El herpesvirus humano tipo 5, comúnmente conocido como citomegalovirus (CMV), es el virus más grande de la familia Herpesviridae, con un genoma de ADN bicatenario. Tiene afinidad por una amplia gama de tejidos en el cuerpo humano. La infección primaria, reinfección o reactivación en la retina conduce a retinitis por CMV, caracterizada por necrosis y edema de todo el espesor de la retina.
La seroprevalencia de anticuerpos contra CMV es alta, del 70–90%, y la mayoría de las personas adquieren una infección asintomática en la primera infancia. La retinitis por CMV en adultos es predominantemente una infección oportunista asociada con la reactivación viral1).
Si una madre experimenta infección primaria o reactivación durante el embarazo temprano, el 20–40% de los casos resultan en infección transplacentaria del feto, lo que lleva a infección congénita por CMV como parte del síndrome TORCH, que puede incluir retinitis por CMV.
Epidemiología:
En principio, es rara en individuos sanos inmunocompetentes. Sin embargo, en los últimos años han aumentado los informes de síndrome ocular anterior por CMV que se presenta como uveítis anterior o endotelitis corneal en individuos inmunocompetentes (ver sección separada “Uveítis anterior por CMV”). La retinitis por CMV (lesión posterior) es principalmente una infección oportunista en huéspedes inmunodeprimidos 1) y es extremadamente rara en individuos sanos. El uso prolongado de esteroides, la disfunción inmune debida a diabetes y la inmunosenescencia se consideran factores de fondo 11, 12).
Sí. Un estudio retrospectivo informó que el 15% de los pacientes con retinitis por CMV y VIH positivo visitaron a un oftalmólogo antes del diagnóstico de VIH, y en el 9%, la retinitis por CMV fue la única enfermedad definitoria de SIDA 13). Cuando se sospecha retinitis por CMV, se debe realizar activamente la prueba del VIH.
Los síntomas varían según la ubicación y el tamaño de la lesión.
Característicamente, la inflamación de la cámara anterior y la vitritis están casi ausentes en la etapa temprana, y estos hallazgos aparecen a medida que la lesión se expande, lo que es un punto de diferenciación importante con la ARN.
La retinitis por CMV se clasifica en tres tipos según los hallazgos característicos del fondo de ojo. En la práctica clínica, estos tipos suelen coexistir, y la ubicación y el tamaño de las lesiones son más importantes para predecir el pronóstico.
Tipo granular periférico
Características: Exudados granulares blancos que se acumulan en forma de abanico, con escasa o ninguna hemorragia.
Impacto en la visión: La visión se conserva relativamente si se evita la mácula.
Evolución: El tipo más común. Progresa gradualmente desde la periferia hacia el centro.
Tipo vasculítico del polo posterior
Características: Exudados amarillentos con hemorragia y edema retiniano que aparecen a lo largo de los vasos del polo posterior. Es característica la necrosis y hemorragia extensas descritas como “pizza pie”.
Impacto en la visión: La pérdida de visión es significativa porque afecta la mácula y el nervio óptico.
Evolución: Este tipo tiene el peor pronóstico visual. Es importante iniciar el tratamiento rápidamente.
Tipo angiítis ramificada escarchada
Características: Los vasos retinianos, especialmente los grandes, muestran un revestimiento blanco similar a la angiítis ramificada escarchada (FBA).
Frecuencia: Un tipo relativamente raro. Puede aparecer como signo de CMV-IRIS 10).
Nota: En la práctica clínica, los tres tipos suelen coexistir, y la ubicación y el tamaño de las lesiones son importantes para predecir el pronóstico.
La clasificación por zonas de las lesiones es importante para determinar la urgencia del tratamiento.
| Zona | Extensión | Significado clínico |
|---|---|---|
| Zona 1 | Dentro de 1 DD del disco óptico, dentro de 2 DD de la mácula | Iniciar tratamiento de inmediato |
| Zona 2 | Desde el ecuador hasta la ampolla de las venas vorticosas | Considerar tratamiento |
| Zona 3 | Área más periférica | Observación aceptable |
El desprendimiento de retina (DR) es una complicación grave. Cuanto mayor es el área de la lesión, mayor es el riesgo de desprendimiento de retina regmatógeno. Aunque la incidencia ha disminuido desde la introducción del TAR, se requiere vigilancia a largo plazo incluso después del tratamiento 3).
Tang et al. (2021) reportaron un paciente con VIH que desarrolló vasculitis en rama escarchada 35 días después de iniciar HAART 10). La IL-6 en humor acuoso estaba marcadamente elevada a 2,845 pg/mL y la IL-8 a 967.8 pg/mL, indicando FBA como un tipo de unmasking de IRIS. La inflamación mejoró solo con terapia antiviral.
