La necrosi retinica esterna progressiva (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) è una retinopatia erpetica necrotizzante causata dal virus varicella-zoster (VZV), descritta per la prima volta da Forster et al. nel 1990. 2) Come suggerisce il nome, l’infiammazione inizia principalmente negli strati esterni della retina e progredisce rapidamente verso una necrosi a tutto spessore. È resistente al trattamento e la prognosi è estremamente sfavorevole.
Si verifica prevalentemente in pazienti con AIDS con conta dei linfociti T CD4+ periferici inferiore a 50/mm³, ma anche in pazienti immunodepressi dopo trapianto di midollo osseo, collagenopatie, linfoma maligno, ecc. 1) Anche il virus dell’herpes simplex (HSV) e il citomegalovirus (CMV) possono essere agenti patogeni. Il virus causale più frequente è il VZV con circa il 71,5%, seguito dall’HSV.
La necrosi retinica acuta (ARN), anch’essa una retinite necrotizzante da VZV, si manifesta in pazienti immunocompetenti, mentre la PORN è una malattia distinta in un contesto di grave immunodeficienza, con quadro clinico, trattamento e prognosi fondamentalmente diversi. Negli ultimi anni sono stati riportati casi simili anche in pazienti immunocompetenti, ed è stato proposto il concetto di spettro ARN/PORN. 9)
Fotografia del fondo oculare di necrosi retinica esterna progressiva. Si osservano lesioni retiniche necrotiche giallo-biancastre che si estendono dalla periferia.
Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.
La fotografia del fondo oculare mostra lesioni necrotiche giallo-biancastre estese che progrediscono dalla retina periferica al polo posteriore. Le lesioni confluiscono e si espandono, mostrando i reperti clinici tipici della necrosi retinica esterna progressiva.
Se la lesione invade la macula, provoca una riduzione dell’acuità visiva; se è limitata alla periferia, provoca un restringimento del campo visivo. Spesso precede l’herpes zoster. Poiché quasi tutti i casi diventano bilaterali nel corso dell’evoluzione, il deficit visivo è spesso grave alla fine.
Macchie bianche: Macchie bianche isolate negli strati profondi della retina periferica, che si espandono e confluiscono rapidamente in 1-2 settimane dall’esordio.
Perivascular clearing: Scomparsa delle macchie bianche intorno ai vasi sanguigni, segno caratteristico.
Necrosi a « fango screpolato »: I focolai necrotici presentano fessure e progrediscono verso il distacco di retina attraverso fori multipli.
Rapidità di progressione: In caso di grave immunosoppressione, la necrosi raggiunge rapidamente il polo posteriore e tutto lo spessore senza vasculite retinica né emorragia retinica.
Esame del segmento anteriore e del vitreo
Scarsa infiammazione del segmento anteriore: I precipitati retrocorneali (KP) e le cellule della camera anteriore sono quasi assenti.
Quasi assenza di vitrite: I segni infiammatori sono notevolmente più scarsi rispetto all’ARN.
Scarsa (quasi nessun KP o cellule in camera anteriore)
Intensa (KP grassi, infiammazione della camera anteriore)
Vitreite
Scarsa
Presente
Vasculite
Scarsa all’inizio
Vasculite occlusiva (marcata)
Sede delle lesioni
Strato esterno della retina → a tutto spessore (in progressione)
Retina periferica → polo posteriore
Decorso
Rapido (retina totale in 1-2 settimane)
Rapido (progressione arrestata in circa 1 settimana)
Bilateralità
Quasi tutti i casi diventano bilaterali nel corso del decorso
Circa il 15%
Farmaci antivirali efficaci
Ganciclovir + Foscarnet
Aciclovir, Valaciclovir
Prognosi
Molto sfavorevole (elevata incidenza di cecità)
Sfavorevole (distacco di retina in circa il 70% dei casi)
QQual è la differenza principale tra ARN e PORN?
