Nekrosis Retina Luar Progresif (PORN)

Poin penting penyakit ini

• Nekrosis Retina Luar Progresif (PORN) adalah retinopati herpes nekrotikans yang disebabkan oleh VZV pada pasien dengan imunodefisiensi berat (AIDS: CD4 <50/mm³, setelah transplantasi organ, limfoma maligna, dll.) pertama kali dilaporkan oleh Forster dkk. pada tahun 1990 ²⁾
• Peradangan segmen anterior dan vitreus yang minimal merupakan titik pembeda terpenting dari Nekrosis Retina Akut (ARN)
• Bercak putih di perifer fundus meluas dan menyatu dengan cepat dalam 1-2 minggu, menyebabkan robekan multipel dan ablasi retina dari fokus nekrosis seperti “lumpur retak”
• Hampir semua kasus menjadi bilateral selama perjalanan penyakit, prognosis sangat buruk dengan kehilangan penglihatan tingkat tinggi
• Asiklovir saja tidak efektif. Terapi dasar adalah kombinasi sistemik dua obat yaitu gansiklovir (Denosine) dan foskarnet (Foscavir)
• Nilai Q (koefisien Goldmann-Witmer) tidak digunakan untuk PORN. Deteksi DNA VZV dalam cairan intraokular dengan PCR merupakan alat diagnosis definitif
• Pada kasus infeksi HIV, terapi antiretroviral (ART) untuk pemulihan imun merupakan tindakan mendasar

1. Apa itu Nekrosis Retina Luar Progresif

Nekrosis Retina Luar Progresif (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) adalah retinopati herpes nekrotikans yang disebabkan oleh virus varicella-zoster (VZV) pertama kali dilaporkan oleh Forster dkk. pada tahun 1990. ²⁾ Sesuai namanya, peradangan terutama dimulai di lapisan luar retina dan berkembang pesat menjadi nekrosis seluruh lapisan. Resisten terhadap pengobatan dan prognosis sangat buruk.

Sering terjadi pada pasien AIDS dengan jumlah limfosit T CD4+ perifer ≤50/mm³, tetapi juga terjadi pada pasien dengan imunodefisiensi setelah transplantasi sumsum tulang, penyakit kolagen, limfoma maligna, dll. ¹⁾ Virus herpes simpleks (HSV) dan sitomegalovirus (CMV) juga dapat menjadi patogen. VZV adalah yang paling umum sekitar 71,5%, diikuti oleh HSV.

Sementara Nekrosis Retina Akut (ARN), retinitis nekrotikans akibat VZV, terjadi pada individu imunokompeten, PORN adalah penyakit berbeda yang timbul dengan latar belakang imunodefisiensi berat, dengan gambaran klinis, pengobatan, dan prognosis yang sangat berbeda. Dalam beberapa tahun terakhir, kasus serupa pada individu imunokompeten telah dilaporkan, dan konsep spektrum ARN/PORN telah diusulkan. ⁹⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Foto fundus Nekrosis Retina Luar Progresif. Tampak lesi nekrotik kuning-putih yang menyebar dari perifer.

Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.

Pada foto fundus, tampak lesi nekrotik kuning-putih luas yang meluas dari retina perifer ke kutub posterior. Lesi menyatu dan membesar, menunjukkan temuan klinis khas Nekrosis Retina Luar Progresif.

Gejala subjektif

Jika lesi mengenai makula, terjadi penurunan ketajaman penglihatan; jika terbatas pada daerah perifer, terjadi penyempitan lapang pandang. Herpes zoster sering mendahului. Hampir semua kasus menjadi bilateral selama perjalanan penyakit, sehingga gangguan penglihatan sering menjadi berat pada akhirnya.

Temuan Fundus dan Okular

Temuan Fundus

Bercak putih: Bercak putih soliter di lapisan dalam retina di perifer fundus, yang dengan cepat membesar dan menyatu dalam 1-2 minggu setelah onset.

