Human herpesvirus 5, yang umum dikenal sebagai cytomegalovirus (CMV), adalah virus terbesar dalam keluarga herpesvirus dengan DNA untai ganda. Virus ini memiliki afinitas luas terhadap jaringan dalam tubuh manusia, dan melalui infeksi primer, infeksi ulang, atau reaktivasi di retina, menyebabkan retinitis CMV yang ditandai dengan nekrosis dan edema seluruh lapisan retina.
Tingkat seroprevalensi antibodi CMV tinggi (70-90%), dan sebagian besar infeksi terjadi tanpa gejala pada masa bayi. Mayoritas retinitis CMV pada orang dewasa adalah infeksi oportunistik akibat reaktivasi virus1).
Jika ibu mengalami infeksi primer atau reaktivasi pada awal kehamilan, 20-40% kasus menular ke janin secara transplasental, menyebabkan retinitis CMV kongenital sebagai bagian dari sindrom TORCH.
Epidemiologi:
Pada prinsipnya, jarang terjadi pada individu dengan imunitas normal. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, laporan sindrom segmen anterior CMV yang bermanifestasi sebagai uveitis anterior atau endotelitis kornea pada individu imunokompeten meningkat (lihat bagian terpisah “Uveitis anterior CMV”). Retinitis CMV (lesi posterior) terutama merupakan infeksi oportunistik pada kondisi imunokompromais 1), dan sangat jarang pada individu sehat. Faktor latar belakang termasuk penggunaan steroid jangka panjang, penurunan fungsi imun akibat diabetes, dan imunosenescence 11, 12).
Ya. Dalam studi retrospektif, dilaporkan bahwa 15% pasien retinitis CMV HIV-positif mengunjungi dokter mata sebelum diagnosis HIV, dan pada 9%, retinitis CMV merupakan satu-satunya kriteria diagnosis AIDS 13). Jika dicurigai retinitis CMV, tes HIV harus dilakukan secara aktif.
Bervariasi tergantung lokasi dan ukuran lesi.
Pada tahap awal, hampir tidak ditemukan inflamasi bilik anterior atau vitritis, dan temuan ini muncul seiring perluasan lesi, yang merupakan ciri khas dan menjadi titik diferensiasi penting dari ARN.
Retinitis CMV diklasifikasikan menjadi tiga tipe berdasarkan temuan fundus yang khas. Dalam praktik klinis, tipe-tipe ini sering bercampur, dan lokasi serta ukuran lesi lebih penting untuk memprediksi prognosis.
Tipe Granular Perifer
Karakteristik: Hampir tanpa perdarahan, bercak eksudat putih granular yang mengumpul seperti kipas.
Dampak pada penglihatan: Jika makula terhindar, penglihatan relatif terjaga.
Perjalanan: Tipe paling umum. Berkembang perlahan dari perifer ke pusat.
Tipe Vaskulitis Kutub Posterior
Karakteristik: Bercak eksudat kuning-putih dengan perdarahan retina dan edema muncul di sepanjang pembuluh darah di kutub posterior. Nekrosis dan perdarahan luas yang digambarkan seperti “pizza pie” adalah khas.
Dampak pada penglihatan: Mengenai makula dan saraf optik, menyebabkan penurunan penglihatan yang signifikan.
Perjalanan: Tipe dengan prognosis penglihatan terburuk. Inisiasi pengobatan yang cepat penting.
Tipe Vaskulitis Cabang Beku
Karakteristik: Pembuluh darah retina menjadi berselubung putih seperti vaskulitis cabang beku (frosted branch angiitis; FBA), terutama di sekitar pembuluh besar.
Frekuensi: Tipe yang relatif jarang. Dapat muncul sebagai tanda CMV-IRIS10).
Catatan: Dalam praktik klinis, ketiga tipe sering bercampur, dan lokasi serta ukuran lesi penting untuk prediksi prognosis.
Klasifikasi zona lesi penting untuk menentukan urgensi pengobatan.
| Zona | Rentang | Signifikansi Klinis |
|---|---|---|
| Zona 1 | Dalam 1 DD dari diskus optikus dan 2 DD dari makula | Mulai pengobatan segera |
| Zona 2 | Dari ekuator hingga ampula vena vortikosa | Pertimbangkan pengobatan |
| Zona 3 | Perifer paling jauh | Observasi dapat dilakukan |
Ablasio retina (RD) adalah komplikasi serius. Semakin luas lesi, semakin tinggi risiko ablasio retina regmatogen. Meskipun menurun setelah penyebaran ART, tetap perlu kewaspadaan jangka panjang bahkan setelah pengobatan 3).
