L’uveite erpetica semplice è un’uveite anteriore (cheratite endoteliale, iridociclite) causata da un’infezione intraoculare da virus herpes simplex (HSV). L’uveite posteriore (retinite come la necrosi retinica acuta, ARN, ecc.) è descritta in una sezione separata; questa sezione si concentra principalmente sull’uveite anteriore.
Il sottotipo più comune associato all’infezione oculare è l’HSV-1, che rimane latente nel ganglio trigeminale. Quasi tutta la popolazione viene infettata in modo asintomatico durante l’infanzia; alla riattivazione, il virus si diffonde intraocularmente e causa la malattia. Si manifesta spesso come uveite anteriore, rappresentando circa il 5-10% di tutte le uveiti 1).
Classificazione in base alla localizzazione dell’infiammazione:
Tipo cherato-uveite (cheratite endoteliale): edema stromale corneale localizzato in corrispondenza dei precipitati cheratici (KP) grassi
Tipo iridociclite: cellule infiammatorie in camera anteriore, KP e ipertensione oculare predominanti
Tipo uveite posteriore (ARN, ecc.): trattato in una sezione separata
Epidemiologia:
Età di insorgenza: prevalentemente tra 40 e 50 anni. Molti pazienti hanno una storia di herpes labiale o herpes febbrile.
L’irite erpetica (HSV e VZV combinati) rappresentava il 3,6% delle uveiti infettive nell’indagine epidemiologica della Società Oftalmologica Giapponese del 2002 e il 4,2% in quella del 2009, mostrando una tendenza in aumento4).
L’immunosoppressione aumenta il rischio di riattivazione dell’HSV e il coinvolgimento bilaterale (3–11,9%, fino al 18% secondo alcune fonti) è riportato in pazienti immunocompromessi1).
QI portatori di lenti a contatto sono più a rischio di sviluppare uveite erpetica semplice?
A
L’uso di lenti a contatto non è un fattore di rischio specifico per l’uveite erpetica semplice. Il principale fattore scatenante è la riattivazione dell’HSV dal ganglio trigeminale, favorita da febbre, stress, immunodepressione, esposizione ai raggi UV, ecc. Si ritiene che non vi sia differenza di rischio tra portatori e non portatori di lenti.
La malattia esordisce con iperemia, dolore oculare, visione offuscata, fotofobia, ecc. In caso di marcato aumento della pressione intraoculare (può raggiungere 50–60 mmHg2)), si manifestano cefalea e nausea. Se il nervo trigemino è stato gravemente danneggiato da precedenti episodi di HSV, il dolore può essere attenuato o assente.
Le caratteristiche principali sono precipiti cheratici (KP) untuosi unilaterali e cellule infiammatorie in camera anteriore. Spesso si accompagna a un aumento della pressione intraoculare. Talvolta si associa a cheratite dendritica, con edema stromale corneale localizzato (cheratite endoteliale) corrispondente alla sede dei KP untuosi e formazione di noduli sull’iride o sull’angolo. Possono essere presenti cellule infiammatorie nel vitreo anteriore, ma non ci sono lesioni del fondo oculare.
Segni corneali e di camera anteriore
Precipiti cheratici (KP): possono essere granulomatosi, non granulomatosi o stellati. È caratteristico un edema corneale localizzato (cheratite endoteliale) corrispondente alla sede dei KP untuosi.
Associazione con cheratite dendritica: in caso di associazione, la diagnosi clinica è facilitata.
Cellule e flare in camera anteriore: reazione infiammatoria in camera anteriore. Possono essere presenti cellule infiammatorie nel vitreo anteriore, ma non ci sono lesioni del fondo oculare.
Reperti dell'iride e della pressione intraoculare
Aumento della pressione intraoculare: può raggiungere 50–60 mmHg. Causato da trabeculite o ostruzione da cellule infiammatorie2).
Atrofia iridea localizzata a ventaglio: osservata in circa il 50–59% dei casi1). Assente all’esordio, compare con la cronicizzazione.
Sinechie posteriori dell’iride: si formano nei casi ricorrenti o cronici.
Glaucoma secondario: causato dalla formazione di sinechie anteriori periferiche in caso di decorso prolungato
Cataratta: complicanza dell’infiammazione intraoculare o della terapia steroidea
QCosa succede se la pressione intraoculare diventa molto alta?
A
Durante un episodio acuto di irite, la pressione intraoculare può raggiungere 50–60 mmHg. Di solito, una volta controllata l’infiammazione, la pressione si normalizza e non è necessario un trattamento antiglaucomatoso continuativo. Tuttavia, nei casi prolungati o ricorrenti, è possibile la transizione a un glaucoma secondario cronico dovuto a sinechie anteriori periferiche, che richiede attenzione2).
L’HSV è un virus a DNA a doppio filamento che, dopo l’infezione primaria, stabilisce una latenza nel ganglio trigeminale (per l’HSV oculare, nella distribuzione V1). La riattivazione dell’HSV-1 latente nell’occhio scatena la malattia.