En las áreas de retinitis por CMV cicatrizada, la retina de espesor total se necrosa y se adelgaza en un patrón de encaje. Cuando se añade tracción vítrea, se producen fácilmente múltiples desgarros, lo que lleva al desprendimiento de retina. Por lo tanto, es necesario un seguimiento a largo plazo incluso después de que la retinitis haya remitido.
La retina necrótica de espesor total se adelgaza y adquiere un aspecto de encaje. La tracción vítrea sobre esta área causa fácilmente múltiples desgarros. El borde de la necrosis es particularmente delgado y tiene un alto riesgo de formación de desgarros. Incluso después de que la retinitis se controle con tratamiento, la retina adelgazada persiste, lo que requiere un seguimiento a largo plazo.
La retinitis por CMV es predominantemente una infección oportunista en estados de inmunodeficiencia. El punto de partida para el diagnóstico es identificar enfermedades subyacentes que causen inmunodeficiencia, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o antecedentes de administración de fármacos en pacientes adultos 1).
Principales factores de riesgo:
Aunque no existen criterios diagnósticos claros para la retinitis por CMV, es posible un diagnóstico clínico basado en las lesiones retinianas características combinadas con los antecedentes del paciente (estado de inmunodeficiencia) y los hallazgos del fondo de ojo.
| Prueba/Evaluación | Contenido |
|---|---|
| Hallazgos del fondo de ojo | Confirmación de tres tipos (granular periférico, vasculítico del polo posterior y vasculítico dendrítico). En etapas tempranas, la inflamación de la cámara anterior y la vitritis son escasas. |
| PCR cuantitativa de líquido intraocular (tiempo real) | Alta sensibilidad y especificidad; se utiliza para el diagnóstico definitivo. Puede no detectarse en etapas tempranas sin células inflamatorias en la cámara anterior1) |
| PCR múltiple (Atención médica avanzada) | Detección integral de múltiples virus con una muestra pequeña. Útil para diferenciar de ARN1) |
| Antigenemia de CMV / PCR en sangre | Valor de referencia como ayuda diagnóstica. Para el diagnóstico definitivo se prefiere la PCR ocular local. |
| Confirmación de antecedentes del paciente | Recuento de CD4, historial de uso de inmunosupresores, estado del TAR, etc. |
Criterios del ACTG (Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA)1):
Criterios del ACTG (Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA)1):
La secuenciación de próxima generación (NGS) se ha reportado como herramienta diagnóstica auxiliar en casos difíciles de diagnosticar mediante PCR, y se ha utilizado en casos post-CAR-T8). En pacientes inmunosuprimidos VIH negativos, el diagnóstico suele retrasarse; no lo descarte solo con pruebas serológicas, combine hallazgos oculares y pruebas de líquido intraocular7, 9).
Para la diferenciación de las manchas algodonosas (cotton-wool spots), el tamaño de la lesión es útil. Lesiones menores de 750 μm sugieren manchas algodonosas, mientras que las mayores sugieren retinitis por CMV.
Diagnósticos diferenciales:
El diagnóstico clínico se basa en los hallazgos característicos del fondo de ojo (cualquiera de los tres tipos de enfermedad) y los antecedentes del paciente (estado de inmunodeficiencia). Para el diagnóstico definitivo, la PCR cuantitativa en tiempo real del líquido intraocular (humor acuoso o vítreo) tiene la mejor sensibilidad y especificidad 1). La PCR múltiple (atención médica avanzada) tiene la ventaja de poder diferenciar múltiples virus a partir de una muestra pequeña, y es particularmente útil para diferenciar de ARN.
La terapia anti-CMV de primera línea es el ganciclovir intravenoso. Dependiendo de la ubicación y el tamaño de la lesión y la presencia o ausencia de efectos secundarios, se puede usar valganciclovir oral, foscarnet intravenoso o inyección intravítrea solos o en combinación. La retinitis por CMV tiene una alta probabilidad de causar infección por CMV latente en múltiples órganos, y la base de la terapia antiviral es el tratamiento sistémico.
