Вирус герпеса человека 5 типа, широко известный как цитомегаловирус (ЦМВ), является самым крупным вирусом семейства герпесвирусов с двуцепочечной ДНК. Он обладает тропностью ко многим тканям организма. Первичное инфицирование, реинфекция или реактивация в сетчатке приводят к развитию ЦМВ-ретинита, характеризующегося некрозом и отеком всех слоев сетчатки.
Распространенность антител к ЦМВ высока (70–90%), большинство инфицируются бессимптомно в младенчестве. ЦМВ-ретинит у взрослых в большинстве случаев является оппортунистической инфекцией, связанной с реактивацией вируса1).
Если мать переносит первичную инфекцию или реактивацию на ранних сроках беременности, в 20–40% случаев происходит трансплацентарное инфицирование плода, и может развиться ЦМВ-ретинит в рамках синдрома TORCH как врожденная ЦМВ-инфекция.
Эпидемиология:
В принципе, у здоровых иммунокомпетентных лиц это редкость. Однако в последние годы увеличивается число сообщений о переднем глазном синдроме ЦМВ, проявляющемся как передний увеит или эндотелиит роговицы у иммунокомпетентных лиц (см. раздел «Передний увеит ЦМВ»). ЦМВ-ретинит (заднее поражение) в основном является оппортунистической инфекцией на фоне иммунодефицита 1) и крайне редко встречается у здоровых лиц. Длительное применение стероидов, снижение иммунной функции из-за диабета и иммуносенесценция упоминаются как фоновые факторы 11, 12).
Да. Ретроспективное исследование сообщает, что 15% ВИЧ-положительных пациентов с ЦМВ-ретинитом обращались к офтальмологу до постановки диагноза ВИЧ, и у 9% ЦМВ-ретинит был единственным диагностическим критерием СПИДа 13). При подозрении на ЦМВ-ретинит следует активно проводить тестирование на ВИЧ.
Они разнообразны в зависимости от локализации и размера поражения.
Вначале воспаление передней камеры и витрит практически отсутствуют; эти признаки появляются по мере расширения поражения, что характерно и является важным дифференциальным признаком от острого некроза сетчатки (ARN).
ЦМВ-ретинит классифицируется на три типа на основе характерных изменений глазного дна. В клинической практике эти типы часто сочетаются, при этом локализация и размер очагов более важны для прогноза.
Периферический гранулярный тип
Особенности: Почти без кровоизлияний, белые гранулярные экссудаты скапливаются веерообразно.
Влияние на зрение: Если макула не затронута, зрение относительно сохранено.
Течение: Самый частый тип. Медленно прогрессирует от периферии к центру.
Заднеполюсный васкулитный тип
Особенности: Вдоль сосудов заднего полюса появляются желтовато-белые экссудаты с кровоизлияниями и отеком сетчатки. Характерны обширный некроз и кровоизлияния, описываемые как «пицца-пай».
Влияние на зрение: Поражаются макула и зрительный нерв, что приводит к значительному снижению зрения.
Течение: Тип с наихудшим зрительным прогнозом. Важно быстрое начало лечения.
Древовидный васкулитный тип
Особенности: Сосуды сетчатки, особенно крупные, приобретают вид древовидного васкулита с белыми муфтами (frosted branch angiitis; FBA).
Частота: Относительно редкий тип. Может появляться как признак CMV-IRIS10).
Примечание: В клинической практике три типа часто сочетаются, и локализация и размер очагов важны для прогноза.
Зональная классификация поражений важна для определения срочности лечения.
| Зона | Протяженность | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Зона 1 | В пределах 1 DD от диска зрительного нерва и 2 DD от макулы | Немедленно начать лечение |
| Зона 2 | От экватора до ампул вортикозных вен | Рассмотреть лечение |
| Зона 3 | Самая периферическая часть | Возможно наблюдение |
Отслойка сетчатки (RD) является серьезным осложнением. Чем больше площадь поражения, тем выше риск регматогенной отслойки сетчатки. Хотя с распространением АРТ этот риск снизился по сравнению с прошлым, после лечения требуется длительное наблюдение 3).
Tang и соавт. (2021) сообщили о ВИЧ-пациенте, у которого через 35 дней после начала ВААРТ развился васкулит в виде инея 10). Уровни IL-6 и IL-8 в водянистой влаге были значительно повышены: 2845 пг/мл и 967,8 пг/мл соответственно, что соответствовало FBA по типу unmasking IRIS. Воспаление разрешилось на фоне только противовирусной терапии.
