La cheratite fungina è un termine generico per l’infiammazione corneale causata da un’infezione fungina. Viene anche chiamata «cheratomicosi», includendo le condizioni in cui il fungo prolifera nella cornea senza infiammazione, ma la 3ª edizione delle linee guida giapponesi per la cheratite infettiva utilizza il termine «cheratite fungina» per i casi tipici con infiammazione 1).
I funghi sono classificati morfologicamente nelle seguenti due categorie. Le loro presentazioni cliniche, fattori di rischio e strategie terapeutiche differiscono notevolmente.
Funghi filamentosi: strutture multicellulari filamentose ramificate. Gli agenti patogeni includono Fusarium solani e altre specie di Fusarium, Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces, ecc. 1)
Funghi lievitiformi: crescono in forma unicellulare, sferici o ovali, di circa 3-4 μm di diametro. La maggior parte appartiene al genere Candida, con C. albicans come specie rappresentativa 1)
Dal punto di vista epidemiologico, le infezioni da funghi filamentosi sono causate da traumi con funghi che vivono sulla superficie delle piante o nel terreno, e quindi sono definite di ‘tipo rurale’, mentre le infezioni da lieviti sono associate a malattie della superficie oculare o all’uso di colliri steroidei, e quindi sono definite di ‘tipo urbano’.
Uno studio osservazionale prospettico multicentrico di Inoue et al. (2016, Giornale giapponese di oftalmologia) riporta lo stato attuale del background dei pazienti, dei reperti clinici, del trattamento e della prognosi della cheratite fungina8). A livello globale, la frequenza è più alta nelle regioni calde e si stima che oltre un milione di persone all’anno siano colpite nelle aree tropicali e subtropicali7). Nelle zone temperate asiatiche, il genere Alternaria è il terzo fungo filamentoso più frequentemente isolato, dopo Candida e Fusarium1). Nelle zone temperate, oltre a Fusarium, vengono segnalati sporadicamente agenti patogeni rari come Curvularia6).
È raro che una cheratite fungina si verifichi in un occhio sano senza fattori di rischio; spesso sono presenti fattori scatenanti come traumi, colliri steroidei, uso di lenti a contatto o malattie della superficie oculare1).
QQual è la differenza tra cheratite fungina e cheratite batterica?
A
La cheratite fungina è caratterizzata da una progressione più lenta rispetto alla cheratite batterica, dolore relativamente lieve e mancata risposta agli antibiotici ad ampio spettro. Nei funghi filamentosi si osserva un infiltrato con bordi sfumati e piumosi, talvolta con lesioni satelliti e placche endoteliali. La diagnosi definitiva richiede la dimostrazione del fungo mediante microscopia di striscio o coltura, e il trattamento prevede l’uso di farmaci antimicotici.
Fotografia del segmento anteriore e immagine di microscopia confocale di cheratite fungina. Si osservano un infiltrato corneale grigio-bianco con bordi piumosi e strutture lineari iperriflettenti che rappresentano ife.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
La fotografia del segmento anteriore mostra un infiltrato e un’opacità grigio-bianca nello stroma corneale, con bordi irregolari e piumosi. L’immagine di microscopia confocale mostra strutture lineari iperriflettenti ramificate, a supporto dei reperti clinici e diagnostici della cheratite fungina.
I sintomi riferiti dai pazienti sono i seguenti. Rispetto alla cheratite batterica, la progressione è più lenta e i sintomi soggettivi sono lievi all’inizio, il che può portare a un ritardo nella diagnosi1).
Iperemia : si presenta come una forma mista di iperemia congiuntivale e ciliare. Nei pazienti in trattamento con colliri steroidei, può essere completamente assente1)
Dolore oculare : nei casi lievi sensazione di corpo estraneo, nei casi gravi dolore intenso
Riduzione dell’acuità visiva : progredisce con l’estensione della lesione e l’opacità corneale
Fotofobia : compare in base al grado di infiammazione
Lacrimazione e secrezioni : sintomi aspecifici associati all’infiammazione
Nelle fasi molto precoci, i sintomi soggettivi sono lievi e può esserci solo un danno epiteliale minimo. Un dolore relativamente lieve e un decorso lento sono caratteristici della cheratite fungina e aiutano a distinguerla dalla cheratite batterica1).
I quadri clinici osservati alla lampada a fessura differiscono notevolmente tra funghi filamentosi e lieviti.