Tang dkk. (2021) melaporkan pasien HIV yang mengalami vaskulitis retina seperti embun beku 35 hari setelah memulai HAART 10). IL-6 akuos humor meningkat menjadi 2.845 pg/mL dan IL-8 menjadi 967,8 pg/mL, menunjukkan retinitis CMV sebagai IRIS tipe unmasking. Peradangan membaik hanya dengan terapi antivirus.
Pada lesi retinitis CMV kronis, seluruh lapisan retina mengalami nekrosis dan menipis seperti renda. Dengan traksi vitreus, mudah terjadi robekan multipel dan ablasio retina. Oleh karena itu, bahkan setelah retinitis mereda, diperlukan observasi jangka panjang.
Lapisan retina yang nekrotik menjadi tipis seperti renda. Dengan traksi vitreus, mudah timbul robekan multipel. Terutama di tepi nekrosis, penipisan sangat parah dan risiko robekan tinggi. Bahkan setelah retinitis mereda dengan pengobatan, retina yang tipis tetap ada, sehingga diperlukan observasi jangka panjang.
Retinitis CMV sebagian besar merupakan infeksi oportunistik pada kondisi imunodefisiensi. Pada pasien dewasa, memeriksa penyakit dasar yang menyebabkan imunodefisiensi seperti Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) atau riwayat penggunaan obat imunosupresan merupakan titik awal diagnosis 1).
Faktor risiko utama:
Tidak ada kriteria diagnostik yang jelas untuk retinitis CMV, tetapi karena menunjukkan lesi retina yang khas, diagnosis klinis dapat dilakukan dengan menggabungkan latar belakang pasien (keadaan imunodefisiensi) dan temuan fundus.
| Pemeriksaan/Evaluasi | Isi |
|---|---|
| Temuan Fundus | Konfirmasi tiga tipe (tipe granular perifer, tipe vaskulitis kutub posterior, tipe vaskulitis dendritik). Pada tahap awal, inflamasi bilik anterior dan vitritis jarang. |
| PCR Kuantitatif Cairan Intraokular (Real-time) | Sensitivitas dan spesifisitas tinggi, digunakan untuk diagnosis pasti. Mungkin tidak terdeteksi pada tahap awal ketika tidak ada sel inflamasi di bilik anterior1) |
| PCR Multiplex (Pengobatan Lanjutan) | Pemeriksaan komprehensif untuk beberapa virus dengan sampel kecil. Berguna untuk membedakan dari ARN1) |
| Uji Antigenemia CMV dan PCR Darah | Nilai referensi sebagai diagnosis tambahan. Untuk diagnosis pasti, PCR lokal mata lebih diutamakan. |
| Konfirmasi Latar Belakang Pasien | Nilai CD4, riwayat penggunaan imunosupresan, status terapi ART, dll. |
Kriteria ACTG (AIDS Clinical Trials Group)1):
Kriteria ACTG (AIDS Clinical Trials Group)1):
Next-generation sequencing (NGS) telah dilaporkan sebagai alat diagnostik tambahan untuk kasus yang sulit didiagnosis dengan PCR, dan ada contoh penggunaan pada kasus pasca-CAR-T8). Pada pasien imunosupresi HIV-negatif, diagnosis sering tertunda, jadi jangan menyingkirkan hanya berdasarkan tes serum, tetapi kombinasikan temuan okular dan pemeriksaan cairan intraokular7, 9).
Dalam membedakan dari bercak kapas (cotton-wool spot), ukuran lesi dapat membantu. Lesi <750 μm menunjukkan bercak kapas, sedangkan yang lebih besar mencurigakan retinitis CMV.
Diagnosis banding:
Diagnosis klinis didasarkan pada temuan fundus yang khas (salah satu dari 3 jenis) dan latar belakang pasien (keadaan imunodefisiensi). Untuk diagnosis pasti, PCR real-time kuantitatif pada cairan intraokular (humor akuos atau vitreus) memiliki sensitivitas dan spesifisitas tertinggi 1). PCR multipatogen (pengobatan canggih) memiliki keuntungan membedakan beberapa virus dari sampel kecil, sangat berguna untuk membedakan dari ARN.
Terapi anti-CMV adalah infus intravena gansiklovir sebagai pilihan pertama, dan sesuai dengan lokasi lesi, ukuran, dan adanya efek samping, valgansiklovir oral atau infus intravena foskarnet atau injeksi intravitreal digunakan sendiri atau dalam kombinasi. Retinitis CMV kemungkinan besar disertai infeksi CMV laten di banyak organ, sehingga dasar terapi antivirus adalah terapi sistemik.
