Retinitis nekrotikans herpes (Nekrosis retina akut / Nekrosis retina luar progresif)

Poin-poin penting secara sekilas

Intisari penyakit ini

• Retinitis herpes nekrotikans adalah spektrum retinopati virus progresif cepat yang terdiri dari nekrosis retina akut (ARN) dan nekrosis retina luar progresif (PORN).
• Nekrosis retina akut pertama kali dilaporkan di Jepang oleh Urayama dkk. pada tahun 1971 sebagai “uveitis tipe Kirisawa”, sebuah konsep penyakit yang berasal dari Jepang.
• Penyebab paling umum dari nekrosis retina akut adalah virus varicella-zoster (VZV), diikuti oleh virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1) dan virus herpes simpleks tipe 2 (HSV-2).
• Penyakit ini merupakan keadaan darurat oftalmologis, dan terapi antivirus harus segera dimulai setelah diagnosis klinis ditegakkan.
• Terapi standar adalah terapi induksi dengan infus asiklovir intravena 10 mg/kg tiga kali sehari selama 2 minggu, kemudian beralih ke valasiklovir.
• Ablasio retina terjadi pada sekitar 70% kasus nekrosis retina akut yang tidak diobati, dan dua pertiga mata mengalami ketajaman penglihatan 0,1 atau lebih buruk.
• Nekrosis retina luar progresif terjadi pada individu dengan imunokompromais seperti infeksi HIV, dan dengan cepat menyerang kutub posterior tanpa vitritis yang nyata.

1. Apa itu retinitis herpes nekrotikans?

Retinitis herpes nekrotikans adalah spektrum retinopati virus progresif cepat yang terdiri dari nekrosis retina akut (ARN) dan nekrosis retina luar progresif (PORN).

Nekrosis retina akut pertama kali dilaporkan di Jepang pada tahun 1971 oleh Urayama dkk. sebagai “uveitis tipe Kirisawa”. Penyakit yang dilaporkan sebagai uveitis fulminan yang belum pernah terjadi sebelumnya pada 6 kasus dengan perjalanan yang tidak biasa ini adalah laporan pertama nekrosis retina akut di Jepang dan luar negeri.

Perbedaan gambaran klinis berdasarkan status imun adalah karakteristik esensial dari penyakit ini.

• Nekrosis retina akut: Terutama terjadi pada pasien imunokompeten. Muncul sebagai retinitis perifer dengan vaskulitis, iridosiklitis, dan vitritis.
• Nekrosis retina luar progresif: Terjadi pada pasien imunokompromais seperti infeksi HIV. Dengan cepat melibatkan makula dan retina perifer tanpa peradangan intraokular atau penyakit vaskular yang nyata.

Penyakit ini adalah keadaan darurat oftalmologis yang sesungguhnya, dan memulai pengobatan segera sangat penting untuk mencegah kehilangan penglihatan permanen.

Q Apa perbedaan antara nekrosis retina akut dan PORN?

A

Nekrosis retina akut terutama terjadi pada individu dengan imunokompeten, ditandai dengan peradangan hebat (vitritis, uveitis anterior, arteritis) yang dimulai dari perifer. Sementara PORN terjadi pada individu dengan imunodefisiensi berat seperti infeksi HIV, dan secara khas berbeda karena retina termasuk kutub posterior mengalami nekrosis dengan cepat tanpa vitritis yang nyata. Keduanya memerlukan pengobatan darurat.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Pasien nekrosis retina akut biasanya datang dengan gejala berikut.

• Floater : akibat vitritis anterior dan kekeruhan vitreus.
• Fotofobia : sensitivitas cahaya akibat peradangan segmen anterior.
• Penurunan visus : gangguan penglihatan progresif dan cepat.
• Nyeri mata : bisa menjadi ciri yang menonjol tetapi sering tidak ada.

Jika tidak diobati, mata lainnya akan terkena dalam satu bulan pada sepertiga pasien. Lebih dari 85% kasus bersifat unilateral.

