La nécrose rétinienne externe progressive (PORN : Progressive Outer Retinal Necrosis) est une rétinopathie herpétique nécrosante due au virus varicelle-zona (VZV), décrite pour la première fois par Forster et al. en 1990. 2) Comme son nom l’indique, l’inflammation commence principalement dans les couches externes de la rétine et progresse rapidement vers une nécrose de pleine épaisseur. Elle est résistante au traitement et le pronostic est extrêmement mauvais.
Elle survient principalement chez les patients atteints du SIDA dont le nombre de lymphocytes T CD4+ périphériques est inférieur à 50/mm³, mais aussi chez les patients immunodéprimés après une greffe de moelle osseuse, une maladie du collagène, un lymphome malin, etc. 1) Le virus de l’herpès simplex (HSV) et le cytomégalovirus (CMV) peuvent également être des agents pathogènes. Le VZV est le virus causal le plus fréquent, représentant environ 71,5 %, suivi par le HSV.
La nécrose rétinienne aiguë (ARN), également une rétinite nécrosante due au VZV, survient chez les patients immunocompétents, tandis que la PORN est une maladie distincte survenant dans un contexte d’immunodéficience sévère, avec des caractéristiques cliniques, un traitement et un pronostic fondamentalement différents. Ces dernières années, des cas similaires chez des patients immunocompétents ont également été rapportés, et le concept de spectre ARN/PORN a été proposé. 9)
Photographie du fond d'œil d'une nécrose rétinienne externe progressive. On observe des lésions rétiniennes nécrotiques blanc-jaunâtre s'étendant à partir de la périphérie.
Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.
La photographie du fond d’œil montre des lésions nécrotiques blanc-jaunâtre étendues, progressant de la rétine périphérique vers le pôle postérieur. Les lésions confluent et s’élargissent, illustrant les signes cliniques typiques de la nécrose rétinienne externe progressive.
Si la lésion envahit la macula, elle entraîne une baisse de l’acuité visuelle ; lorsqu’elle est limitée à la périphérie, elle provoque un rétrécissement du champ visuel. Le zona précède souvent l’apparition. Comme presque tous les cas deviennent bilatéraux au cours de l’évolution, la déficience visuelle est souvent sévère à terme.
Taches blanches : Taches blanches isolées dans les couches profondes de la rétine périphérique, qui s’étendent et confluent rapidement en 1 à 2 semaines après le début.
Perivascular clearing : Disparition des taches blanches autour des vaisseaux, signe caractéristique.
Nécrose en « boue craquelée » : Les foyers nécrotiques présentent des fissures et évoluent vers un décollement de la rétine par de multiples trous.
Rapidité de progression : En cas d’immunosuppression sévère, la nécrose atteint rapidement le pôle postérieur et toute l’épaisseur sans vascularite rétinienne ni hémorragie rétinienne.
Examen du segment antérieur et du vitré
Peu d’inflammation du segment antérieur : Les précipités rétro-cornéens (KP) et les cellules de la chambre antérieure sont presque absents.
Presque pas de vitréite : Les signes inflammatoires sont nettement moins marqués que dans le ARN.
Minime (presque pas de KP ni de cellules dans la chambre antérieure)
Importante (KP graisseux, inflammation de la chambre antérieure)
Vitréite
Minime
Présente
Vascularite
Minime au début
Vascularite occlusive (marquée)
Localisation des lésions
Couche externe de la rétine → pleine épaisseur (en progression)
Rétine périphérique → pôle postérieur
Évolution
Rapide (rétine totale en 1 à 2 semaines)
Rapide (progression arrêtée en environ 1 semaine)
Bilatéralité
Presque tous les cas deviennent bilatéraux au cours de l’évolution
Environ 15 %
Antiviraux efficaces
Ganciclovir + Foscarnet
Aciclovir, Valaciclovir
Pronostic
Très mauvais (cécité fréquente)
Mauvais (décollement de rétine dans environ 70 % des cas)
QQuelle est la principale différence entre ARN et PORN ?