Perivascular clearing: Temuan khas di mana bercak putih menghilang di sekitar pembuluh darah.

Nekrosis seperti “lumpur retak”: Area nekrosis menunjukkan fisur, dan berkembang menjadi ablasi retina melalui robekan multipel.

Kecepatan progresi: Pada tahap imunosupresi berat, nekrosis dengan cepat mencapai kutub posterior dan nekrosis seluruh ketebalan tanpa disertai vaskulitis retina atau perdarahan retina.

Temuan Segmen Anterior dan Vitreus

Peradangan segmen anterior minimal: Hampir tidak ditemukan keratic precipitates (KP) atau sel bilik mata depan.

Hampir tidak ada vitreitis: Temuan peradangan jauh lebih sedikit dibandingkan ARN.

Sinekia iris dan peningkatan tekanan intraokular jarang

“Kurangnya peradangan” ini adalah poin diferensiasi terpenting dari ARN, dan perlu diperhatikan saat diagnosis.

Perbandingan Klinis dengan ARN

Karakteristik	PORN	ARN
Latar belakang pasien	Imunodefisiensi berat (CD4 < 50/mm³)	Imunokompeten
Peradangan segmen anterior	Ringan (hampir tidak ada keratic precipitate atau sel bilik anterior)	Berat (keratic precipitate seperti lemak, peradangan bilik anterior)
Vitritis	Ringan	Ada
Vaskulitis	Ringan pada awal	Vaskulitis oklusif (nyata)
Lokasi lesi	Lapisan luar retina → seluruh ketebalan (saat progresif)	Retina perifer → kutub posterior
Perjalanan	Cepat (seluruh retina dalam 1-2 minggu)	Cepat (berhenti berkembang dalam waktu sekitar 1 minggu)
Keterlibatan kedua mata	Hampir semua kasus menjadi bilateral selama perjalanan penyakit	Sekitar 15%
Antivirus yang efektif	Gansiklovir + Foskarnet	Asiklovir / Valasiklovir
Prognosis	Sangat buruk (kebutaan dengan angka tinggi)	Buruk (ablasi retina pada sekitar 70%)

Q Apa perbedaan terbesar antara ARN dan PORN?

A

Perbedaan terbesar adalah status imun pasien dan derajat peradangan intraokular. ARN terjadi pada individu sehat dengan imunitas normal, disertai peradangan segmen anterior yang kuat (keratic precipitates seperti lemak babi, sel bilik mata depan) dan vitritis. PORN terjadi pada pasien dengan imunodefisiensi berat (AIDS: CD4 ≤50/mm³), hampir tidak ada peradangan segmen anterior atau vitreus, dan berkembang lebih cepat dan lebih luas. Selain itu, asiklovir efektif untuk ARN, tetapi asiklovir saja tidak efektif untuk PORN; diperlukan kombinasi gansiklovir dan foskarnet.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor risiko terpenting untuk perkembangan PORN adalah defisiensi imun seluler yang berat. Kondisi berikut merupakan risiko utama.

• Infeksi HIV/AIDS: Jumlah limfosit T CD4+ ≤50/mm³ (penyakit latar paling sering)
• Pasca transplantasi sel punca hematopoietik/transplantasi ginjal: Terjadi selama penggunaan obat imunosupresif
• Limfoma maligna/leukemia: Imunosupresi akibat kemoterapi
• Penggunaan agen biologis/steroid jangka panjang: Imunosupresi yang menyertai pengobatan penyakit kolagen/penyakit autoimun
• Penyakit kolagen dengan keadaan imunosupresi berat: Selama fase aktif penyakit sistemik atau selama pengobatan
• Diabetes melitus tidak terkontrol: Imunosupresi akibat hiperglikemia berkepanjangan dapat menjadi faktor penyebab ⁹⁾
• Riwayat herpes zoster sebelumnya: Sering didahului oleh herpes zoster kulit, dan jika ada riwayat pengobatan asiklovir jangka panjang, kemungkinan muncul VZV resisten asiklovir ¹⁾