Temuan klinis

Temuan nekrosis retina akut

Segmen anterior : uveitis anterior granulomatosa atau non-granulomatosa, presipitat keratik lemak. Pada nekrosis retina akut akibat virus herpes simpleks, tekanan intraokular tinggi (rata-rata 35 mmHg) sering ditemukan.

Lesi retina : lesi bercak nekrotik kuning-putih yang dimulai di perifer jauh atau perifer tengah. Lesi membesar, bertambah, dan menyatu seiring waktu.

Vaskulitis retina: Arteritis dominan. Perdarahan sepanjang vena berbentuk gada adalah ciri khas.

Temuan nekrosis retina luar progresif

Kurangnya peradangan: Tidak adanya vitritis yang signifikan adalah ciri khas.

Mulai dari kutub posterior: Berbeda dengan nekrosis retina akut, sejak awal menyerang kutub posterior dan makula.

Perkembangan cepat: Dapat menunjukkan kemajuan signifikan dalam 24-48 jam.

Bilateral: Cenderung bilateral sejak tahap awal perjalanan penyakit.

Dalam perjalanan nekrosis retina akut, lesi granular kuning-putih (tempat replikasi virus) yang ditemukan di perifer retina meluas secara sirkumferensial ke arah kutub posterior, tetapi perkembangannya berhenti dalam waktu sekitar satu minggu dengan pemberian obat antivirus. Setelah itu, masing-masing lesi granular menyatu dan berubah menjadi lesi putih seperti peta yang padat dan berbatas tegas (akibat kerusakan virus langsung dan vaskulitis oklusif).

Memerlukan penanganan darurat

Nekrosis retina akut dan nekrosis retina luar progresif keduanya merupakan kondisi darurat oftalmologi. Jika ditemukan retinitis nekrotikans, vitritis, dan vaskulitis retina yang dimulai dari perifer, terapi antivirus harus segera dimulai tanpa menunggu hasil pemeriksaan laboratorium.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Virus penyebab

Penyebab paling umum nekrosis retina akut adalah virus varicella-zoster, diikuti oleh virus herpes simpleks tipe 1 dan virus herpes simpleks tipe 2. Cytomegalovirus merupakan penyebab penting pada individu dengan imunokompromis.

• Virus varicella-zoster: Lebih sering terjadi pada lansia. Terkait dengan penurunan imunitas seluler terkait usia.
• Virus herpes simpleks tipe 1: Lebih sering terjadi pada dewasa dan lansia. Dapat terkait dengan riwayat ensefalitis herpes.
• Virus herpes simpleks tipe 2: Lebih sering terjadi pada usia muda. Dikaitkan dengan meningitis.
• Sitomegalovirus: Terutama terjadi pada individu dengan imunokompromais (infeksi HIV, diabetes, kanker, pengguna terapi imunosupresif).

Faktor Risiko

• Riwayat infeksi herpes saat ini atau sebelumnya: Ditemukan pada hingga 50% pasien.
• Status imunosupresi: Infeksi HIV, diabetes, keganasan, penggunaan steroid sistemik/terapi imunosupresif.
• Penggunaan steroid topikal: Faktor risiko jarang yang kadang terkait dengan nekrosis retina akut fulminan.
• Usia lanjut: Peningkatan risiko nekrosis retina akut akibat virus varicella zoster.

Dari segi pencegahan

Vaksin varicella zoster (terutama vaksinasi herpes zoster pada usia di atas 50 tahun) dapat mengurangi risiko komplikasi mata akibat virus varicella zoster (herpes zoster oftalmikus). Jika dalam keadaan imunosupresi, penting untuk meminta evaluasi rutin gejala mata kepada dokter yang merawat.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis nekrosis retina akut biasanya dilakukan secara klinis. Kriteria diagnosis yang ditetapkan oleh Kelompok Kerja Standardisasi Uveitis Nomenklatur (SUN) 2021 digunakan [2].

