Прогрессирующий наружный некроз сетчатки (PORN)

Основные моменты этого заболевания

• Прогрессирующий наружный некроз сетчатки (PORN) — это некротизирующая герпетическая ретинопатия, вызванная VZV, развивающаяся при тяжелом иммунодефиците (СПИД: CD4 <50/мм³, после трансплантации органов, злокачественной лимфоме и др.), впервые описанная Forster и соавт. в 1990 году²⁾
• Слабое воспаление переднего отрезка и стекловидного тела является наиболее важным дифференциальным признаком от острого некроза сетчатки (ARN)
• Белые пятна на периферии глазного дна быстро расширяются и сливаются в течение 1–2 недель, образуя некротические очаги в виде «треснувшей грязи», что приводит к множественным разрывам и отслойке сетчатки
• Почти все случаи становятся двусторонними в течение заболевания, прогноз крайне неблагоприятный, с высокой частотой слепоты
• Ацикловир в монотерапии неэффективен. Основным лечением является системная комбинация двух препаратов: ганцикловира (Денозин) и фоскарнета (Фоскарвир)
• Q-значение (коэффициент Гольдмана-Витмера) не используется для PORN. Обнаружение ДНК VZV методом ПЦР внутриглазной жидкости является средством окончательной диагностики
• У ВИЧ-инфицированных пациентов восстановление иммунитета с помощью антиретровирусной терапии (АРТ) является основным мероприятием

1. Что такое прогрессирующий наружный некроз сетчатки?

Прогрессирующий наружный некроз сетчатки (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) — это некротизирующая герпетическая ретинопатия, вызванная вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV), впервые описанная Forster и соавт. в 1990 году. ²⁾ Как следует из названия, воспаление начинается преимущественно в наружных слоях сетчатки и быстро прогрессирует до полнослойного некроза. Она устойчива к лечению, и прогноз крайне неблагоприятный.

Она возникает преимущественно у пациентов со СПИДом, у которых количество периферических CD4-позитивных T-лимфоцитов ниже 50/мм³, но также может развиваться у пациентов с иммунодефицитом после трансплантации костного мозга, коллагенозов, злокачественной лимфомы и др. ¹⁾ Вирус простого герпеса (HSV) и цитомегаловирус (CMV) также могут быть возбудителями. Наиболее частым причинным вирусом является VZV (около 71,5%), за ним следует HSV.

Острый некроз сетчатки (ARN), также некротизирующий ретинит, вызванный VZV, возникает у иммунокомпетентных пациентов, тогда как PORN является отдельным заболеванием на фоне тяжелого иммунодефицита, с принципиально различными клинической картиной, лечением и прогнозом. В последние годы сообщалось о подобных случаях у иммунокомпетентных пациентов, и была предложена концепция спектра ARN/PORN. ⁹⁾

2. Основные симптомы и клинические находки

Фотография глазного дна при прогрессирующем наружном некрозе сетчатки. Видны желтовато-белые некротические поражения сетчатки, распространяющиеся с периферии.

Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.

На фотографии глазного дна видны обширные желтовато-белые некротические поражения, распространяющиеся от периферической сетчатки к заднему полюсу. Поражения сливаются и расширяются, что представляет типичные клинические находки прогрессирующего наружного некроза сетчатки.

Субъективные симптомы

Если поражение затрагивает макулу, возникает снижение остроты зрения; если оно ограничено периферией, возникает сужение поля зрения. Часто предшествует опоясывающий лишай. Поскольку почти все случаи становятся двусторонними в ходе течения, нарушение зрения в конечном итоге часто становится тяжелым.

Данные осмотра глазного дна и придатков глаза

Данные осмотра глазного дна

Белые пятна: Изолированные белые пятна в глубоких слоях сетчатки на периферии, которые быстро расширяются и сливаются в течение 1–2 недель после начала.

Периваскулярное просветление: Исчезновение белых пятен вокруг кровеносных сосудов, характерный признак.

Некроз в виде «треснувшей грязи»: Очаги некроза имеют трещины и прогрессируют до отслойки сетчатки через множественные разрывы.

Быстрое прогрессирование: При выраженной иммуносупрессии быстро наступает некроз заднего полюса и всей толщи без ретинального васкулита или кровоизлияния.

Данные осмотра переднего отрезка и стекловидного тела

Слабое воспаление переднего отрезка: Преципитаты (КП) и клетки передней камеры практически отсутствуют.