Funghi filamentosi
Ulcera ifata (hyphate ulcer) : infiltrazione grigio-biancastra con bordi mal definiti e lanuginosi. Un reperto caratteristico dell’infezione da funghi filamentosi.
Lesioni rilevate : dure al raschiamento.
Lesioni satelliti : piccoli infiltrati sparsi intorno alla lesione principale.
Placca endoteliale : depositi bianchi a forma di disco sulla superficie posteriore della cornea. Si formano a causa della progressione delle ife attraverso la membrana di Descemet nella camera anteriore o come forte reazione immunitaria contro ife profonde.
Ipema : reperto grave che indica la diffusione dell’infiammazione nella camera anteriore.
Lieviti
Ascesso localizzato : infiltrazione a forma di bottone o rotondeggiante con bordi relativamente netti.
Localizzazione superficiale : spesso limitata agli strati superficiali dello stroma corneale.
Tendenza alla fusione : fusione dello stroma corneale intorno alla lesione. Morbido al raschiamento.
Somiglianza con la cheratite batterica : clinicamente difficile da distinguere da un’infezione stafilococcica; la differenziazione mediante esame microscopico dello striscio e coltura è essenziale.
I funghi filamentosi tendono a progredire verso gli strati profondi della cornea; quando l’infezione si diffonde, provoca una grave fusione stromale e la perforazione corneale. D’altra parte, specie come Alternaria, che crescono facilmente a basse temperature, tendono a diffondersi sulla superficie corneale. L’uso di colliri steroidei può modificare i reperti tipici e rendere difficile la diagnosi, pertanto è necessaria cautela1).
Tra i funghi filamentosi, il genere Fusarium è il più frequente e tende a causare infezioni gravi, con Fusarium solani come specie rappresentativa. Anche i generi Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces (ora Purpureocillium lilacinum) e Curvularia possono causare infezioni corneali1).
Tra i lieviti, il genere Candida è di gran lunga il più comune, con Candida albicans come specie rappresentativa. Negli ultimi anni, la frequenza di isolamento di C. parapsilosis è aumentata, mentre C. glabrata e C. krusei sono meno sensibili al fluconazolo, richiedendo cautela1).
L’uso di colliri steroidei prima dell’insorgenza della malattia è stato identificato come un fattore di rischio per la cheratite fungina comune sia ai funghi filamentosi che ai lieviti1).
Fattori di rischio per i funghi filamentosi: trauma da piante (colpo all’occhio), trauma oculare durante lavori agricoli, uso di lenti a contatto, colliri steroidei1). Poiché i funghi filamentosi vivono sulla superficie delle piante e nel suolo, i traumi che coinvolgono questi elementi sono il principale fattore scatenante. Viene definito ‘tipo rurale’.
Fattori di rischio per i lieviti: storia di malattie della superficie oculare, storia di chirurgia oculare (in particolare dopo trapianto di cornea), colliri steroidei, diabete1). I lieviti commensali si moltiplicano su una superficie oculare suscettibile, causando l’infezione. Viene definito ‘tipo urbano’.
Altri: stato di immunosoppressione, cura inadeguata delle lenti a contatto, rischio di infezione dopo trapianto di membrana amniotica5)
QDevo assolutamente consultare un oculista se mi ferisco l'occhio durante i lavori agricoli?
A
I traumi oculari da piante o suolo sono il principale fattore di rischio per la cheratite fungina filamentosa. All’inizio i sintomi soggettivi sono lievi, quindi vengono spesso trascurati, e un ritardo nella diagnosi può portare a perforazione corneale. Se dopo la lesione persistono arrossamento, sensazione di corpo estraneo o diminuzione della vista, consultare precocemente un oculista.
Un’ulcera corneale che non risponde agli antibiotici ad ampio spettro, la presenza di lesioni satelliti e un’ulcera estesa con scarse secrezioni sono segni importanti che devono far sospettare un’infezione fungina1). Dai reperti corneali si può stimare clinicamente se si tratta di un’infezione da funghi filamentosi o da lieviti, e la storia del paziente (trauma, uso di steroidi, uso di lenti a contatto, chirurgia oculare) serve come riferimento per la diagnosi differenziale.