A
La principale différence réside dans l’état immunitaire du patient et le degré d’inflammation intraoculaire. L’ARN survient chez des sujets immunocompétents et s’accompagne d’une forte inflammation du segment antérieur (KP graisseux, cellules de la chambre antérieure) et d’une vitrite. La PORN survient chez des patients sévèrement immunodéprimés (SIDA : CD4 ≤ 50/mm³) avec peu ou pas d’inflammation du segment antérieur ou du vitré, et progresse rapidement de manière plus étendue. De plus, l’aciclovir est efficace contre l’ARN, mais inefficace seul contre la PORN, qui nécessite une bithérapie par ganciclovir et foscarnet.
Le facteur de risque le plus important pour le développement du PORN est une immunodéficience cellulaire sévère. Les conditions suivantes constituent les principaux risques.
Infection par le VIH/SIDA : nombre de lymphocytes T CD4+ inférieur à 50/mm³ (maladie sous-jacente la plus fréquente)
Après greffe de cellules souches hématopoïétiques ou greffe rénale : survenue sous traitement immunosuppresseur
Lymphome malin, leucémie : immunosuppression due à la chimiothérapie
Utilisation d’agents biologiques ou de corticostéroïdes à long terme : immunosuppression associée au traitement des maladies du collagène ou auto-immunes
Maladies du collagène avec immunosuppression sévère : phase active ou traitement de maladies systémiques
Diabète non contrôlé : l’immunosuppression due à une hyperglycémie prolongée peut être un facteur contributif9)
Antécédent de zona : souvent précédé d’un zona cutané ; en cas d’antécédent de traitement prolongé par l’acyclovir, un VZV résistant à l’ACV peut être présent1)
L’essence de la pathologie réside dans l’absence de réponse immunitaire due à une immunodéficience sévère. Dans l’ARN, la réponse inflammatoire de l’hôte supprime dans une certaine mesure la propagation du VZV, mais dans le PORN, la réaction immunitaire est extrêmement faible, ce qui permet au virus de progresser rapidement dans la rétine sans contrôle. Chez les patients ayant des antécédents de traitement prolongé du zona, un VZV résistant à l’acyclovir peut également apparaître.1)
Le diagnostic est posé de manière globale en combinant les antécédents de zona, les signes oculaires caractéristiques, l’évolution clinique et les résultats d’examens.
Lésions rétiniennes jaune-blanc étendues, principalement dans les couches externes de la rétine, allant du pôle postérieur à la périphérie, avec hémorragie rétinienne et vascularite légères
2. Absence d’inflammation
Peu de signes inflammatoires dans la chambre antérieure et le vitré
3. Évolution clinique
Progression en quelques semaines
4. État général
État d’immunosuppression systémique
5. Examen virologique
Détection de l’ADN du VZV par PCR dans l’humeur aqueuse ou le vitré (le taux de détection diminue en l’absence de cellules inflammatoires dans la chambre antérieure ou sous traitement anti-VZV)
6. Analyses sanguines
Chez les patients atteints du SIDA, le taux de CD4 est généralement ≤ 50/mm³. En dehors du SIDA, confirmer un état d’immunodéficience (transplantation d’organe, tumeur maligne, collagénose, etc.)
Points importants pour l’examen :
En l’absence de cellules inflammatoires dans la chambre antérieure ou sous traitement anti-VZV, le taux de détection par PCR diminue1)
Le coefficient Q (Goldmann-Witmer) n’est pas utilisé pour le PORN (contrairement à l’ARN). En cas d’immunodéficience sévère, la production d’anticorps intraoculaire est faible et les mesures ne sont pas fiables3)
Le titre des anticorps sériques anti-VZV n’a pas de valeur diagnostique en raison de l’infection latente par le VZV.
OCT (tomographie par cohérence optique) : permet de visualiser un schéma de destruction/dégradation sélective de la couche externe de la rétine. Utile également pour le diagnostic différentiel avec l’ARN9).
IRM cérébrale : réalisée pour confirmer une infection concomitante du SNC par le VZV. Des hypersignaux peuvent être observés dans le lobe temporal, etc. 10).