A
La differenza principale risiede nello stato immunitario del paziente e nel grado di infiammazione intraoculare. L’ARN si manifesta in soggetti sani immunocompetenti ed è accompagnata da una forte infiammazione del segmento anteriore (KP grassi, cellule in camera anteriore) e vitrite. La PORN si manifesta in pazienti con grave immunodeficienza (AIDS: CD4 ≤ 50/mm³), con quasi assenza di infiammazione del segmento anteriore e del vitreo, e progredisce rapidamente in modo più esteso. Inoltre, l’aciclovir è efficace per l’ARN, ma è inefficace da solo per la PORN, che richiede una combinazione di ganciclovir e foscarnet.
Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di PORN è un grave deficit immunitario cellulare. Le seguenti condizioni costituiscono i principali rischi.
Infezione da HIV/AIDS: conta dei linfociti T CD4-positivi ≤ 50/mm³ (malattia di base più frequente)
Dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche o trapianto renale: insorgenza durante l’uso di farmaci immunosoppressori
Linfoma maligno, leucemia: immunosoppressione dovuta a chemioterapia
Uso di agenti biologici o steroidi a lungo termine: immunosoppressione associata al trattamento di collagenopatie o malattie autoimmuni
Collagenopatie con grave immunosoppressione: in fase attiva o durante il trattamento di malattie sistemiche
Diabete non controllato: l’immunosoppressione dovuta a iperglicemia prolungata può essere un fattore contribuente9)
Precedente herpes zoster: spesso preceduto da herpes zoster cutaneo; in caso di anamnesi di trattamento prolungato con aciclovir, può essere presente VZV resistente all’ACV1)
L’essenza della patologia risiede nell’assenza di risposta immunitaria a causa di un grave deficit immunitario. Nell’ARN, la risposta infiammatoria dell’ospite sopprime in una certa misura la diffusione del VZV, ma nella PORN la reazione immunitaria è estremamente scarsa, quindi il virus progredisce rapidamente nella retina senza controllo. Nei pazienti con anamnesi di trattamento prolungato per l’herpes zoster, può comparire anche VZV resistente all’aciclovir.1)
La diagnosi viene posta in modo complessivo combinando la precedente storia di herpes zoster, i segni oculari caratteristici, il decorso clinico e i risultati degli esami.
Lesioni retiniche giallo-biancastre estese, prevalentemente negli strati esterni della retina, dal polo posteriore alla periferia, con lieve emorragia retinica e vasculite
2. Scarsità di infiammazione
Scarsi segni infiammatori in camera anteriore e nel vitreo
3. Decorso clinico
Progressione in poche settimane
4. Stato generale
Stato di immunosoppressione sistemica
5. Esame virologico
Rilevazione del DNA di VZV mediante PCR su umor acqueo o vitreo (il tasso di rilevamento diminuisce in assenza di cellule infiammatorie in camera anteriore o durante terapia anti-VZV)
6. Esami del sangue
Nei pazienti con AIDS, CD4 solitamente ≤ 50/mm³. Al di fuori dell’AIDS, confermare uno stato di immunodeficienza (trapianto d’organo, tumore maligno, collagenopatia, ecc.)
Punti importanti per l’esame:
In assenza di cellule infiammatorie in camera anteriore o durante terapia anti-VZV, il tasso di rilevamento della PCR diminuisce1)
Il coefficiente Q (Goldmann-Witmer) non viene utilizzato per la PORN (diversamente dall’ARN). In caso di grave immunodeficienza, la produzione intraoculare di anticorpi è scarsa e le misurazioni non sono affidabili3)
Il titolo anticorpale sierico anti-VZV non ha valore diagnostico a causa dell’infezione latente da VZV.
OCT (tomografia a coerenza ottica): può confermare un pattern di distruzione/danno selettivo dello strato esterno della retina. Utile anche per la diagnosi differenziale con ARN9).
RMN cerebrale: eseguita per confermare una concomitante infezione del SNC da VZV. Possono essere presenti aree iperintense nel lobo temporale, ecc. 10).