La diagnosi definitiva richiede la dimostrazione del fungo dalla lesione1). Poiché i funghi richiedono tempo per crescere, il trattamento deve essere iniziato al sospetto clinico, senza attendere i risultati della coltura1).
Prelievo del campione : Prelievo di raschiato corneale dal confine tra l’ulcera e la cornea sana circostante. Raschiare con una spatola un’area più grande della lesione, raccogliere il tessuto raschiato con un tampone e inoculare su terreno di coltura per funghi1)
Esame microscopico diretto : Vengono utilizzate le seguenti colorazioni1)
Colorazione di Gram : I funghi si colorano Gram-positivi, ma se sono pochi sono difficili da rilevare
Colorazione Fungiflora Y : Colora specificamente chitina e cellulosa in fluorescenza, rilevando sensibilmente i funghi. Osservazione al microscopio a fluorescenza. Metodo standard in Giappone
Colorazione di Giemsa : Colorazione di screening multiuso. Con Diff-Quik® è possibile una colorazione rapida in 15 secondi
Esame colturale : Utilizzare agar Sabouraud o agar patata destrosio, incubare a 37°C e a temperatura ambiente per almeno 2 settimane1). I funghi a crescita lenta possono richiedere 3-4 settimane per l’identificazione
Test di sensibilità agli antimicotici : La sensibilità varia notevolmente a seconda della specie fungina, quindi se possibile eseguire il test per guidare la scelta terapeutica1)
OCT del segmento anteriore (AS-OCT) : Consente di valutare oggettivamente la profondità e lo spessore della lesione corneale. Utile per rilevare lesioni satelliti, spazi necrotici e visualizzare la placca endoteliale iperriflettente aderente alla superficie endoteliale1)
Microscopia confocale in vivo (IVCM) : Consente l’osservazione diretta non invasiva di cellule, fibre nervose, funghi e acanthamoeba all’interno della cornea. Richiede esperienza per l’esecuzione e l’interpretazione1)
Diagnosi molecolare (PCR) : Utile per l’identificazione rapida della specie; Todokoro et al. hanno identificato Alternaria alternata mediante analisi della sequenza del DNA4). Non disponibile in tutte le strutture
La cheratite fungina deve essere differenziata dalle altre cheratiti infettive. In particolare, le lesioni causate da lieviti assomigliano a un’infezione da stafilococco, quindi l’esame microbiologico è importante per la diagnosi differenziale1).
Lesioni dendritiche, anamnesi di recidive, ipoestesia corneale
QQuali esami sono necessari per la diagnosi definitiva di cheratite fungina?
A
Per la diagnosi definitiva è necessario dimostrare il fungo nel raschiamento della lesione corneale. Con la colorazione Fungiflora Y o Gram si ricercano ife all’esame microscopico diretto, e si coltiva su agar Sabouraud. La coltura richiede almeno 2 settimane, quindi se sospettata clinicamente, il trattamento va iniziato senza attendere i risultati della coltura.
Il trattamento della cheratite fungina risponde meno rispetto alle infezioni batteriche ed è di lunga durata. Secondo la 3ª edizione delle linee guida giapponesi per la gestione della cheratite infettiva, si raccomanda un approccio multimodale che combini antifungini topici, sistemici e raschiamento della lesione1). Poiché l’identificazione dell’agente eziologico può richiedere almeno 1 settimana, e fino a 4 settimane per i funghi a crescita lenta, se sospettata clinicamente, il trattamento deve essere iniziato immediatamente1).
Tre classi di antifungini sono utilizzate in base alla specie fungina. Per uso oftalmico topico, solo la pimaricina (collirio al 5% e unguento oftalmico all’1%) della classe dei polieni è approvata per uso medico; tutti gli altri sono preparati magistrali utilizzati clinicamente1).
Polieni: si legano all’ergosterolo della membrana cellulare fungina, danneggiando direttamente la membrana e agendo in modo fungicida. Includono pimaricina e amfotericina B. La pimaricina è il farmaco di prima scelta per le specie di Fusarium1). Il collirio alla pimaricina al 5% è chiamato natamicina all’estero ed è ampiamente utilizzato a livello internazionale. L’unguento oftalmico alla pimaricina all’1% è una formulazione venduta solo in Giappone; l’unguento provoca meno irritazione oculare1). Poiché il collirio alla pimaricina al 5% è una sospensione, una polvere bianca aderisce al bordo palpebrale e al fondo dell’ulcera corneale. La penetrazione negli strati profondi della cornea è scarsa.