Почти нет витриита: Воспалительные признаки значительно слабее по сравнению с ARN.

Сращения радужки и повышение внутриглазного давления редки

Эта «скудость воспаления» является наиболее важным отличительным признаком от ARN и требует внимания при диагностике.

Клиническое сравнение с ARN

Характеристика	PORN	ARN
Фон пациента	Тяжелый иммунодефицит (CD4 < 50/мм³)	Иммунокомпетентный
Переднее воспаление	Скудное (почти нет KP или клеток передней камеры)	Выраженное (сальные KP, воспаление передней камеры)
Витриит	Скудный	Присутствует
Васкулит	Скудный в начале	Окклюзионный васкулит (выраженный)
Локализация поражения	Наружный слой сетчатки → полнослойное (при прогрессировании)	Периферическая сетчатка → задний полюс
Течение	Быстрое (вся сетчатка за 1–2 недели)	Быстрое (прогрессирование останавливается примерно через 1 неделю)
Двусторонность	Почти все случаи становятся двусторонними в ходе течения	Около 15 %
Эффективные противовирусные препараты	Ганцикловир + Фоскарнет	Ацикловир, Валацикловир
Прогноз	Крайне неблагоприятный (высокая частота слепоты)	Неблагоприятный (отслойка сетчатки примерно в 70 % случаев)

Q В чем основное различие между ARN и PORN?

A

Основное различие заключается в иммунном статусе пациента и степени внутриглазного воспаления. ARN возникает у иммунокомпетентных здоровых лиц и сопровождается выраженным воспалением переднего отрезка (сальные преципитаты, клетки передней камеры) и витритом. PORN возникает у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (СПИД: CD4 ≤ 50/мм³), с почти отсутствующим воспалением переднего отрезка и стекловидного тела, и прогрессирует быстрее и более обширно. Кроме того, ацикловир эффективен при ARN, но неэффективен при PORN в качестве монотерапии; требуется комбинация ганцикловира и фоскарнета.

3. Причины и факторы риска

Наиболее важным фактором риска развития PORN является тяжелый клеточный иммунодефицит. Основные риски представляют следующие состояния.

• ВИЧ-инфекция/СПИД: количество CD4-положительных T-лимфоцитов ≤ 50/мм³ (наиболее частое фоновое заболевание)
• После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации почки: развитие на фоне приема иммуносупрессивных препаратов
• Злокачественная лимфома, лейкоз: иммуносупрессия вследствие химиотерапии
• Применение биологических препаратов или длительное использование стероидов: иммуносупрессия, связанная с лечением коллагенозов или аутоиммунных заболеваний
• Коллагенозы с тяжелой иммуносупрессией: в активной фазе или во время лечения системных заболеваний
• Неконтролируемый сахарный диабет: длительная гипергликемия, вызывающая иммуносупрессию, может быть способствующим фактором⁹⁾
• Предшествующий опоясывающий герпес: часто предшествует кожный опоясывающий герпес; при длительном лечении ацикловиром в анамнезе возможно наличие ACV-резистентного VZV¹⁾

При развитии PORN необходима срочная системная оценка

При подозрении на PORN необходима экстренная оценка иммунного статуса, включая наличие ВИЧ-инфекции. Это может стать поводом для выявления недиагностированной ВИЧ-инфекции. Необходимо быстрое мультидисциплинарное взаимодействие с гематологией и инфекционным отделением для проведения подсчета CD4, определения антигенов/антител к ВИЧ и скрининга на злокачественные новообразования.

Суть патологии заключается в отсутствии иммунного ответа из-за тяжелого иммунодефицита. При ARN воспалительная реакция хозяина в определенной степени подавляет распространение VZV, но при PORN иммунная реакция крайне слаба, поэтому вирус быстро прогрессирует в сетчатке без контроля. У пациентов с длительным лечением опоясывающего герпеса в анамнезе также может появиться ацикловир-резистентный VZV.¹⁾

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз ставится комплексно на основании предшествующего опоясывающего герпеса, характерных глазных симптомов, клинического течения и данных обследования.

