reportaron dos casos de queratitis por Fusarium y queratitis por Sistotrema biggsiae que se desarrollaron dentro de los 10 días posteriores al trasplante de membrana amniótica5). Esta es la primera descripción en la literatura de infección humana por Sistotrema biggsiae. El intervalo de aparición de queratitis infecciosa tras el trasplante de membrana amniótica suele ser de 28 a 347 días, y se ha llamado la atención sobre los casos de aparición temprana 5).
Estudio observacional prospectivo multicéntrico en Japón
Inoue y cols. realizaron un estudio observacional prospectivo multicéntrico sobre los antecedentes del paciente, hallazgos clínicos, tratamiento y pronóstico de la queratitis fúngica, y reportaron la situación actual de esta enfermedad en Japón en la Revista de la Sociedad Japonesa de Oftalmología 8). Es importante como datos básicos que muestran la distribución de los agentes causales y los resultados del tratamiento de la queratitis fúngica en Japón.
Dong LK, Krebs DB. An intracameral approach for recalcitrant fungal keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101369.
Ler D, Pidro A, Pidro Miokovic A. Challenging case of treating fungal keratitis. Rom J Ophthalmol. 2022;66(1):69-74.
Todokoro D, Miyakubo T, Komori A, et al. Successful Management of Fungal Keratitis by Alternaria alternata Complicating Mooren’s Ulcer. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:153-158.
Chen L, Dahshan D, Mauger T. Fungal keratitis after amniotic membrane placement. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101972.
Reiber MA, Touleyrou L. Not All Fungi and Games: An Unusual Case of Fungal Keratitis in Michigan. Cureus. 2025;17(9):e92251.
Achten R, Dreesbach M, et al. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