A continuación se muestran las principales prescripciones.
| Fármaco | Nombre del producto | Dosis de inducción | Dosis de mantenimiento |
|---|---|---|---|
| Ganciclovir intravenoso | Denosine IV (500 mg) | 5 mg/kg/dosis dos veces al día | 5 mg/kg/dosis una vez al día |
| Valganciclovir oral | Comprimidos de Valixa (450 mg) | 4 comprimidos (1,800 mg) divididos en 2 dosis después de las comidas | 2 comprimidos (900 mg) una vez al día después de las comidas |
| Foscarnet intravenoso en infusión | Inyección de Foscavir (24 mg/mL) | 90 mg/kg/dosis dos veces al día | 90 mg/kg/dosis una vez al día |
La terapia de inducción se administra generalmente durante 2 a 3 semanas. Después, se continúa con la terapia de mantenimiento. El foscarnet es una alternativa cuando el ganciclovir causa supresión grave de la médula ósea, pero se debe prestar atención a la nefrotoxicidad.
Cuando hay problemas de efectos secundarios o la lesión se encuentra en el polo posterior, se puede realizar una inyección intravítrea de GCV o foscarnet (fuera de indicación).
El foscarnet y el cidofovir son medicamentos de segunda línea cuando hay intolerancia o resistencia a GCV/VGCV. El cidofovir se administra una vez por semana (inducción) y luego cada 2 semanas (mantenimiento). Los efectos secundarios incluyen hipotensión ocular (hasta un 50%), uveítis anterior y nefrotoxicidad; se requiere premedicación con probenecid.
Después de iniciar HAART, a medida que se recuperan los CD4, puede ocurrir una respuesta inmune excesiva a los antígenos residuales de CMV (ocurre en el 10–17% de los casos de CMV, generalmente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de HAART). El manejo es el siguiente:
Después de la terapia de inducción, se continúa con la terapia de mantenimiento. En pacientes con VIH/SIDA, continuar la terapia antiviral durante al menos 6 meses; si el recuento de células T CD4 positivas >100 células/μL se mantiene durante 4–6 meses, considerar la suspensión. Seguimiento: examen de fondo de ojo con dilatación una vez por semana durante la inducción, cada 2 semanas durante el mantenimiento y una vez al mes después de la estabilización.
Si ocurre un desprendimiento de retina regmatógeno, está indicado el tratamiento quirúrgico. Dependiendo del tamaño de la lesión y la extensión del desprendimiento, combinar lo siguiente:
Si se trata en el momento adecuado, el pronóstico no es tan malo como el de la necrosis retiniana aguda.
El tratamiento fundamental es revertir la inmunosupresión. En pacientes infectados por VIH, iniciar y mantener el TAR para restaurar los recuentos de CD4 es la base para prevenir la recurrencia de la retinitis por CMV. Se debe tener precaución ante el desarrollo de uveítis por recuperación inmune (URI) después de iniciar el TAR (ver sección “Fisiopatología y mecanismo detallado”).
Son ineficaces. El CMV tiene baja sensibilidad al aciclovir y al valaciclovir; los fármacos para VHS/VVZ son insuficientes. El ganciclovir o valganciclovir son de primera línea para CMV. Cuando el ganciclovir no puede usarse debido a supresión de la médula ósea, el foscarnet es una alternativa.
El CMV es el virus de ADN bicatenario más grande de la familia Herpesviridae. Después de la infección primaria, establece latencia en células progenitoras mieloides, monocitos y macrófagos. Cuando la función inmune disminuye, el virus se reactiva y se disemina hematógenamente al ojo, causando retinitis por CMV.
El CMV infecta todas las capas de la retina, causando necrosis retiniana principalmente por efecto citopático viral directo. A diferencia de la ARN, la inflamación inmunomediada es débil y los signos inflamatorios son discretos debido a la respuesta inmune débil. Esto explica por qué la inflamación de la cámara anterior y la vitritis rara vez se observan en la etapa inicial.
El CMV produce interleucina-10 viral (cmvIL-10) para suprimir la inmunidad, la proteína pp65 inhibe la vía de señalización cGAS-STING y las moléculas similares a MHC-I evaden el ataque de las células NK 14). Estos mecanismos de evasión inmune forman la base de la infección crónica persistente. También se ha demostrado que el CMV regula al alza la expresión del receptor ACE2, lo que podría facilitar la coinfección con SARS-CoV-2 14).
La coinfección por CMV y VZV/EBV tiene peor pronóstico que la infección única.
Kondo et al. (2025) reportaron un caso de retinitis por CMV bilateral coinfectada con EBV y VZV 15). La PCR cuantitativa mostró niveles altos de CMV 6.7×10⁷ copias/mL y VZV 1.3×10⁸ copias/mL, lo que provocó desprendimiento de retina en ambos ojos.
Cuando el recuento de linfocitos T CD4 positivos aumenta rápidamente después de iniciar el TAR, las infecciones oportunistas existentes pueden empeorar o pueden aparecer nuevas lesiones. Esto se denomina síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS). En oftalmología, se conoce la IRU, que ocurre en ojos con antecedentes de retinitis por CMV silente después de iniciar el TAR, presentándose como vitritis 1).