Cellule vitreali e infiltrati sottoretinici; età media-avanzata; può associarsi a lesioni cerebrali; confermato dalla citologia.
QPerché il test del valore Q (rapporto anticorpale) non può essere utilizzato per la PORN?
A
Il valore Q (coefficiente di Goldmann-Witmer) viene calcolato dal rapporto tra la produzione di anticorpi intraoculari e il livello di anticorpi sierici, ed è un test affidabile in malattie con forte infiammazione come la ARN. Tuttavia, poiché la PORN insorge in uno stato di grave immunodeficienza, il sistema immunitario è quasi non funzionante. La produzione di anticorpi intraoculari è di per sé scarsa, quindi il calcolo del valore Q non fornisce un valore significativo e non può essere utilizzato per la diagnosi. Questa è una grande differenza rispetto alla ARN (dove vengono utilizzati PCR e valore Q).
Non esiste una terapia efficace consolidata. L’aciclovir da solo è inefficace; la base è la combinazione sistemica di due farmaci (ganciclovir (Denosina) e foscarnet (Foscavir)), o la somministrazione sistemica di un farmaco più l’iniezione intravitreale dell’altro. 1)
Schema di terapia farmacologica (combinazione di due farmaci come base)
2.400 μg/0,1 mL; fase attiva 2 volte/settimana, poi 1 volta/settimana
I due farmaci sopra menzionati vengono somministrati per via sistemica (endovenosa), oppure un farmaco viene somministrato per via sistemica e l’altro per via intravitreale. L’aggiunta di iniezioni intravitreali alla terapia sistemica aumenta la concentrazione locale e si spera in un migliore controllo della progressione delle lesioni. 7)
Nei pazienti con infezione da HIV, il trattamento di base è il ripristino del numero di CD4 mediante l’inizio o l’ottimizzazione della terapia antiretrovirale (ART). In caso di immunodeficienza non AIDS (dopo trapianto d’organo, uso di agenti biologici, chemioterapia per tumori maligni), la gestione della malattia di base e la riduzione degli immunosoppressori devono essere discusse con il medico curante.
Fotocoagulazione laser profilattica: talvolta eseguita, ma la sua utilità non è stabilita1)
Vitrectomia: eseguita in caso di distacco di retina. Anche il tamponamento con olio di silicone è un’opzione6)
QPerché l'aciclovir da solo non è efficace?
A
Ci sono principalmente due ragioni. ① Molti pazienti usano aciclovir a lungo termine per l’herpes zoster (VZV), ed è probabile che siano comparsi VZV resistenti all’aciclovir. ② Virus come HHV-6, che non possiedono la timidina chinasi necessaria per l’azione dell’aciclovir, possono anch’essi essere patogeni. Per questi motivi, è necessario utilizzare una combinazione di ganciclovir e foscarnet, che non dipendono dalla timidina chinasi.
L’insorgenza di PORN è dovuta al collasso della sorveglianza immunitaria contro VZV a causa di uno stato di grave immunodeficienza cellulare (in particolare una marcata riduzione dei linfociti T CD4+).
L’infezione da VZV è dimostrata nella retina, e anche il virus dell’herpes simplex e il CMV possono essere agenti patogeni. Inizialmente, la necrosi è limitata agli strati esterni della retina, ma con la progressione si estende a tutto lo spessore retinico. In stati di grave immunodeficienza, la risposta immunitaria è minima, l’infiammazione del segmento anteriore e del vitreo è debole e la progressione virale non può essere arrestata, portando a un decorso rapido.
Nell’ARN, la risposta infiammatoria dell’ospite sopprime in una certa misura la diffusione virale e si osserva come infiammazione del segmento anteriore, vitreite e vasculite obliterante. Nel PORN, invece, la risposta immunitaria è estremamente scarsa, quindi l’infiammazione è quasi assente e il virus si diffonde senza restrizioni nella retina. Questo quadro clinico di «necrosi silenziosa ma rapidamente progressiva» è caratteristico del PORN. 4)
Coinvolgimento predominante degli strati esterni: Inizialmente, gli strati esterni della retina (fotorecettori, epitelio pigmentato retinico) sono selettivamente colpiti. Con la progressione si arriva alla necrosi a tutto spessore. 3)
Meccanismo dello schiarimento perivascolare: Si ritiene che le cellule intorno ai vasi sanguigni rimangano, il che potrebbe contribuire al mantenimento del flusso sanguigno al margine della necrosi.