Saat PORN terjadi, diperlukan evaluasi sistemik segera

Jika dicurigai PORN, diperlukan evaluasi segera status imun termasuk ada tidaknya infeksi HIV. Hal ini dapat menjadi kesempatan untuk menemukan infeksi HIV yang belum terdiagnosis. Lakukan kolaborasi multidisiplin dengan bagian hematologi dan penyakit infeksi secara cepat, serta lakukan pemeriksaan jumlah CD4, antigen/antibodi HIV, dan skrining keganasan.

Inti patofisiologi adalah tidak adanya respons imun akibat defisiensi imun berat. Pada ARN, respons inflamasi inang menekan penyebaran VZV sampai batas tertentu, tetapi pada PORN, respons imun sangat lemah sehingga virus tidak terkendali di retina dan berkembang cepat. Pada pasien dengan riwayat pengobatan herpes zoster jangka panjang, mungkin muncul VZV resisten asiklovir. ¹⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis ditegakkan secara komprehensif berdasarkan riwayat herpes zoster sebelumnya, temuan okular khas, perjalanan klinis, dan hasil pemeriksaan.

Kriteria Diagnosis PORN

Item Diagnosis	Isi
1. Temuan Fundus	Lesi kuning-putih retina yang luas melibatkan kutub posterior hingga perifer, terutama di lapisan luar retina, dengan perdarahan retina dan vaskulitis ringan
2. Kurangnya Peradangan	Temuan peradangan minimal di bilik anterior dan vitreus
3. Perjalanan Klinis	Berkembang dalam beberapa minggu
4. Status Sistemik	Keadaan imunosupresi sistemik
5. Pemeriksaan Virologi	Deteksi DNA VZV dengan PCR pada cairan bilik anterior atau vitreus (tingkat deteksi menurun jika tidak ada sel inflamasi di bilik anterior atau selama terapi anti-VZV)
6. Pemeriksaan Darah	Pada pasien AIDS, CD4 biasanya ≤50/mm³. Pada non-AIDS, konfirmasi status imunokompromais seperti pasca transplantasi organ, keganasan, penyakit kolagen

Poin penting dalam pemeriksaan:

• Jika tidak ada sel inflamasi di bilik anterior atau selama terapi anti-VZV, tingkat deteksi PCR menurun¹⁾
• Koefisien Q (Goldmann-Witmer) tidak digunakan pada PORN (berbeda dengan ARN). Pada imunodefisiensi berat, produksi antibodi intraokular buruk, sehingga pengukuran tidak dapat diandalkan³⁾
• Titer antibodi VZV serum tidak memiliki nilai diagnostik karena infeksi laten VZV
• OCT (Optical Coherence Tomography): Dapat mengonfirmasi pola kerusakan selektif pada lapisan luar retina. Juga berguna untuk membedakan dari ARN ⁹⁾
• MRI otak: Dilakukan untuk memastikan adanya infeksi VZV pada sistem saraf pusat. Mungkin ditemukan area hiperintens di lobus temporal, dll. ¹⁰⁾

Diagnosis Banding

Penyakit	Poin Pembeda
Nekrosis Retina Akut (ARN)	Individu imunokompeten; disertai uveitis anterior berat, vitritis, dan vaskulitis; asiklovir efektif
Retinitis CMV	Lesi putih-kekuningan meluas perlahan dengan perdarahan retina dan vaskulitis; PCR mendeteksi DNA CMV
Toksoplasmosis okular	Retinitis granulomatosa fokal; sering disertai jaringan parut lama yang berdekatan (lesi satelit)
Limfoma intraokular	Sel vitreus dan infiltrasi subretina; usia paruh baya ke atas; dapat disertai lesi otak; diagnosis dengan sitologi

Q Mengapa tes nilai Q (rasio antibodi) tidak dapat digunakan pada PORN?