Диагностические критерии PORN

Диагностический параметр	Содержание
1. Исследование глазного дна	Обширные желтовато-белые поражения сетчатки, преимущественно в наружных слоях, от заднего полюса до периферии, с легким кровоизлиянием и васкулитом
2. Слабость воспаления	Скудные воспалительные признаки в передней камере и стекловидном теле
3. Клиническое течение	Прогрессирование в течение нескольких недель
4. Общее состояние	Системное иммуносупрессивное состояние
5. Вирусологическое исследование	Обнаружение ДНК VZV методом ПЦР в водянистой влаге или стекловидном теле (частота обнаружения снижается при отсутствии воспалительных клеток в передней камере или на фоне терапии анти-VZV)
6. Анализ крови	У пациентов со СПИДом CD4 обычно ≤ 50/мм³. Вне СПИДа подтверждение иммунодефицитного состояния (трансплантация органов, злокачественные опухоли, коллагенозы и т.д.)

Важные замечания по исследованию:

• При отсутствии воспалительных клеток в передней камере или на фоне терапии анти-VZV частота обнаружения ПЦР снижается¹⁾
• Q-коэффициент (Goldmann-Witmer) не используется для PORN (в отличие от ARN). При тяжелом иммунодефиците внутриглазная продукция антител низкая, и измерения ненадежны³⁾
• Титр сывороточных антител к VZV не имеет диагностической ценности из-за латентной инфекции VZV.
• ОКТ (оптическая когерентная томография): позволяет подтвердить картину избирательного разрушения/повреждения наружного слоя сетчатки. Также полезна для дифференциации с ARN ⁹⁾.
• МРТ головного мозга: проводится для подтверждения сопутствующей инфекции ЦНС, вызванной VZV. Могут наблюдаться гиперинтенсивные участки в височной доле и др. ¹⁰⁾.

Дифференциальная диагностика

Заболевание	Ключевые моменты дифференциации
Острый некроз сетчатки (ARN)	Иммунокомпетентные лица; сопровождается выраженным передним увеитом, витритом и васкулитом; ацикловир эффективен.
ЦМВ-ретинит	Желтовато-белые очаги постепенно расширяются с кровоизлияниями в сетчатку и васкулитом; обнаружение ДНК ЦМВ методом ПЦР.
Глазной токсоплазмоз	Очаговый гранулематозный ретинит; часто сопровождается прилегающими старыми рубцами (сателлитные очаги).
Внутриглазная злокачественная лимфома	Клетки стекловидного тела и субретинальные инфильтраты; средний и пожилой возраст; может сопровождаться поражением головного мозга; подтверждается цитологией.

Q Почему тест Q-значения (соотношение антител) нельзя использовать при PORN?

A

Q-значение (коэффициент Гольдмана-Витмера) рассчитывается как отношение внутриглазной продукции антител к уровню антител в сыворотке и является надежным тестом при заболеваниях с сильным воспалением, таких как ARN. Однако, поскольку PORN возникает в состоянии тяжелого иммунодефицита, иммунная система почти не функционирует. Внутриглазная продукция антител сама по себе скудна, поэтому расчет Q-значения не дает значимого результата и не может быть использован для диагностики. Это большое отличие от ARN (где используются ПЦР и Q-значение).

5. Стандартное лечение

Эффективное лечение не установлено. Ацикловир в монотерапии неэффективен; основой является системная комбинация двух препаратов (ганцикловир (Денозин) и фоскарнет (Фоскарвир)) или системное введение одного препарата в сочетании с интравитреальным введением другого. ¹⁾

Схема лекарственной терапии (основа — комбинация двух препаратов)

Препарат	Путь введения	Доза и режим
Ганцикловир (Денозин, внутривенная инфузия)	Внутривенно	Индукция: 5 мг/кг 2 раза в день; поддерживающая: 5 мг/кг 1 раз в день
Фоскарнет (Фоскарвир, инъекции)	Внутривенно	Индукция: 60 мг/кг 3 раза в день; поддерживающая: 90 мг/кг 1 раз в день
Интравитреальная инъекция ганцикловира (не входит в страховое покрытие)	Интравитреально	400 мкг/0,1 мл (можно увеличить до 2000 мкг) 1 раз в неделю
Интравитреальная инъекция фоскарнета (не покрывается страховкой)	Интравитреально	2400 мкг/0,1 мл; активная фаза 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю

Оба вышеуказанных препарата вводятся системно (внутривенно), или один препарат вводится системно, а другой интравитреально. Добавление интравитреальных инъекций к системной терапии повышает локальную концентрацию и позволяет надеяться на лучший контроль прогрессирования поражений. ⁷⁾

Внимание: миелосупрессия и нефротоксичность

Ганцикловир требует контроля миелосупрессии (нейтропения, тромбоцитопения), фоскарнет — нефротоксичности и электролитных нарушений (гипокальциемия, гипомагниемия). Корректируйте дозу при регулярном мониторинге показателей крови, функции почек и электролитов.