Kriteria Diagnosis Nekrosis Retina Akut SUN 2021

Diagnosis ditegakkan dengan kombinasi berikut:

Wajib: Retinitis nekrotikans yang mengenai retina perifer

dan salah satu dari berikut:

1. PCR positif untuk virus herpes simpleks atau virus varicella zoster dari sampel humor akuos atau vitreus
2. Gambaran klinis yang khas (retinitis perifer atau konfluen + selubung pembuluh darah retina dan/atau oklusi + vitritis lebih dari ringan)

Kriteria diagnosis Jepang

Di Jepang, digunakan kriteria diagnosis berikut (kombinasi temuan awal okular, perjalanan klinis, dan pemeriksaan virus cairan intraokular).

Temuan awal okular:

• Sel inflamasi bilik mata depan atau endapan seperti lemak di kornea bagian belakang
• Lesi kuning-putih di retina perifer
• Arteritis retina
• Kemerahan diskus optikus
• Kekeruhan vitreus inflamasi
• Peningkatan tekanan intraokular

Perjalanan klinis:

• Perluasan lesi retina yang cepat secara sirkumferensial
• Terjadinya robekan retina atau ablasi retina
• Oklusi pembuluh darah retina
• Atrofi saraf optik
• Respons terhadap obat antivirus

Pemeriksaan virus (PCR)

Deteksi DNA virus dengan PCR pada cairan intraokular (humor akuos dan vitreus) merupakan metode diagnostik dengan sensitivitas dan spesifisitas terbaik. PCR kuantitatif juga berguna untuk menilai jumlah virus, aktivitas penyakit, dan respons terhadap pengobatan.

Koefisien Goldmann-Witmer (GW)

Tes yang membandingkan produksi antibodi dalam cairan intraokular dan serum darah. Jika rasio GW melebihi 4, ini menunjukkan produksi antibodi lokal dan memiliki nilai diagnostik. Namun, perlu diperhatikan bahwa produksi antibodi intraokular mungkin belum mencukupi pada tahap awal (dalam 10 hari).

5. Metode pengobatan standar

Tujuan pengobatan nekrosis retina akut adalah: ① menghentikan nekrosis retina, ② meminimalkan kerusakan sekunder akibat peradangan dan oklusi pembuluh darah, ③ melindungi mata yang sehat. Terapi antivirus dimulai segera tanpa menunggu hasil laboratorium.

Terapi ASAP (standar pengobatan di Jepang)

Segera (sesegera mungkin) mulai keempat elemen berikut secara bersamaan.

• A (Asiklovir: terapi antivirus)
• S (Steroid: terapi antiinflamasi)
• A (Aspirin: terapi antitrombotik)
• P (Profilaksis ablasi retina)

Terapi obat

Terapi antivirus

Terapi	Obat / Dosis	Cara Pemberian	Durasi
Terapi Induksi	Asiklovir 10 mg/kg × 3 kali/hari	Infus intravena	2 minggu
Alternatif Terapi Induksi	Tablet Valtrex (500 mg) 6 tablet dibagi 3 dosis	Oral	2 minggu
Terapi Lanjutan	Tablet Valtrex (500 mg) 6 tablet dibagi 3 dosis	Oral	2 minggu setelah terapi awal

Temuan terbaru melaporkan bahwa terapi oral dengan valasiklovir (maksimal 2 g per dosis, 3 kali sehari) memberikan hasil penglihatan dan angka ablasi retina yang setara dengan asiklovir intravena [3].

Injeksi antivirus intravitreal

Pasien yang menerima terapi kombinasi sistemik dan injeksi foskarnet intravitreal (2,4 mg/0,1 ml) menunjukkan perbaikan penglihatan dan penurunan angka ablasi retina dibandingkan kelompok terapi sistemik saja, dan harus dipertimbangkan sebagai terapi induksi untuk pasien nekrosis retina akut [1,4].

Untuk retinitis sitomegalovirus, digunakan gansiklovir (5 mg/kg dua kali) atau valgansiklovir (900 mg dua kali).