Berikut adalah resep utama:
| Obat | Nama Produk | Dosis Awal | Dosis Pemeliharaan |
|---|---|---|---|
| Gansiklovir infus intravena | Denosin untuk infus intravena (500 mg) | 5 mg/kg/kali 2 kali sehari | 5 mg/kg/kali 1 kali sehari |
| Valgansiklovir oral | Tablet Valixa (450 mg) | 4 tablet (1.800 mg) dibagi 2 kali setelah makan | 2 tablet (900 mg) 1 kali setelah makan |
| Foskarnet infus intravena | Infus Foscavir (24 mg/mL) | 90 mg/kg/kali 2 kali sehari | 90 mg/kg/kali 1 kali sehari |
Terapi induksi umumnya dilakukan selama 2-3 minggu. Setelah itu, terapi pemeliharaan dilanjutkan. Foskarnet adalah alternatif bila supresi sumsum tulang akibat gansiklovir berat, namun perlu perhatian terhadap toksisitas ginjal.
Bila ada masalah efek samping atau lesi berada di kutub posterior, dapat dilakukan injeksi intravitreal GCV atau foskarnet (tidak ditanggung asuransi).
Foskarnet dan sidofovir adalah pilihan lini kedua bila intoleran atau resisten terhadap GCV/VGCV. Sidofovir diberikan 1 kali/minggu (induksi) → 1 kali/2 minggu (pemeliharaan), dengan efek samping penurunan tekanan intraokular (hingga 50%), uveitis anterior, dan toksisitas ginjal, sehingga diperlukan pemberian probenesid sebelumnya.
Setelah memulai HAART, saat CD4 pulih, dapat terjadi respons imun yang berlebihan terhadap antigen CMV yang tersisa (terjadi pada 10-17% CMV, sebagian besar dalam 3 bulan setelah HAART). Penanganannya sebagai berikut:
Setelah terapi induksi selesai, lanjutkan terapi pemeliharaan. Pada pasien HIV/AIDS, lanjutkan terapi antivirus setidaknya 6 bulan, dan jika jumlah sel T CD4+ >100/μL bertahan selama 4-6 bulan, pertimbangkan penghentian. Pemantauan: selama induksi seminggu sekali, selama pemeliharaan setiap 2 minggu dengan pemeriksaan fundus dilatasi, setelah stabil sebulan sekali.
Jika terjadi ablasi retina regmatogen, diperlukan perawatan bedah. Tergantung pada ukuran lesi dan derajat ablasi, kombinasikan berikut:
Jika diobati pada waktu yang tepat, prognosisnya tidak seburuk nekrosis retina akut.
Penghilangan imunosupresi adalah pengobatan mendasar. Pada pasien HIV, memulai atau melanjutkan ART untuk memulihkan CD4 merupakan landasan pencegahan kekambuhan retinitis CMV. Perlu diperhatikan timbulnya IRU (uveitis pemulihan imun) setelah memulai ART (→ lihat bagian “Patofisiologi/Mekanisme Terperinci”).
Tidak efektif. CMV memiliki sensitivitas rendah terhadap asiklovir dan valasiklovir; obat HSV/VZV tidak mencukupi. Untuk CMV, gansiklovir atau valgansiklovir adalah pilihan pertama. Jika gansiklovir sulit digunakan karena efek samping seperti supresi sumsum tulang, foskarnet digunakan sebagai alternatif.
CMV adalah virus DNA untai ganda terbesar dalam famili Herpesviridae. Setelah infeksi primer, virus ini tetap laten dalam sel prekursor sumsum tulang, monosit, dan makrofag. Ketika fungsi imun menurun, virus bereaktivasi dan menyebar secara hematogen ke dalam mata, menyebabkan retinitis CMV.
CMV menginfeksi seluruh lapisan retina, dan kerusakan sel langsung oleh virus menjadi penyebab utama nekrosis retina. Peradangan imun yang kuat seperti pada ARN jarang terjadi, dan karena respons imun lemah, temuan peradangan juga tidak mencolok. Inilah alasan mengapa peradangan bilik anterior dan vitritis hampir tidak terlihat pada tahap awal.
CMV memproduksi interleukin-10 virus (cmvIL-10) untuk menekan imunitas, protein pp65 menghambat jalur sinyal cGAS-STING, dan molekul mirip MHC-I menghindari serangan sel NK 14). Mekanisme penghindaran imun ini menjadi dasar infeksi kronis persisten. CMV juga terbukti meningkatkan ekspresi reseptor ACE2, yang berpotensi memfasilitasi ko-infeksi dengan SARS-CoV-2 14).
Ko-infeksi CMV dengan VZV dan EBV memiliki prognosis yang lebih buruk daripada infeksi tunggal.
Kondo dkk. (2025) melaporkan kasus retinitis CMV bilateral dengan ko-infeksi EBV dan VZV 15). PCR kuantitatif menunjukkan kadar tinggi CMV 6,7×10⁷ kopi/mL dan VZV 1,3×10⁸ kopi/mL, yang menyebabkan ablasi retina pada kedua mata.