Иммуновосстановительная терапия

У ВИЧ-инфицированных пациентов основным лечением является восстановление числа CD4 путем начала или оптимизации антиретровирусной терапии (АРТ). При других иммунодефицитах (после трансплантации органов, применение биологических препаратов, химиотерапия злокачественных опухолей) следует обсудить с лечащим врачом лечение основного заболевания и снижение дозы иммуносупрессоров.

Ведение отслойки сетчатки

• Профилактическая лазерная коагуляция: иногда проводится, но ее эффективность не установлена¹⁾
• Витрэктомия: проводится при возникновении отслойки сетчатки. Также возможна тампонада силиконовым маслом⁶⁾

Q Почему ацикловир неэффективен в качестве монотерапии?

A

В основном есть две причины. ① Многие пациенты длительно применяют ацикловир против опоясывающего герпеса (VZV), и высока вероятность появления устойчивого к ацикловиру VZV. ② Вирусы, такие как HHV-6, не имеющие тимидинкиназы, необходимой для действия ацикловира, также могут быть возбудителями. По этим причинам необходимо использовать комбинацию ганцикловира и фоскарнета, которые не зависят от тимидинкиназы.

6. Патофизиология

Возникновение PORN обусловлено разрушением механизмов иммунного надзора против VZV вследствие тяжелого клеточного иммунодефицита (особенно выраженного снижения CD4+ T-лимфоцитов).

Инфекция VZV доказана в сетчатке, и вирус простого герпеса, а также ЦМВ также могут быть возбудителями. На начальном этапе некроз ограничен наружными слоями сетчатки, но по мере прогрессирования распространяется на всю толщину сетчатки. При тяжелом иммунодефиците иммунный ответ минимален, воспаление переднего отрезка и стекловидного тела слабое, и прогрессирование вируса невозможно остановить, что приводит к быстрому течению.

При ARN воспалительный ответ хозяина в определенной степени подавляет распространение вируса и наблюдается в виде воспаления переднего отрезка, витреита и облитерирующего васкулита. С другой стороны, при PORN иммунный ответ крайне слаб, поэтому воспаление почти отсутствует, и вирус беспрепятственно распространяется в сетчатке. Эта клиническая картина «тихого, но быстро прогрессирующего некроза» характерна для PORN. ⁴⁾

• Преимущественное поражение наружных слоев: На начальном этапе избирательно поражаются наружные слои сетчатки (фоторецепторы, пигментный эпителий сетчатки). По мере прогрессирования наступает некроз на всю толщину. ³⁾
• Механизм периваскулярного просветления: Считается, что клетки вокруг кровеносных сосудов сохраняются, что может способствовать поддержанию кровотока на границе некроза.
• Участие ACV-резистентного VZV: У пациентов, длительно применявших ацикловир по поводу опоясывающего герпеса, высока вероятность появления резистентных мутантных VZV, что является одной из причин неэффективности ацикловира.
• Участие HHV-6: HHV-6 не имеет тимидинкиназы, поэтому ацикловир неэффективен. Необходимо применение двух или более препаратов, таких как ганцикловир или фоскарнет.

Концепция спектра острого некроза сетчатки/PORN

Острый некроз сетчатки и PORN можно понимать как непрерывный спектр. ⁹⁾ При промежуточных иммунных состояниях (например, неконтролируемый диабет, иммунокомпетентные лица) может наблюдаться промежуточная клиническая картина. В случаях, когда количество ДНК VZV превышает 1 миллион копий, сообщалось о потере светоощущения (NLP). ⁹⁾

Роль терапии HAART

У ВИЧ-инфицированных пациентов восстановление уровня CD4 при начале и продолжении HAART (высокоактивная антиретровирусная терапия) способствует подавлению прогрессирования PORN и улучшению зрительного прогноза. Поскольку может возникнуть синдром восстановления иммунитета (IRIS), необходимо соблюдать осторожность в отношении сроков комбинации с противовирусными препаратами. ¹¹⁾

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее

Для пациентов: обязательно прочитайте

Следующее содержание в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Меры против ацикловир-резистентного VZV

Для ацикловир-резистентного VZV рассматривается применение фоскарнета и цидофовира. В учреждениях, где возможно тестирование на резистентность, желателен выбор препарата на основе тестов на чувствительность, согласно некоторым сообщениям. ⁵⁾ Особенно у пациентов с длительным анамнезом лечения ацикловиром, некоторые считают, что следует рассмотреть ранний переход на фоскарнет.