Azolici: inibiscono la sintesi dell’ergosterolo, componente principale della membrana cellulare fungina, e agiscono in modo fungistatico. Hanno un’elevata selettività e sono relativamente sicuri. Vengono utilizzate preparazioni autocostituite di fluconazolo 0,2%, miconazolo 0,1% e voriconazolo 1%1). Il collirio al fluconazolo è usato da molto tempo ma è inefficace contro i funghi filamentosi. Il collirio al voriconazolo ha un ampio spettro antimicotico ed è un’importante alternativa alla pimaricina, ma è poco efficace contro le specie di Fusarium1).
Candine: inibiscono selettivamente la sintesi del β-glucano della parete cellulare fungina, esercitando un effetto fungicida. Come collirio si utilizza una preparazione autocostituita di micafungina sodica 0,1%1). Efficaci contro le specie di Candida o Aspergillus, ma inefficaci contro Fusarium. La penetrazione nel tessuto corneale è scarsa.
La terza edizione delle linee guida per il trattamento della cheratite infettiva raccomanda di stabilire una strategia terapeutica distinguendo tra lieviti (Candida), specie di Fusarium e funghi filamentosi diversi da Fusarium1).
Lieviti (Candida)
Prima scelta: azolici da soli o in combinazione di più farmaci.
Terapia combinata: è raccomandata anche la combinazione di azolici e candine.
Avvertenze: prestare attenzione all’aumento di ceppi resistenti al fluconazolo (C. glabrata, C. krusei). L’unguento oftalmico alla pimaricina all’1% può essere utilizzato, ma occorre prestare attenzione al danno epiteliale corneale da tossicità del farmaco.
Funghi filamentosi
Specie di Fusarium: la pimaricina (poliene) è la prima scelta. Considerando l’elevata frequenza di isolamento, si dovrebbe prendere in considerazione fin dall’inizio una prescrizione che includa la pimaricina.
Diversi da Fusarium: si raccomanda il collirio al voriconazolo all’1%. Valutarne l’uso in particolare per le specie di Aspergillus, Paecilomyces e Scedosporium.
Casi resistenti: in assenza di miglioramento con pimaricina, valutare l’aggiunta di collirio al voriconazolo.
Nei casi gravi, l’esempio di prescrizione che combina i seguenti farmaci viene preso come riferimento. Aggiungere un’iniezione sottocongiuntivale (punto 4) in base ai reperti corneali.
Itraconazolo (Itrizol®) capsule 50 mg : 1-2 capsule al giorno per via orale (somministrazione sistemica)
Collirio alla pimaricina 5% : 6-8 instillazioni al giorno
Collirio al fluconazolo (Diflucan®) 0,2% : instillazione ogni ora (preparato estemporaneo)
Fluconazolo iniettabile 0,2% e miconazolo (Florid®) iniettabile 0,1% : iniezione sottocongiuntivale due volte al giorno
Collirio all’atropina 1% : 1-3 instillazioni al giorno (antinfiammatorio, profilassi dell’iridociclite)
Collirio alla levofloxacina (Cravit®) 1,5% : 3 instillazioni al giorno (profilassi della sovrainfezione batterica)
Oltre ai colliri, si associa la somministrazione sistemica di antifungini. Nei casi gravi si utilizzano iniezioni sottocongiuntivali o intrastromali. Per l’antinfiammazione si usa atropina, non si usano colliri steroidei. Si associano colliri antibatterici per la profilassi della sovrainfezione batterica.
Grado di raccomandazione del collirio al voriconazolo preparato estemporaneamente
Nella 3ª edizione delle linee guida per la gestione della cheratite infettiva, la CQ-6 afferma che «il collirio al voriconazolo preparato estemporaneamente è raccomandato con condizioni per il trattamento della cheratite fungina», con forza della raccomandazione «debole» e livello di evidenza «B»1).
Gli RCT a sostegno del collirio al voriconazolo sono stati tutti condotti all’estero (India) e riguardano principalmente la cheratite fungina filamentosa1).