Patogenia de la IRU: La teoría predominante es que cuando el TAR restaura las respuestas de células T específicas contra CMV, los antígenos residuales de CMV que se replican ligeramente en las células del borde de las lesiones de retinitis por CMV ya silentes se desenmascaran por la respuesta inmune, lo que lleva a uveítis. El tipo de “desenmascaramiento” del IRIS es una condición en la que una infección previamente controlada se vuelve aparente poco después de iniciar el HAART 10).
Síntomas y diagnóstico de la IRU: Además de lesiones iniciales como iridociclitis y vitritis, pueden ocurrir edema macular secundario y cataratas. El antecedente de inicio de TAR y el aumento del recuento de linfocitos T CD4 positivos son esenciales para el diagnóstico.
Tratamiento de la IRU: Varía según la gravedad y el momento. Los casos van desde la remisión espontánea con observación hasta aquellos que requieren la interrupción del TAR, esteroides sistémicos o tratamiento quirúrgico. Sin embargo, el enfoque básico es reiniciar la terapia anti-CMV contra el patógeno residual 1).
Si bien la retinitis por CMV en pacientes con SIDA ha disminuido considerablemente debido a la difusión del TAR, los informes están aumentando en pacientes inmunosuprimidos no VIH, como aquellos después de trasplante de órganos, terapia con células CAR-T o uso de agentes biológicos 7, 9). Las causas de inmunodeficiencia se están diversificando, y la estandarización de las indicaciones, la duración y la selección de fármacos para la profilaxis contra CMV es un desafío. Se necesita atención al retraso en el diagnóstico en pacientes VIH negativos 7, 9).
En la retinitis por CMV farmacorresistente y recurrente, es importante comprender la respuesta inmune del huésped además de los fármacos antivirales. Li et al. (2022) informaron que en pacientes inmunocompetentes con retinitis por CMV, el reclutamiento de células T específicas contra CMV puede ser insuficiente 16), y la elucidación de los mecanismos locales de evasión inmune puede conducir al desarrollo futuro de tratamientos. Actualmente, las terapias relacionadas con células T están en fase de investigación y no son un tratamiento estándar.
Letermovir y maribavir son nuevos fármacos antivirales que han demostrado eficacia contra CMV resistente a GCV/foscarnet. En particular, maribavir ha recibido la aprobación de la FDA para la infección por CMV refractaria/resistente después del TPH. La evidencia para la retinitis por CMV aún es limitada, pero se espera su aplicación en casos multirresistentes.
Zu et al. (2022) reportaron el primer caso mundial de retinitis por CMV después de la terapia con células CAR-T 8). Se cree que la inmunodeficiencia humoral grave causada por la terapia CAR-T promovió la reactivación del CMV, y se utilizó NGS para el diagnóstico. Esto sugiere la necesidad de detección de CMV y monitoreo oftalmológico postoperatorio en pacientes que reciben terapia CAR-T.
El CMV puede promover la coinfección con SARS-CoV-2 al aumentar la expresión de ACE2 14). También se han reportado casos de reactivación del CMV después de COVID-19 grave 14). Se debe considerar la evaluación oftalmológica durante la COVID-19 grave en pacientes inmunosuprimidos.
La identificación de polimorfismos genéticos del huésped que afectan la susceptibilidad al CMV está avanzando 14). En el futuro, el cribado genético de pacientes de alto riesgo podría utilizarse en estrategias preventivas.
El seguimiento a largo plazo de los Estudios de Complicaciones Oculares del SIDA (SOCA) muestra que, aunque el pronóstico visual de los pacientes con retinitis por CMV ha mejorado en la era del TAR, el edema macular, la catarata y la vitreorretinopatía proliferativa debidos a la IRU siguen siendo las principales causas de pérdida de visión 3).
En los últimos años, se han reportado iridociclitis y endotelitis corneal (uveítis anterior por CMV) causadas por CMV en individuos inmunocompetentes, ampliando el espectro intraocular de la infección por CMV. El Informe TITAN 2 proporciona un consenso internacional sobre el manejo de la uveítis anterior por CMV, y se espera una mayor acumulación de evidencia 2).
La investigación sobre la intervención temprana para mejorar los resultados a largo plazo de las complicaciones oftálmicas (retinitis por CMV, atrofia óptica) en la infección congénita por CMV está avanzando. El inicio temprano de la terapia antiviral puede mejorar el pronóstico visual.