Terapi anti-inflamasi dan lainnya

• Steroid: Dimulai 24-48 jam setelah terapi antivirus (untuk meminimalkan pembentukan tali vitreus yang menyebabkan vitreitis dan ablasi retina traksional). Perlu hati-hati karena terapi steroid topikal dapat mempercepat progresi retinitis dan kehilangan penglihatan.
• Terapi antitrombotik: 1 tablet Biaspirin (100 mg) sekali sehari selama 4 minggu. Untuk mencegah komplikasi akibat vaskulitis oklusif.
• Mydriatikum: Untuk mencegah sinekia posterior.

Pada kasus bilateral, interval onset antara mata kiri dan kanan sering kurang dari 1 bulan, sehingga pemberian antivirus dilanjutkan selama 2 minggu lagi setelah terapi awal 2 minggu.

Terapi bedah

Area nekrosis retina rentan terhadap robekan retina besar, yang menyebabkan ablasi retina.

• Fotokoagulasi laser profilaksis: Fotokoagulasi laser penghalang profilaksis di sisi posterior lesi nekrotik (sebaiknya pada fase lesi granular) [7]. Namun bukti saat ini belum mapan, dan beberapa penelitian tidak menunjukkan penurunan signifikan angka ablasi retina bahkan pada mata yang menerima laser profilaksis.
• Vitrektomi: Kombinasi pengisian minyak silikon, fotokoagulasi intraokular, dan pengikatan sirkumferensial dilakukan. Karena terdapat beberapa robekan atrofi posterior pada retina nekrotik yang tipis, vitrektomi umumnya dipilih daripada metode buckling sklera.
• Vitrektomi profilaksis: Vitrektomi profilaksis pada fase lesi granular kadang direkomendasikan, namun bukti saat ini tidak mencukupi karena beberapa penelitian tidak menunjukkan perbedaan signifikan dalam status reatachment retina antara operasi dini dan observasi [5].

Poin penting dalam terapi

• Steroid topikal berbahaya: Terapi steroid topikal dapat mempercepat perkembangan retinitis dan kehilangan penglihatan, sehingga harus digunakan dengan hati-hati.
• Hipotoni setelah pemasangan minyak silikon: Setelah pengeluaran minyak, hipotoni dapat menjadi masalah dan memerlukan reinjeksi minyak. Hal ini disebabkan oleh disfungsi badan siliar akibat peradangan hebat.
• Kontraksi kapsul lensa sisa: Setelah vitrektomi, kontraksi kapsul lensa pasti terjadi dan memerlukan irisan laser dini.
• Prognosis pasien nekrosis retina luar progresif: Pada pasien imunokompromais, terutama dengan HIV dengan jumlah CD4 sangat rendah, prognosis nekrosis retina luar progresif masih memerlukan pandangan hati-hati. Perhatian juga diperlukan terhadap munculnya virus resisten asiklovir.

Q Apakah penglihatan pasti pulih setelah memulai pengobatan?

A

Meskipun ada laporan hasil baik dengan intervensi aktif, prognosis keseluruhan nekrosis retina akut masih memerlukan pandangan hati-hati. Prognosis nekrosis retina akut yang tidak diobati secara tradisional buruk, dengan dua pertiga mata mencapai ketajaman visual 0,1 (20/200) atau kurang. Diagnosis dini dan pengobatan dini adalah faktor penentu prognosis terpenting, dan rujukan segera ke fasilitas spesialis mata sangat penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Reaktivasi virus laten memainkan peran sentral dalam perkembangan retinitis nekrotikans herpes.