Mycotic Ulcer Treatment Trial (MUTT) : il più grande RCT con 323 casi, che ha confrontato il collirio al voriconazolo 1% e il collirio alla pimaricina 5% (natamicina). I risultati hanno mostrato che il collirio alla pimaricina 5% era superiore sia per la guarigione che per il miglioramento dell’acuità visiva corretta1),9). Il 40% dei funghi patogeni era Fusarium spp., e anche nell’analisi del sottogruppo solo Fusarium, il gruppo pimaricina era migliore1)
RCT di 118 casi : il tasso di guarigione e l’acuità visiva finale erano migliori con pimaricina 5%. Per Fusarium risultati simili, ma per Aspergillus nessuna differenza significativa1)
RCT di 120 casi : nessuna differenza significativa nell’acuità visiva corretta a 3 mesi tra il gruppo voriconazolo 1% e il gruppo pimaricina 5%. Per Fusarium, il gruppo voriconazolo presentava significativamente più perforazioni corneali1)
RCT di 40 casi (casi resistenti) : in pazienti che non rispondevano al collirio alla pimaricina 5%, confronto tra l’aggiunta di collirio al voriconazolo 1% e l’iniezione intrastromale di voriconazolo (50 μg/0,1 mL). Nessuna differenza significativa nel tasso di guarigione, ma l’acuità visiva corretta a 3 mesi era migliore nel gruppo con aggiunta di collirio1)
Queste evidenze mostrano che il collirio al voriconazolo 1% è un’opzione terapeutica per la cheratite fungina da funghi filamentosi diversi da Fusarium. Vale la pena considerarne l’uso in particolare nei casi refrattari alla pimaricina, specialmente per Aspergillus1).
L’efficacia della somministrazione sistemica di antifungini non è chiaramente dimostrata1). La pimaricina polienica è poco solubile in acqua e ha un peso molecolare elevato, quindi la penetrazione negli strati profondi della cornea è scarsa. Nei casi gravi di Fusarium con neovascolarizzazione corneale, l’infusione endovenosa di amfotericina B liposomiale può compensare la scarsa penetrazione del farmaco1). Il voriconazolo, un azolico, penetra nella camera anteriore dopo somministrazione sistemica1). Poiché la somministrazione sistemica ha molti effetti collaterali, è auspicabile che l’agente patogeno sia identificato e che il bersaglio sia chiaro1).
Il curettage della lesione migliora la penetrazione tissutale dei colliri e riduce fisicamente la carica fungina1). Poiché l’efficacia della terapia farmacologica varia a seconda del tipo di fungo, dovrebbe essere attivamente associata per potenziare l’effetto terapeutico. Negli esempi di prescrizione è indicato un curettage circa due volte a settimana. In caso di assottigliamento corneale, prestare attenzione alla perforazione. Per i tipi superficiali come Alternaria, anche la cheratectomia superficiale, come estensione del curettage, è efficace1).
Cheratectomia superficiale: nei casi con scarsa risposta al trattamento, quando il curettage della lesione è insufficiente, l’area lesionale viene rimossa insieme all’agente patogeno1)
Trapianto corneale terapeutico: eseguito quando la lesione raggiunge gli strati profondi e risponde scarsamente ai farmaci, o in caso di perforazione. È importante resecare includendo sufficientemente l’ascesso e l’ulcera ifata circostante. Se il trapianto viene eseguito in fase attiva, l’alta probabilità di funghi residui ai margini porta a una prognosi sfavorevole1)
Plastica congiuntivale: favorisce la guarigione dell’infezione grazie a un abbondante apporto vascolare
Iniezione intrastromale: per ascessi profondi che non rispondono al trattamento con colliri, esiste un metodo di iniezione diretta di voriconazolo o amfotericina B nello stroma. Per i dettagli, vedere la sezione «Ricerche recenti».
QQuanto tempo dura il trattamento della cheratite fungina?
A
Il trattamento della cheratite fungina può durare da diverse settimane a diversi mesi. Rispetto alla cheratite batterica, la risposta ai farmaci è più lenta e la penetrazione dei colliri negli strati profondi della cornea è scarsa, quindi è necessaria una continuazione a lungo termine del trattamento. Durante il trattamento è indispensabile un follow-up regolare e, se l’agente patogeno viene identificato, è utile anche una revisione della prescrizione basata sui risultati dei test di sensibilità agli antifungini.