A

Nilai Q (koefisien Goldmann-Witmer) adalah tes yang andal pada penyakit dengan peradangan berat seperti ARN, dihitung dari rasio produksi antibodi intraokular terhadap kadar antibodi serum. Namun, karena PORN terjadi pada keadaan imunodefisiensi berat, sistem imun hampir tidak berfungsi. Produksi antibodi intraokular sendiri sangat rendah, sehingga menghitung nilai Q tidak memberikan nilai yang berarti dan tidak dapat digunakan untuk diagnosis. Inilah perbedaan utama dengan ARN (yang menggunakan PCR dan nilai Q).

5. Terapi Standar

Belum ada terapi yang efektif. Asiklovir saja tidak efektif, dan terapi dasar adalah kombinasi sistemik gansiklovir (Denosine) dan foskarnet (Foscavir), atau satu obat sistemik ditambah satu obat intravitreal. ¹⁾

Regimen Terapi Obat (kombinasi dua obat sebagai dasar)

Obat	Rute Pemberian	Dosis dan Cara Penggunaan
Gansiklovir (Denosine infus intravena)	Intravena	Induksi: 5 mg/kg 2 kali sehari; Pemeliharaan: 5 mg/kg 1 kali sehari
Foskarnet (Foscavir injeksi)	Intravena	Induksi: 60 mg/kg 3 kali sehari; Pemeliharaan: 90 mg/kg 1 kali sehari
Injeksi gansiklovir intravitreal (tidak ditanggung asuransi)	Intravitreal	400 μg/0,1 mL (dapat ditingkatkan hingga 2.000 μg) 1 kali per minggu
Suntikan foskarnet intravitreal (tidak ditanggung asuransi)	Intravitreal	2.400 μg/0,1 mL; fase aktif 2 kali/minggu, selanjutnya 1 kali/minggu

Kedua obat di atas diberikan secara sistemik (intravena), atau dikombinasikan satu obat secara sistemik dan satu obat secara intravitreal. Kombinasi terapi sistemik dengan injeksi intravitreal diharapkan dapat meningkatkan konsentrasi lokal dan menekan progresi lesi. ⁷⁾

Perhatikan supresi sumsum tulang dan nefrotoksisitas

Gansiklovir perlu diwaspadai terhadap supresi sumsum tulang (neutropenia, trombositopenia), sedangkan foskarnet terhadap nefrotoksisitas dan gangguan elektrolit (hipokalsemia, hipomagnesemia). Dosis disesuaikan sambil memantau hitung darah, fungsi ginjal, dan elektrolit secara berkala.

Terapi pemulihan imun

Pada kasus infeksi HIV, memulai atau mengoptimalkan terapi antiretroviral (ART) untuk memulihkan jumlah CD4 merupakan terapi fundamental. Pada imunodefisiensi non-AIDS (pasca transplantasi organ, penggunaan agen biologis, kemoterapi keganasan), manajemen penyakit dasar dan pengurangan dosis imunosupresan didiskusikan dengan dokter yang merawat.

Penanganan ablasi retina

• Fotokoagulasi laser profilaksis: Kadang dilakukan, namun manfaatnya belum terbukti ¹⁾
• Vitrektomi: Dilakukan jika terjadi ablasi retina. Tamponade minyak silikon juga merupakan pilihan ⁶⁾

Q Mengapa asiklovir saja tidak efektif?

A

Ada dua alasan utama: ① Banyak pasien yang menggunakan asiklovir jangka panjang untuk VZV, sehingga kemungkinan besar muncul VZV resisten asiklovir. ② Virus seperti HHV-6 yang tidak memiliki timidin kinase (target kerja asiklovir) juga dapat menjadi patogen. Oleh karena itu, perlu menggunakan kombinasi gansiklovir dan foskarnet yang tidak bergantung pada timidin kinase.