Cellules vitréennes et infiltrats sous-rétiniens ; âge moyen à avancé ; peut être associé à des lésions cérébrales ; confirmé par cytologie.
QPourquoi le test de la valeur Q (taux d'anticorps) n'est-il pas utilisable pour le PORN ?
A
Le quotient Q (coefficient de Goldmann-Witmer) est calculé à partir du rapport entre la production d’anticorps intraoculaire et le taux d’anticorps sérique, et constitue un test fiable dans les maladies inflammatoires sévères comme la ARN. Cependant, comme la PORN survient dans un état d’immunodéficience sévère, le système immunitaire est presque non fonctionnel. La production d’anticorps intraoculaire étant elle-même faible, le calcul du quotient Q ne donne pas de valeur significative et ne peut pas être utilisé pour le diagnostic. C’est une différence majeure avec la ARN (où la PCR et le quotient Q sont utilisés).
Aucun traitement efficace n’est établi. L’aciclovir seul est inefficace ; la base du traitement est la combinaison systémique de deux médicaments (ganciclovir (Denosine) et foscarnet (Foscavir)), ou l’administration systémique d’un médicament associée à l’injection intravitréenne de l’autre. 1)
Schéma thérapeutique médicamenteux (bithérapie de base)
2 400 μg/0,1 mL ; phase active 2 fois/semaine, puis 1 fois/semaine
Les deux médicaments ci-dessus sont administrés par voie systémique (intraveineuse), ou un médicament est administré par voie systémique et l’autre par voie intravitréenne. L’ajout d’injections intravitréennes au traitement systémique permet d’augmenter la concentration locale et d’espérer un meilleur contrôle de la progression des lésions. 7)
Chez les patients infectés par le VIH, le traitement de fond consiste à restaurer le nombre de CD4 par l’initiation ou l’optimisation du traitement antirétroviral (TAR). En cas d’immunodéficience non liée au SIDA (après transplantation d’organe, utilisation d’agents biologiques, chimiothérapie pour tumeur maligne), la gestion de la maladie sous-jacente et la réduction des immunosuppresseurs doivent être discutées avec le médecin traitant.
Photocoagulation laser prophylactique : parfois réalisée, mais son utilité n’est pas établie1)
Vitrectomie : réalisée en cas de décollement de rétine. Le tamponnement à l’huile de silicone est également une option6)
QPourquoi l'aciclovir seul n'est-il pas efficace ?
A
Il y a principalement deux raisons. ① De nombreux patients utilisent l’aciclovir à long terme contre le zona (VZV), et il est probable que des VZV résistants à l’aciclovir soient apparus. ② Des virus comme le HHV-6, qui ne possèdent pas la thymidine kinase nécessaire à l’action de l’aciclovir, peuvent également être pathogènes. Pour ces raisons, il est nécessaire d’utiliser une combinaison de ganciclovir et de foscarnet, qui ne dépendent pas de la thymidine kinase.
L’apparition de la PORN est due à un effondrement de la surveillance immunitaire contre le VZV en raison d’un état d’immunodéficience cellulaire sévère (en particulier une diminution marquée des lymphocytes T CD4+).
L’infection par le VZV est démontrée dans la rétine, et le virus de l’herpès simplex ainsi que le CMV peuvent également être des agents pathogènes. Au début, la nécrose est limitée aux couches externes de la rétine, mais elle s’étend à toute l’épaisseur de la rétine avec la progression. Dans les états d’immunodéficience sévère, la réponse immunitaire est minime, l’inflammation du segment antérieur et du vitré est faible, et la progression virale ne peut être arrêtée, ce qui conduit à une évolution rapide.
Dans l’ARN, la réponse inflammatoire de l’hôte supprime dans une certaine mesure la propagation virale, et elle est observée sous forme d’inflammation du segment antérieur, de vitréite et de vascularite occlusive. En revanche, dans le PORN, la réponse immunitaire est extrêmement faible, de sorte que l’inflammation est presque absente et que le virus se propage sans restriction dans la rétine. Ce tableau clinique « silencieux mais avec une nécrose rapidement progressive » est caractéristique du PORN. 4)
Atteinte prédominante des couches externes : Au début, les couches externes de la rétine (photorécepteurs, épithélium pigmentaire rétinien) sont sélectivement touchées. Avec la progression, une nécrose de toute l’épaisseur se produit. 3)
Mécanisme de l’éclaircissement périvasculaire : On pense que les cellules autour des vaisseaux persistent, ce qui pourrait contribuer au maintien du flux sanguin en bordure de la nécrose.