• Latensi dan reaktivasi virus: Virus herpes seperti HSV, VZV, dan CMV berlatensi di ganglion saraf. Dengan pemicu tertentu (penurunan imunitas, penuaan, stres), virus bereaktivasi dan mencapai mata melalui saraf.
• Mekanisme nekrosis retina akut: Jaringan koroidoretina dan HSV-1 telah diidentifikasi dari vitreus, dan DNA HSV-1 dan HSV-2 telah terdeteksi dalam cairan intraokular melalui PCR.
• Rute infeksi: Nekrosis retina akut akibat HSV-1 sering terjadi pada pasien dengan riwayat atau komplikasi ensefalitis herpes, sedangkan nekrosis retina akut akibat HSV-2 dikaitkan dengan meningitis. Nekrosis retina akut akibat VZV juga dilaporkan berhubungan dengan meningitis.
• Vaskulitis oklusif: Pada puncak peradangan, vaskulitis terjadi tidak hanya pada vena retina tetapi juga pada arteri, menyebabkan perdarahan seperti batang di sepanjang vena (khas nekrosis retina akut) dan oklusi arteri utama.
• Mekanisme ablasi retina: Sekitar 3-4 minggu setelah memulai pengobatan, terjadi ablasi vitreus posterior tidak lengkap akibat organisasi vitreus. Pada fase ini, traksi kuat dari vitreus pada area nekrosis yang sangat tipis dan rapuh menyebabkan robekan multipel dan ablasi retina pada sekitar 70% kasus.
• Kekhususan nekrosis retina luar progresif: Pada sebagian besar nekrosis retina luar progresif, kemungkinan besar resistensi asiklovir telah muncul akibat pengobatan jangka panjang herpes zoster, sehingga perlu dipertimbangkan penggunaan foskarnet [6]. HHV-6 tidak memiliki timidin kinase, sehingga asiklovir tidak efektif.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Induksi Valasiklovir Oral

Pengobatan standar tradisional adalah rawat inap dengan pemberian asiklovir intravena, namun penelitian terbaru menunjukkan bahwa terapi induksi dengan valasiklovir oral (maksimal 2 g per dosis, 3 kali sehari) mencapai hasil penglihatan dan angka ablasi retina yang setara dengan asiklovir intravena. Temuan ini membuka kemungkinan memulai pengobatan secara rawat jalan.

Penyebaran Terapi Antivirus Intravitreal

Terapi kombinasi antara pengobatan sistemik dan injeksi foskarnet intravitreal (2,4 mg/0,1 ml) menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan terapi sistemik saja, sehingga standarisasi terapi induksi yang mencakup injeksi intravitreal menjadi topik penelitian. Pemberian obat antivirus langsung ke dalam mata dapat mencapai konsentrasi lokal yang tinggi sambil meminimalkan toksisitas sistemik.

Pemanfaatan PCR Kuantitatif

Penelitian yang terakumulasi menunjukkan bahwa pemantauan jumlah virus menggunakan tes PCR kuantitatif berguna untuk menilai aktivitas penyakit, menentukan respons pengobatan, dan mengoptimalkan durasi terapi. Standarisasi PCR kuantitatif dan penerapan klinisnya menjadi tantangan di masa depan.

---

8. Referensi

1. Schoenberger SD, Kim SJ, Thorne JE, et al. Diagnosis and Treatment of Acute Retinal Necrosis: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2017;124(3):382-392. PMID: 28094044

2. Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Classification Criteria for Acute Retinal Necrosis Syndrome. Am J Ophthalmol. 2021;228:237-244. PMID: 33845012

3. Baltinas J, Lightman S, Tomkins-Netzer O. Comparing Treatment of Acute Retinal Necrosis With Either Oral Valacyclovir or Intravenous Acyclovir. Am J Ophthalmol. 2018;188:173-180. PMID: 29447915

4. Botsford BW, Nguyen VQ, Eller AW. Acute Retinal Necrosis: Difference in Outcome by Viral Type and Options for Antiviral Therapy. Retina. 2021;41(11):2317-2322. PMID: 34137387

5. Fan S, Lin D, Wang Y. Role of Prophylactic Vitrectomy in Acute Retinal Necrosis in Preventing Rhegmatogenous Retinal Detachment: Systematic Review and Meta-analysis. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(2):515-519. PMID: 32966153

6. Ciulla TA, Rutledge BK, Morley MG, Duker JS. The progressive outer retinal necrosis syndrome: successful treatment with combination antiviral therapy. Ophthalmic Surg Lasers. 1998;29(3):198-206. PMID: 9547773

7. Lau CH, Missotten T, Salzmann J, Lightman SL. Acute retinal necrosis features, management, and outcomes. Ophthalmology. 2007;114(4):756-762. PMID: 17184841