6. Patofisiologi

PORN terjadi akibat runtuhnya pengawasan imun terhadap VZV karena defisiensi imun seluler berat (terutama penurunan signifikan sel T CD4 positif).

Infeksi VZV telah terbukti di dalam retina, dan virus herpes simpleks serta CMV juga dapat menjadi patogen. Pada awalnya, nekrosis terbatas pada lapisan luar retina, tetapi seiring perkembangan, meluas ke seluruh lapisan retina. Pada kondisi imunodefisiensi berat, respons imun minimal, reaksi inflamasi segmen anterior dan vitreus lemah, sehingga tidak dapat menghentikan penyebaran virus dan menyebabkan perjalanan yang cepat.

Pada ARN, respons inflamasi inang menekan penyebaran virus sampai batas tertentu, dan diamati sebagai inflamasi segmen anterior, vitreitis, dan vaskulitis oklusif. Sementara pada PORN, respons imun sangat buruk sehingga hampir tidak terjadi inflamasi, dan virus menyebar tanpa batas di dalam retina. Gambaran klinis “tenang namun nekrosis berlangsung cepat” ini adalah ciri khas PORN. ⁴⁾

• Invasi dominan lapisan luar: Awalnya, lapisan luar retina (fotoreseptor dan epitel pigmen retina) terpengaruh secara selektif. Seiring perkembangan, berlanjut ke nekrosis seluruh lapisan ³⁾
• Mekanisme pembersihan perivaskular: Dianggap bahwa sel-sel di sekitar pembuluh darah tetap ada, dan mungkin berperan dalam mempertahankan aliran darah di tepi nekrosis
• Keterlibatan VZV resisten asiklovir: Pada pasien yang menggunakan asiklovir jangka panjang untuk herpes zoster, kemungkinan besar muncul varian VZV resisten, yang menjadi salah satu penyebab ketidakefektifan asiklovir
• Keterlibatan HHV-6: HHV-6 tidak memiliki timidin kinase sehingga asiklovir tidak efektif. Diperlukan penggunaan dua atau lebih obat seperti gansiklovir atau foskarnet

Konsep spektrum ARN/PORN

ARN dan PORN dapat dipahami sebagai spektrum yang kontinu. ⁹⁾ Pada kondisi imunitas menengah (misalnya: diabetes tidak terkontrol, individu imunokompeten), dapat menunjukkan gambaran klinis di antara keduanya. Pada kasus dengan jumlah DNA VZV melebihi 1 juta kopi, telah dilaporkan kehilangan persepsi cahaya. ⁹⁾

Peran terapi HAART

Pada pasien terinfeksi HIV, inisiasi atau kelanjutan HAART (terapi antiretroviral sangat aktif) untuk memulihkan jumlah CD4 berkontribusi pada penekanan progresi PORN dan perbaikan prognosis visual. Karena sindrom rekonstitusi imun inflamasi (IRIS) juga dapat terjadi, diperlukan perhatian terhadap waktu pemberian bersamaan dengan obat antivirus. ¹¹⁾

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Tindakan terhadap VZV resisten asiklovir

Untuk VZV resisten asiklovir, penggunaan foskarnet dan sidofovir sedang dipertimbangkan. Di fasilitas yang dapat melakukan uji resistensi, pemilihan obat berdasarkan uji sensitivitas obat diinginkan menurut laporan. ⁵⁾ Terutama pada pasien dengan riwayat pengobatan asiklovir jangka panjang, ada pendapat bahwa penggantian dini ke foskarnet harus dipertimbangkan.