Coinvolgimento di VZV resistente all’ACV: Nei pazienti che hanno usato aciclovir a lungo termine per l’herpes zoster, è probabile che siano comparsi mutanti di VZV resistenti, contribuendo all’inefficacia dell’aciclovir.
Coinvolgimento di HHV-6: HHV-6 non possiede timidina chinasi, quindi l’aciclovir è inefficace. È necessario l’uso di due o più farmaci come ganciclovir o foscarnet.
Concetto di spettro della necrosi retinica acuta/PORN
La necrosi retinica acuta e il PORN possono essere compresi come uno spettro continuo. 9) In stati immunitari intermedi (es. diabete non controllato, soggetti immunocompetenti) può presentarsi un quadro clinico intermedio. In casi con carica di DNA di VZV superiore a 1 milione di copie, è stata riportata perdita della percezione luminosa (NLP). 9)
Nei pazienti con infezione da HIV, il ripristino dei livelli di CD4 mediante l’inizio e la continuazione della HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) contribuisce a sopprimere la progressione del PORN e a migliorare la prognosi visiva. Poiché può verificarsi la sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS), è necessario prestare attenzione ai tempi di associazione con i farmaci antivirali. 11)
Per il VZV resistente all’aciclovir, si sta valutando l’uso di foscarnet e cidofovir. Negli istituti dove sono possibili test di resistenza, è auspicabile la scelta del farmaco in base ai test di sensibilità, secondo alcuni rapporti. 5) In particolare nei pazienti con una lunga storia di trattamento con aciclovir, alcuni ritengono che si debba prendere in considerazione un passaggio precoce al foscarnet.
Con la diffusione della terapia antiretrovirale (ART), il mantenimento del numero di CD4 nei pazienti con AIDS ha ridotto significativamente l’incidenza delle infezioni opportunistiche oculari. Tuttavia, il rapido recupero immunitario dovuto all’ART può causare una sindrome da ricostituzione immunitaria (IRU: Immune Recovery Uveitis). Come per l’IRU dopo retinite da CMV, è stato riportato che il momento di inizio dell’ART richiede attenzione nel PORN. 6)
Importanza della vitrectomia precoce con tamponamento con olio di silicone
È stato riportato che l’iniezione intravitreale di antivirali (ganciclovir o foscarnet) in aggiunta alla terapia sistemica è utile per controllare la progressione delle lesioni. In particolare, per i casi difficili da controllare solo con la terapia sistemica, si considera il potenziamento della terapia locale. 7) Il PORN è stato riportato anche in bambini con AIDS e si applicano gli stessi principi terapeutici degli adulti. 8)
Riazi-Esfahani et al. (2022) hanno riportato un caso di un paziente HIV di 33 anni (CD4=42/μL) trattato precocemente con PPV + tamponamento con olio di silicone + ganciclovir intravitreale (2 mg). 11) A 7 mesi, la BCVA era 20/60 (occhio destro) e 20/100 (occhio sinistro), mantenendo una buona acuità visiva. Con HAART, i CD4 sono migliorati da 42 a 147/μL. Si suggerisce che l’olio di silicone possa svolgere un ruolo antivirale oltre al supporto meccanico.
Gestione nei pazienti immunocompetenti e non HIV immunocompromessi
Il PORN non è una malattia esclusiva dei pazienti con AIDS; è stato riconosciuto che può verificarsi dopo trapianto, in pazienti con linfoma, diabete e persino in soggetti immunocompetenti. 9)10) Stabilire una strategia terapeutica ottimale per il PORN nei pazienti non HIV è una sfida futura.
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