Ведение PORN в эпоху АРТ

Благодаря распространению антиретровирусной терапии (АРТ) поддержание числа CD4 у пациентов со СПИДом значительно снизило частоту глазных оппортунистических инфекций. Однако быстрое восстановление иммунитета на фоне АРТ может вызвать синдром восстановления иммунитета (IRU: Immune Recovery Uveitis). Как и в случае IRU после ЦМВ-ретинита, сообщается, что при PORN необходимо уделять внимание срокам начала АРТ. ⁶⁾

Значение ранней витрэктомии с тампонадой силиконовым маслом

Сообщается, что интравитреальное введение противовирусных препаратов (ганцикловир или фоскарнет) в дополнение к системной терапии полезно для контроля прогрессирования поражений. В частности, при случаях, трудно поддающихся контролю только системной терапией, рассматривается усиление местной терапии. ⁷⁾ PORN также был зарегистрирован у детей со СПИДом, и применяются те же принципы лечения, что и у взрослых. ⁸⁾

Riazi-Esfahani и соавт. (2022) сообщили о случае 33-летнего ВИЧ-пациента (CD4=42/мкл), которому на ранней стадии была проведена ППВ + тампонада силиконовым маслом + интравитреальный ганцикловир (2 мг). ¹¹⁾ Через 7 месяцев острота зрения составила 20/60 (правый глаз) и 20/100 (левый глаз), сохранилось хорошее зрение. На фоне ВААРТ CD4 повысилось с 42 до 147/мкл. Предполагается, что силиконовое масло может играть противовирусную роль помимо механической поддержки.

Ведение у иммунокомпетентных и не-ВИЧ иммунокомпрометированных пациентов

PORN не является заболеванием, исключительным для пациентов со СПИДом; было признано, что он может возникать после трансплантации, при лимфоме, диабете и даже у иммунокомпетентных лиц. ⁹⁾¹⁰⁾ Установление оптимальной стратегии лечения PORN у не-ВИЧ пациентов является будущей задачей.

Внимание к прогнозу зрения и жизни

PORN — это заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом, которое даже при соответствующем лечении с высокой вероятностью приводит к слепоте. Кроме того, тяжелый иммунодефицит, достаточный для развития PORN, часто совпадает с терминальной стадией СПИДа или злокачественной опухоли, поэтому необходимо уделять достаточное внимание и прогнозу для жизни. Требуется междисциплинарный подход, включающий офтальмологию, инфекционные болезни, гематологию и паллиативную помощь.

8. Ссылки

1. 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-796.
2. Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT, et al. Rapidly progressive outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;110(4):341-348.
3. Engstrom RE Jr, Holland GN, Margolis TP, et al. The progressive outer retinal necrosis syndrome. A variant of necrotizing herpetic retinopathy in patients with AIDS. Ophthalmology. 1994;101(9):1488-1502.
4. Moshfeghi DM, Dugel PU, Marx JL, et al. Pathogenesis of the progressive outer retinal necrosis syndrome. Am J Ophthalmol. 1996;121(1):101-104.
5. Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA, et al. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis: a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis. 1998;26(1):34-45.
6. Spaide RF, Martin DF, Teich SA, et al. Successful treatment of progressive outer retinal necrosis syndrome. Retina. 1996;16(6):479-487.
7. Scott IU, Luu KM, Davis JL. Intravitreal antivirals in the management of patients with acquired immunodeficiency syndrome with progressive outer retinal necrosis. Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1219-1222.
8. Purdy KW, Heckenlively JR, Church JA, Keller MA. Progressive outer retinal necrosis caused by varicella-zoster virus in children with acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(4):384-386.
9. Broyles HV, Chau FY, Drenser KA, et al. Two cases of progressive outer retinal necrosis–spectrum disease in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101119.
10. Sachan A, Arora R, Singh R, et al. Progressive outer retinal necrosis in a 10-year-old child post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e238697.
11. Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.