I fattori scatenanti la riattivazione includono:
Febbre / infezione sistemica
Stress psicologico e fisico
Stato di immunosoppressione (farmacologica o patologica)
Esposizione ai raggi ultravioletti
Anamnesi di herpes labiale o herpes febbrile
L’HSV-1 riduce l’espressione di MHC-I, è resistente all’apoptosi mediata da Fas e secerne TGF-β1 per diminuire l’espressione di MHC-II indotta da IFN-γ, eludendo così la risposta immunitaria 2). Questo meccanismo porta a un’insufficiente eliminazione immunitaria da parte dei linfociti T CD4+ nei tessuti oculari infetti, perpetuando un ciclo infiammatorio cronico.
Sono stati riportati casi di riattivazione dell’HSV dopo la vaccinazione anti-COVID-19, suggerendo che la modulazione immunitaria indotta dal vaccino (attivazione dei linfociti T CD8+) potrebbe alterare l’equilibrio di controllo del virus latente 3).
La presenza di una cheratite dendritica tipica consente la diagnosi clinica. Inoltre, le seguenti associazioni fanno fortemente sospettare un’uveite erpetica da HSV:
Il coefficiente di Goldmann-Witmer (valore Q) è un indicatore che valuta quantitativamente l’infezione intraoculare tramite il rapporto tra i titoli anticorpali nel liquido intraoculare e nel siero. È particolarmente utile nella fase cronica e nei casi con PCR negativa. Formula di calcolo: Q = [titolo anticorpale contro il patogeno nel liquido intraoculare / concentrazione di IgG nel liquido intraoculare] ÷ [titolo anticorpale contro il patogeno nel siero / concentrazione di IgG sierica]4).
Diagnosi differenziale:
Iridociclite eterocromica di Fuchs (FHI): decorso cronico, eterocromia dell’iride, assenza di sinechie posteriori
Uveite da VZV: atrofia iridea settoriale, eruzione zosteriana (anche zoster senza eruzione)
Uveite da CMV: marcato aumento della pressione intraoculare, lieve infiammazione
Glaucoma acuto ad angolo chiuso: bilaterale, camera anteriore poco profonda
QPerché una PCR negativa del liquido della camera anteriore non esclude un'uveite erpetica?
A
Nella fase cronica o dopo l’inizio della terapia antivirale, la quantità di DNA virale può scendere al di sotto del limite di rilevamento, causando falsi negativi. In caso di PCR negativa, l’aggiunta del coefficiente di Goldmann-Witmer (valore Q) tramite il calcolo del rapporto anticorpale intraoculare migliora l’accuratezza diagnostica. Si noti che entro i primi 10 giorni dall’esordio, la produzione di anticorpi intraoculari è insufficiente, quindi anche il valore Q può essere falso negativo.
Pomata oftalmica di aciclovir (Sobilax pomata oftalmica 3%)
5 volte al giorno, applicazione (locale. Di solito si inizia con la pomata oftalmica)
Aciclovir (orale)
400 mg 5 volte al giorno
Valaciclovir (orale)
1.000 mg 3 volte al giorno
Famciclovir (orale)
250 mg 3 volte al giorno
Di solito si inizia con la pomata oftalmica. La richiesta di rimborso contemporanea per pomata e farmaco orale non è consentita, quindi è necessaria attenzione. Il passaggio alla terapia orale viene considerato in caso di efficacia insufficiente.
Esempio di prescrizione (fase acuta):
Pomata oftalmica di aciclovir (Sobilax pomata oftalmica 3%): 5 volte al giorno, applicazione
Collirio al betametasone (Rinderon collirio 0,1%): 4-8 volte al giorno (aggiustare in base al grado di infiammazione)
Collirio al tropicamide (Mydrin P): 1-4 volte al giorno (gestione della pupilla)
Collirio al carteololo (Mikelan LA 2%): 1 volta al giorno (in caso di aumento della pressione intraoculare)
Betametasone 0,1% o prednisolone acetato 1% 4-8 volte al giorno (aggiustare in base al grado di infiammazione). I corticosteroidi sistemici comportano un rischio di riattivazione dell’HSV e non sono generalmente raccomandati per l’uveite anteriore isolata. La riduzione graduale degli steroidi dopo la risoluzione dell’infiammazione deve essere lenta; nei casi cronici può essere necessaria una terapia di mantenimento a lungo termine a basse dosi.
Utilizzare colliri beta-bloccanti e inibitori dell’anidrasi carbonica. I farmaci correlati alle prostaglandine comportano un rischio di riattivazione dell’HSV e richiedono un attento monitoraggio in caso di cheratite epiteliale concomitante. In caso di aumento marcato della pressione intraoculare, considerare l’inibitore dell’anidrasi carbonica per via orale.