Quando l’integrità dell’epitelio corneale è compromessa da un trauma o da una malattia della superficie oculare, i funghi aderiscono e proliferano nei tessuti, instaurando l’infezione 1). Oltre ai traumi, in presenza di condizioni di aumentata suscettibilità alle infezioni della superficie oculare come il diabete o l’uso prolungato di colliri steroidei, possono essere responsabili funghi lievitiformi commensali (come Candida) del sacco congiuntivale o della pelle. Nei portatori di lenti a contatto, sono responsabili i funghi ambientali che proliferano all’interno del contenitore delle lenti.
Quando i funghi aderiscono e proliferano sull’epitelio corneale, instaurando l’infezione, i neutrofili migrano e si accumulano nella lesione, formando un infiltrato bianco. La distruzione tissutale progredisce, formando un ascesso, e l’ulcerazione supera la membrana di Bowman. La migrazione dei neutrofili avviene anche nella camera anteriore; se le cellule infiammatorie sono numerose, si forma un ipopion. Gli enzimi proteolitici, gli antigeni e le tossine prodotti dai funghi vengono rilasciati nella cornea, causando necrosi e danni alla struttura tissutale.
Differenze patologiche tra funghi filamentosi e lieviti
I funghi filamentosi (in particolare Fusarium) tendono a estendere le loro ife verso gli strati profondi della cornea, perforando la membrana di Descemet e espandendosi sulla superficie posteriore della cornea, formando una placca endoteliale. Anche senza perforare la membrana di Descemet, una forte reazione immunitaria contro i funghi filamentosi infiltrati in profondità può causare una placca endoteliale. Quando l’infezione si diffonde, si verifica infine una grave fusione, che può portare alla perforazione corneale.
D’altra parte, i lieviti tendono ad assumere una forma di cheratomicosi meno infiammatoria rispetto ai funghi filamentosi. La lesione è limitata agli strati superficiali dello stroma corneale, forma un ascesso ben delimitato e mostra una tendenza alla fusione.
Polienici: Farmaci fungicidi che si legano irreversibilmente all’ergosterolo della membrana cellulare fungina, distruggendo la membrana cellulare. Ampio spettro e forte efficacia, ma possono agire anche sulle membrane delle cellule umane, quindi relativamente più effetti collaterali 1)
Azolici: Farmaci fungistatici che inibiscono la sintesi dell’ergosterolo. Elevata selettività e sicurezza relativamente alta 1)
Echinocandine: Inibiscono selettivamente la sintesi del β-D-glucano della parete cellulare fungina. Fungicidi contro Candida, fungistatici contro Aspergillus. Poiché il bersaglio è assente nelle cellule umane, pochi effetti collaterali e tossicità, ma scarsa penetrazione nel tessuto corneale in collirio 1)
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Dong et al. hanno riportato che, in due casi di infezione fungina corneale profonda resistente ai farmaci antimicotici topici, una singola iniezione di amfotericina B (10 μg/0,1 mL) in camera anteriore ha permesso di raggiungere un’acutezza visiva corretta finale di 20/20 in entrambi i casi2). Il vantaggio è la possibilità di somministrare il farmaco direttamente negli strati profondi della cornea e nella camera anteriore, difficilmente raggiungibili con la somministrazione topica o sistemica.
I colliri antimicotici hanno un peso molecolare elevato e una scarsa penetrazione nello stroma corneale profondo, pertanto è stata tentata l’iniezione intrastromale, che consiste nell’iniettare direttamente il farmaco nelle lesioni profonde refrattarie.
I farmaci utilizzati sono voriconazolo (50 μg/0,1 mL) e amfotericina B (5–10 μg/0,1 mL). La tecnica riportata prevede l’inserimento obliquo dell’ago con il bisello verso il basso da un sito sano sotto microscopio operatorio e l’iniezione frazionata in 5 punti intorno all’ascesso per formare una barriera farmacologica. Il farmaco iniettato nello stroma agisce come un deposito, mantenendo una concentrazione efficace per circa 7 giorni. Studi animali hanno riportato che concentrazioni di amfotericina B superiori a 20 μg/0,1 mL causano edema corneale, erosione epiteliale e neovascolarizzazione, pertanto è necessario un attento controllo della concentrazione.
Ler et al. hanno riportato un caso di infezione fungina filamentosa profonda (genere Penicillium) trattato con successo con iniezione intrastromale di voriconazolo 50 μg/0,1 mL ad anello intorno alla lesione, ripetuta 3 volte a intervalli di 5 giorni3).