Участки застарелого ЦМВ-ретинита подвергаются некрозу всей толщи сетчатки, истончаясь до кружевного вида. При тракции стекловидного тела легко возникают множественные разрывы, приводящие к отслойке сетчатки. Поэтому даже после стихания ретинита необходимо длительное наблюдение.
Некротизированная сетчатка истончается на всю толщину и становится кружевной. При тракции стекловидного тела в этой области легко образуются множественные разрывы. Особенно на краю некроза истончение выражено, и риск образования разрывов высок. Даже после стихания ретинита на фоне лечения истонченная сетчатка сохраняется, поэтому требуется длительное наблюдение.
ЦМВ-ретинит в большинстве случаев является оппортунистической инфекцией на фоне иммунодефицита. У взрослых пациентов отправной точкой диагностики является выявление фоновых заболеваний, вызывающих иммунодефицит, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или анамнез приема лекарственных препаратов 1).
Основные факторы риска:
Хотя четких диагностических критериев ЦМВ-ретинита не существует, клинический диагноз возможен на основании сочетания анамнеза пациента (состояние иммунодефицита) и данных офтальмоскопии, учитывая характерные изменения сетчатки.
| Обследование/Оценка | Содержание |
|---|---|
| Данные офтальмоскопии | Подтверждение трех форм (периферическая гранулярная, васкулит заднего полюса, древовидный васкулит). На ранней стадии воспаление передней камеры и витриит выражены слабо. |
| Количественная ПЦР (в реальном времени) внутриглазной жидкости | Высокая чувствительность и специфичность, используется для окончательного диагноза. Может не обнаруживаться на ранней стадии при отсутствии воспалительных клеток в передней камере1) |
| Мультиплексная ПЦР (передовая медицина) | Комплексный поиск нескольких вирусов в небольшом образце. Полезна для дифференциальной диагностики с ОНС1) |
| Метод ЦМВ-антигенемии / ПЦР крови | Вспомогательная диагностика, справочное значение. Для окончательного диагноза предпочтительна локальная ПЦР глаза. |
| Подтверждение анамнеза пациента | Уровень CD4, история применения иммуносупрессивных препаратов, статус АРТ и т.д. |
Критерии ACTG (Группы клинических испытаний СПИДа)1):
Критерии ACTG (Группы клинических испытаний СПИДа)1):
Секвенирование нового поколения (NGS) описано как вспомогательный метод диагностики в случаях, трудных для диагностики с помощью ПЦР, и также применялось у пациентов после CAR-T8). У ВИЧ-отрицательных иммуносупрессированных пациентов диагноз часто задерживается; не исключайте его только на основании серологических тестов, а комбинируйте данные осмотра глаз и анализа внутриглазной жидкости7, 9).
Для дифференциации с ватообразными пятнами (cotton-wool spots) полезен размер поражения. Поражения менее 750 мкм указывают на ватообразные пятна, а более крупные — на ЦМВ-ретинит.
Дифференциальный диагноз:
Клинический диагноз основывается на характерных находках глазного дна (один из трех типов) и фоне пациента (иммунодефицитное состояние). Для окончательного диагноза количественная ПЦР в реальном времени внутриглазной жидкости (водянистая влага или стекловидное тело) обладает наилучшей чувствительностью и специфичностью 1). Мультиплексная ПЦР (передовая медицина) позволяет дифференцировать несколько вирусов из небольшого образца, что особенно полезно для дифференциальной диагностики с ОНС.
Терапия первой линии против ЦМВ — внутривенное введение ганцикловира. В зависимости от локализации и размера очагов, а также наличия побочных эффектов, применяют валганцикловир перорально, фоскарнет внутривенно или интравитреальные инъекции отдельно или в комбинации. ЦМВ-ретинит часто сопровождается латентной ЦМВ-инфекцией других органов, поэтому основой противовирусной терапии является системное лечение.