Ketika jumlah limfosit T CD4+ meningkat tajam setelah memulai terapi antiretroviral (ART), dapat terjadi perburukan infeksi oportunistik yang sudah ada atau munculnya lesi baru. Ini disebut sindrom rekonstitusi imun (IRIS). Dalam oftalmologi, dikenal IRU yang terjadi pada mata dengan riwayat retinitis CMV yang telah tenang setelah memulai ART, menyebabkan vitritis 1).
Mekanisme IRU: Teori yang dominan adalah bahwa ketika ART memulihkan respons sel T spesifik CMV, antigen CMV sisa yang bereplikasi sedikit di dalam sel di tepi lesi retinitis CMV yang telah tenang memicu uveitis melalui respons imun. IRIS tipe “unmasking” adalah kondisi di mana infeksi yang sebelumnya terkontrol menjadi nyata segera setelah memulai HAART 10).
Gejala dan diagnosis IRU: Selain lesi awal seperti iridosiklitis dan vitritis, dapat terjadi komplikasi seperti edema makula dan katarak. Riwayat inisiasi ART dan peningkatan jumlah limfosit T CD4+ sangat penting untuk diagnosis.
Pengobatan IRU: Bervariasi tergantung keparahan dan waktu. Mulai dari resolusi spontan dengan observasi hingga kasus yang memerlukan penghentian ART, pemberian steroid sistemik, atau perawatan bedah, namun terapi anti-CMV untuk patogen sisa adalah dasar 1).
Sementara retinitis CMV pada pasien AIDS telah menurun secara signifikan karena penyebaran ART, laporan pada pasien imunosupresi non-AIDS seperti setelah transplantasi organ, terapi sel CAR-T, dan pengguna agen biologis meningkat 7, 9). Diversifikasi penyebab imunodefisiensi menjadi tantangan dalam standarisasi indikasi, durasi, dan pemilihan obat untuk profilaksis CMV. Perhatian diperlukan terhadap keterlambatan diagnosis pada pasien HIV-negatif 7, 9).
Pada retinitis CMV yang resistan obat atau berulang, penting untuk memahami respons imun inang selain obat antivirus. Li dkk. (2022) melaporkan kemungkinan rekrutmen sel T spesifik CMV yang tidak memadai pada retinitis CMV pada individu imunokompeten 16), dan penjelasan mekanisme penghindaran imun lokal dapat mengarah pada pengembangan terapi di masa depan. Saat ini, terapi terkait sel T masih dalam tahap penelitian dan bukan pengobatan standar.
Letermovir dan maribavir adalah obat antivirus baru yang telah menunjukkan efektivitas terhadap CMV resisten GCV/foskarnet. Maribavir khususnya telah mendapat persetujuan FDA untuk infeksi CMV refrakter/resisten setelah HSCT. Bukti untuk retinitis CMV masih terbatas, tetapi diharapkan dapat diterapkan pada kasus multi-resisten.
Zu dkk. (2022) melaporkan kasus pertama di dunia retinitis CMV setelah terapi sel CAR-T 8). Penurunan imunitas humoral yang parah akibat terapi CAR-T diduga memicu reaktivasi CMV, dan NGS digunakan untuk diagnosis. Hal ini menunjukkan perlunya skrining CMV pasca operasi dan pemantauan oftalmologis pada pasien yang menjalani terapi CAR-T.
CMV dapat memfasilitasi ko-infeksi dengan SARS-CoV-2 dengan meningkatkan ekspresi ACE2 14). Selain itu, telah dilaporkan kasus reaktivasi CMV setelah COVID-19 berat 14). Pada pasien imunosupresi dengan COVID-19 berat, evaluasi oftalmologis harus dipertimbangkan.
Identifikasi polimorfisme genetik inang yang mempengaruhi kerentanan CMV terus berkembang 14). Di masa depan, skrining genetik pasien berisiko tinggi dapat digunakan dalam strategi pencegahan.
Tindak lanjut jangka panjang oleh Studies of Ocular Complications of AIDS (SOCA) menunjukkan bahwa prognosis ketajaman visual pasien retinitis CMV di era ART telah membaik, namun edema makula, katarak, dan retinopati vitreus proliferatif akibat IRU menjadi penyebab utama penurunan penglihatan 3).
Dalam beberapa tahun terakhir, iridosiklitis dan endotelitis kornea akibat CMV (uveitis anterior CMV) telah dilaporkan pada individu imunokompeten, memperluas spektrum infeksi CMV intraokular. Laporan TITAN 2 memberikan konsensus internasional untuk manajemen uveitis anterior CMV, dan diharapkan akumulasi bukti di masa depan 2).
Penelitian tentang intervensi dini untuk meningkatkan prognosis jangka panjang komplikasi oftalmologis infeksi CMV kongenital (retinitis CMV dan atrofi saraf optik) sedang berlangsung. Inisiasi dini terapi antivirus berpotensi meningkatkan prognosis fungsi visual.