Manajemen PORN di Era ART

Dengan meluasnya terapi antiretroviral (ART), angka kejadian infeksi oportunistik okular menurun drastis karena pemeliharaan jumlah CD4 pada pasien AIDS. Namun, pemulihan imun yang cepat akibat ART dapat menyebabkan sindrom rekonstitusi imun (IRU). Seperti halnya IRU setelah retinitis CMV, terdapat laporan bahwa waktu memulai ART pada PORN juga perlu diperhatikan. ⁶⁾

Signifikansi Vitrektomi Dini dan Pengisian Minyak Silikon

Terdapat laporan bahwa injeksi obat antivirus intravitreal (gansiklovir atau foskarnet) selain terapi sistemik berguna untuk menekan progresi lesi. Khususnya pada kasus yang sulit dikendalikan dengan terapi sistemik saja, penguatan terapi lokal dipertimbangkan. ⁷⁾ PORN juga telah dilaporkan terjadi pada pasien AIDS anak, dan prinsip pengobatan yang sama dengan orang dewasa berlaku. ⁸⁾

Riazi-Esfahani dkk. (2022) melaporkan kasus pasien HIV berusia 33 tahun (CD4=42/μL) yang menjalani PPV + pengisian minyak silikon + injeksi gansiklovir intravitreal (2 mg) sejak awal onset. ¹¹⁾ Setelah 7 bulan, BCVA tetap baik yaitu 20/60 (mata kanan) dan 20/100 (mata kiri). CD4 membaik dari 42 menjadi 147/μL dengan HAART. Disarankan bahwa minyak silikon mungkin berperan antivirus di luar dukungan mekanis.

Penanganan pada Pasien Imunokompeten dan Imunokompromais Non-HIV

PORN telah diakui bukan penyakit eksklusif pasien AIDS, tetapi juga dapat terjadi setelah transplantasi, pada limfoma, diabetes, dan bahkan pada individu imunokompeten. ⁹⁾¹⁰⁾ Penetapan strategi pengobatan optimal untuk PORN pada pasien non-HIV merupakan tantangan ke depan.

Perhatian Mengenai Prognosis Penglihatan dan Kelangsungan Hidup

PORN adalah penyakit dengan prognosis sangat buruk yang menyebabkan kebutaan dengan angka tinggi meskipun dengan pengobatan yang tepat. Selain itu, keadaan imunodefisiensi berat yang menyebabkan PORN sering tumpang tindih dengan stadium akhir AIDS atau keganasan, sehingga perhatian yang cukup terhadap prognosis kelangsungan hidup diperlukan. Pendekatan multidisiplin yang melibatkan oftalmologi, penyakit infeksi, hematologi, dan tim perawatan paliatif diperlukan.

8. Referensi

1. 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-796.
2. Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT, et al. Rapidly progressive outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;110(4):341-348.
3. Engstrom RE Jr, Holland GN, Margolis TP, et al. The progressive outer retinal necrosis syndrome. A variant of necrotizing herpetic retinopathy in patients with AIDS. Ophthalmology. 1994;101(9):1488-1502.
4. Moshfeghi DM, Dugel PU, Marx JL, et al. Pathogenesis of the progressive outer retinal necrosis syndrome. Am J Ophthalmol. 1996;121(1):101-104.
5. Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA, et al. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis: a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis. 1998;26(1):34-45.
6. Spaide RF, Martin DF, Teich SA, et al. Successful treatment of progressive outer retinal necrosis syndrome. Retina. 1996;16(6):479-487.
7. Scott IU, Luu KM, Davis JL. Intravitreal antivirals in the management of patients with acquired immunodeficiency syndrome with progressive outer retinal necrosis. Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1219-1222.
8. Purdy KW, Heckenlively JR, Church JA, Keller MA. Progressive outer retinal necrosis caused by varicella-zoster virus in children with acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(4):384-386.
9. Broyles HV, Chau FY, Drenser KA, et al. Two cases of progressive outer retinal necrosis–spectrum disease in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101119.
10. Sachan A, Arora R, Singh R, et al. Progressive outer retinal necrosis in a 10-year-old child post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e238697.
11. Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.