Implication du VZV résistant à l’ACV : Chez les patients ayant utilisé de l’aciclovir à long terme pour le zona, il est probable que des variants résistants du VZV soient apparus, ce qui contribue à l’inefficacité de l’aciclovir.
Implication du HHV-6 : Le HHV-6 ne possède pas de thymidine kinase, donc l’aciclovir est inefficace. L’utilisation de deux médicaments ou plus, comme le ganciclovir ou le foscarnet, est nécessaire.
La nécrose rétinienne aiguë et le PORN peuvent être compris comme un spectre continu. 9) Dans les états immunitaires intermédiaires (par exemple, diabète non contrôlé, sujets immunocompétents), un tableau clinique intermédiaire peut se présenter. Dans les cas où la charge d’ADN du VZV dépasse 1 million de copies, une perte de perception lumineuse (NLP) a été rapportée. 9)
Chez les patients infectés par le VIH, la restauration du taux de CD4 par l’initiation et la poursuite du HAART (thérapie antirétrovirale hautement active) contribue à supprimer la progression du PORN et à améliorer le pronostic visuel. Comme un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) peut survenir, il faut être prudent quant au moment de l’association avec les antiviraux. 11)
Pour le VZV résistant à l’aciclovir, l’utilisation du foscarnet et du cidofovir est envisagée. Dans les établissements où des tests de résistance sont possibles, il est souhaitable de choisir le médicament en fonction des tests de sensibilité, selon certains rapports. 5) En particulier chez les patients ayant des antécédents de traitement prolongé par l’aciclovir, certains estiment qu’il faut envisager un passage précoce au foscarnet.
Avec la généralisation de la thérapie antirétrovirale (ART), le maintien du nombre de CD4 chez les patients atteints du SIDA a considérablement réduit l’incidence des infections opportunistes oculaires. Cependant, la restauration immunitaire rapide due à l’ART peut provoquer un syndrome de reconstitution immunitaire (IRU : Immune Recovery Uveitis). Comme pour l’IRU après rétinite à CMV, il a été rapporté que le moment du début de l’ART nécessite une attention particulière dans le PORN. 6)
Importance de la vitrectomie précoce avec tamponnement à l’huile de silicone
Il a été rapporté que l’injection intravitréenne d’antiviraux (ganciclovir ou foscarnet) en complément du traitement systémique est utile pour contrôler la progression des lésions. En particulier, pour les cas difficiles à contrôler par le traitement systémique seul, un renforcement du traitement local est envisagé. 7) Le PORN a également été rapporté chez des enfants atteints du SIDA, et les mêmes principes thérapeutiques que chez l’adulte s’appliquent. 8)
Riazi-Esfahani et al. (2022) ont rapporté un cas d’un patient VIH de 33 ans (CD4=42/μL) traité précocement par PPV + tamponnement à l’huile de silicone + ganciclovir intravitréen (2 mg). 11) À 7 mois, la BCVA était de 20/60 (œil droit) et 20/100 (œil gauche), maintenant une bonne acuité visuelle. Sous HAART, les CD4 sont passés de 42 à 147/μL. Il est suggéré que l’huile de silicone pourrait jouer un rôle antiviral au-delà du soutien mécanique.
Prise en charge chez les patients immunocompétents et non VIH immunodéprimés
Le PORN n’est pas une maladie exclusive aux patients atteints du SIDA ; il a été reconnu qu’il peut survenir après transplantation, chez les patients atteints de lymphome, de diabète, et même chez les immunocompétents. 9)10) L’établissement d’une stratégie thérapeutique optimale pour le PORN chez les patients non VIH est un défi futur.
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Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.
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