Lo studio HEDS ha riportato che l’aciclovir orale profilattico riduce di quasi la metà il tasso di recidiva della malattia oculare erpetica a 12 mesi 1). Dosaggio raccomandato:
Aciclovir: 400 mg due volte al giorno
Valaciclovir: 500-1.000 mg una volta al giorno
Alcuni rapporti raccomandano una terapia orale profilattica per almeno 2 anni dopo un episodio di uveite, in alcuni casi per tutta la vita 1). Nei pazienti con recidive frequenti, è particolarmente importante continuare la terapia preventiva.
Nei casi di aumento irreversibile della pressione intraoculare dopo uso prolungato di steroidi, dopo un’adeguata terapia antivirale e steroidea si esegue la trabeculectomia.
QSi può trattare solo con colliri steroidei locali?
A
Nei casi lievi, la gestione con steroidi locali e midriatici può essere possibile, ma nei casi moderati-gravi con ipertensione oculare si raccomanda l’aggiunta di antivirali sistemici. Gli steroidi sistemici comportano il rischio di attivazione dell’HSV, quindi il loro uso da soli per l’uveite anteriore deve essere valutato con cautela.
È causata dalla riattivazione dell’HSV-1 latente nell’occhio. L’HSV-1 rimane latente nel ganglio trigeminale e migra verso i tessuti oculari lungo i rami nervosi sensoriali (primo ramo del nervo trigemino).
Durante la riattivazione, il virus riduce l’espressione di MHC-I, sviluppa resistenza all’apoptosi mediata da Fas e secerne TGF-β1 per sopprimere l’espressione di MHC-II indotta da IFN-γ. Ciò riduce l’attivazione dei linfociti T CD4+ e favorisce l’evasione immunitaria 2).
Classificazione dei meccanismi infiammatori:
Tipo da danno virale diretto: infezione diretta delle cellule endoteliali corneali
Tipo da meccanismo immuno-mediato: predominante nell’endotelite corneale. Coinvolgimento di cellule immunitarie (linfociti T CD3+ e numerosi macrofagi)
Meccanismo dell’aumento della pressione intraoculare:
La trabeculite e l’ostruzione del trabecolato da parte delle cellule infiammatorie sono i meccanismi principali. Il virus può anche infettare direttamente le cellule trabecolari, causando disfunzione della via di deflusso dell’umore acqueo. L’ipertensione oculare acuta di solito migliora con la risoluzione dell’infiammazione.
Profilo di citochine e chemochine nell’umore acqueo:
Nell’umore acqueo della fase cronica (fase infiammatoria attiva) dell’uveite anteriore ipertensiva, l’IL-1RA (antagonista del recettore dell’IL-1) era il più alto (circa 1.000 pg/mL), e MCP-1 e IP-10 erano anche persistentemente elevati 2). MCP-1 è una proteina chemiotattica monocitaria che svolge un ruolo importante nella patogenesi delle malattie infiammatorie, e il suo livello è anche associato al rischio di complicanze secondarie come la vitreoretinopatia proliferativa2). Inoltre, sono stati osservati aumenti di IL-8 e IL-18, indicando un coinvolgimento complesso di varie citochine nella persistenza dell’infiammazione.
Prognosi:
La maggior parte dei casi risponde bene al trattamento con antivirali e steroidi. Tuttavia, esiste un certo numero di casi ricorrenti o persistenti che richiedono una gestione a lungo termine. Nei casi in cui l’uso prolungato di steroidi ha causato un aumento irreversibile della pressione intraoculare, può essere necessaria una trabeculectomia.
Nguyen et al. (2024) hanno condotto un’analisi delle citochine dell’umore acqueo nell’uveite anteriore ipertensiva e hanno riportato livelli elevati di IL-1RA, MCP-1, IP-10, IL-8 e IL-18 2). La ricerca sull’applicazione di modelli di apprendimento automatico per la diagnosi eziologica dell’infiammazione intraoculare sta progredendo e si prevede un miglioramento dell’accuratezza diagnostica nella differenziazione tra HSV, VZV e CMV.
Ortiz-Egea et al. (2022) hanno riportato due casi di cheratouveite da HSV entro 72 ore dalla vaccinazione Pfizer-BioNTech COVID-19 3). Vengono discussi i meccanismi di attivazione dei linfociti T CD8+ da parte del vaccino che raggiungono il tessuto oculare e provocano infiammazione, nonché la riattivazione erpetica dovuta a una «distrazione» della normale sorveglianza immunitaria. Con la futura diffusione dei vaccini a mRNA, è necessaria attenzione ai sintomi oculari dopo la vaccinazione.
Chu JP, Gilhotra JS. Bilateral chronic herpetic anterior uveitis in an immunocompetent patient. Int Med Case Rep J. 2024;17:913-918.
Nguyen NV, Linderman SL, Fashina T, et al. Chemokine and cytokine profiling in patients with herpetic uveitis. Int Med Case Rep J. 2024;17:1055-1061.
Ortiz-Egea JM, Gómez-Sánchez C, López-Jiménez A, Diego-Navarro O. Herpetic anterior uveitis following Pfizer-BioNTech coronavirus disease 2019 vaccine: two case reports. J Med Case Rep. 2022;16:127.