In uno studio su 25 pazienti che non rispondevano a natamicina e voriconazolo in collirio, il 72% ha risposto all’iniezione intrastromale di voriconazolo. La maggior parte dei non-responder era positiva alla coltura per Fusarium. In un altro studio su 20 pazienti, 14 hanno risposto all’iniezione, con una media di 2,65 iniezioni.
In uno studio randomizzato controllato su 40 casi di cheratite fungina non responsiva alla pimaricina al 5% in collirio, confrontando l’aggiunta di voriconazolo all’1% in collirio con l’aggiunta di iniezione intrastromale di voriconazolo, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel tasso di guarigione, ma l’acutezza visiva corretta a 3 mesi era migliore nel gruppo con collirio aggiuntivo1). Sebbene questo RCT sia limitato dal numero di casi, non ha mostrato la superiorità dell’iniezione intrastromale rispetto al collirio.
L’iniezione intrastromale è una terapia adiuvante ai colliri e alla terapia sistemica, non un trattamento isolato. Le sfide future includono la definizione della frequenza e dell’intervallo ottimali di iniezione, la validazione dell’efficacia per specie fungina (in particolare contro Fusarium) e lo studio degli effetti combinati con altre terapie adiuvanti.
La PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking) è un trattamento che stabilizza lo stroma corneale e contemporaneamente inattiva i patogeni mediante riboflavina e irradiazione UVA 7). La cross-linking corneale è stata originariamente sviluppata per il trattamento del cheratocono (protocollo di Dresda), ma dal 2008 è stata applicata clinicamente per la cheratite infettiva, e nel 2013 è stato adottato il nome PACK-CXL7). Con un meccanismo d’azione indipendente dagli antibiotici, è considerata una nuova opzione terapeutica di fronte all’aumento dei batteri resistenti ai farmaci. Numerosi studi preclinici sulle infezioni fungine sono stati riportati, ma il protocollo ottimale per funghi refrattari come Fusarium è ancora in fase di sviluppo 7).
Importanza dell’identificazione della specie e dei test di sensibilità agli antimicotici
Todokoro et al. hanno identificato la specie fungina Alternaria alternata in una cheratite complicante un’ulcera di Mooren mediante analisi della sequenza del DNA e hanno confermato una MIC di 0,5 μg/mL per il voriconazolo nel test di sensibilità, consentendo un trattamento efficace 4). Sotto l’uso combinato di collirio al voriconazolo e collirio steroideo, l’acuità visiva è tornata a 0,7 dopo tre mesi. La combinazione di diagnosi molecolare e test di sensibilità potrebbe migliorare la precisione del trattamento personalizzato.
Rischio di infezione fungina dopo trapianto di membrana amniotica
Chen et al. hanno riportato due casi di cheratite da Fusarium e cheratite da Sistotrema biggsiae insorti entro 10 giorni dal trapianto di membrana amniotica5). L’infezione umana da Sistotrema biggsiae è la prima segnalazione in letteratura. L’intervallo usuale di insorgenza della cheratite infettiva dopo trapianto di membrana amniotica è di 28-347 giorni, e si è richiamata l’attenzione sui casi precoci 5).
Studio osservazionale prospettico multicentrico in Giappone
Inoue et al. hanno condotto uno studio osservazionale prospettico multicentrico sulle caratteristiche dei pazienti, i reperti clinici, il trattamento e la prognosi della cheratite fungina, e hanno riportato la situazione attuale di questa malattia in Giappone sul Japanese Journal of Ophthalmology 8). Questi dati costituiscono una base importante che mostra la distribuzione degli agenti patogeni e i risultati del trattamento della cheratite fungina in Giappone.
Dong LK, Krebs DB. An intracameral approach for recalcitrant fungal keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101369.
Ler D, Pidro A, Pidro Miokovic A. Challenging case of treating fungal keratitis. Rom J Ophthalmol. 2022;66(1):69-74.
Todokoro D, Miyakubo T, Komori A, et al. Successful Management of Fungal Keratitis by Alternaria alternata Complicating Mooren’s Ulcer. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:153-158.
Chen L, Dahshan D, Mauger T. Fungal keratitis after amniotic membrane placement. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101972.
Reiber MA, Touleyrou L. Not All Fungi and Games: An Unusual Case of Fungal Keratitis in Michigan. Cureus. 2025;17(9):e92251.
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