Ниже приведены основные назначения:
| Препарат | Торговое название | Нагрузочная доза | Поддерживающая доза |
|---|---|---|---|
| Ганцикловир в/в | Денозин в/в (500 мг) | 5 мг/кг/доза 2 раза в день | 5 мг/кг/доза 1 раз в день |
| Валганцикловир внутрь | Валикса таблетки (450 мг) | 4 таблетки (1800 мг) в 2 приема после еды | 2 таблетки (900 мг) в 1 прием после еды |
| Фоскарнет внутривенно | Фоскавир раствор (24 мг/мл) | 90 мг/кг/доза 2 раза в день | 90 мг/кг/доза 1 раз в день |
Индукционная терапия обычно проводится в течение 2–3 недель. Затем продолжается поддерживающая терапия. Фоскарнет является альтернативой при выраженной миелосупрессии, вызванной ганцикловиром, но требует внимания к нефротоксичности.
При проблемах с побочными эффектами или если поражение находится в заднем полюсе, может быть выполнена интравитреальная инъекция GCV или фоскарнета (не по показаниям).
Фоскарнет и цидофовир являются препаратами второй линии при непереносимости или резистентности к GCV/VGCV. Цидофовир вводится 1 раз в неделю (индукция) → 1 раз в 2 недели (поддержка). Побочные эффекты включают снижение внутриглазного давления (до 50%), передний увеит и нефротоксичность, поэтому требуется премедикация пробенецидом.
В процессе восстановления CD4 после начала ВААРТ может возникнуть чрезмерный иммунный ответ на остаточные антигены ЦМВ (развивается у 10–17% пациентов с ЦМВ, чаще всего в течение 3 месяцев после начала ВААРТ). Ведение следующее:
После индукционной терапии продолжают поддерживающую терапию. У пациентов с ВИЧ/СПИДом противовирусную терапию продолжают не менее 6 месяцев; если количество CD4+ Т-клеток сохраняется выше 100 клеток/мкл в течение 4–6 месяцев, рассматривают вопрос о прекращении. Наблюдение включает осмотр глазного дна с расширением зрачка: во время индукции 1 раз в неделю, во время поддержки 1 раз в 2 недели, после стабилизации 1 раз в месяц.
При регматогенной отслойке сетчатки показано хирургическое лечение. В зависимости от размера очага и степени отслойки комбинируют следующие методы:
При своевременном лечении прогноз не так плох, как при остром некрозе сетчатки.
Отмена иммуносупрессии является основным лечением. У ВИЧ-инфицированных начало и продолжение АРТ (антиретровирусной терапии) для восстановления CD4 является основой предотвращения рецидива ЦМВ-ретинита. После начала АРТ необходимо обращать внимание на развитие ИРУ (иммунного восстановительного увеита) (→ см. раздел «Патофизиология и подробный патогенез»).
Они неэффективны. ЦМВ имеет низкую чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; препараты против ВПГ/ВЗВ недостаточны. Ганцикловир или валганцикловир являются препаратами первой линии против ЦМВ. Если ганцикловир невозможно использовать из-за побочных эффектов, таких как миелосупрессия, в качестве альтернативы применяется фоскарнет.
ЦМВ является самым крупным двухцепочечным ДНК-вирусом семейства герпесвирусов. После первичной инфекции он устанавливает латентную инфекцию в миелоидных клетках-предшественниках, моноцитах и макрофагах. При ослаблении иммунитета вирус реактивируется и гематогенно диссеминирует в глаз, вызывая ЦМВ-ретинит.
ЦМВ инфицирует все слои сетчатки и вызывает некроз сетчатки в основном за счет прямого вирусного цитотоксического действия. Сильное иммуноопосредованное воспаление, наблюдаемое при остром некрозе сетчатки (ОНС), отсутствует; из-за слабого иммунного ответа воспалительные признаки также не выражены. Именно поэтому в начале почти не наблюдается воспаления передней камеры и витриита.
ЦМВ продуцирует вирусный интерлейкин-10 (cmvIL-10) для подавления иммунитета, белок pp65 ингибирует сигнальный путь cGAS-STING, а молекулы, подобные MHC-I, позволяют избежать атаки NK-клеток 14). Эти механизмы уклонения от иммунитета лежат в основе хронической персистирующей инфекции. Также было показано, что ЦМВ повышает экспрессию рецептора ACE2, что может способствовать коинфекции с SARS-CoV-2 14).
Коинфекция ЦМВ с VZV/EBV имеет худший прогноз, чем моноинфекция.
Kondo и соавт. (2025) сообщили о случае двустороннего ЦМВ-ретинита с коинфекцией EBV и VZV15). Количественная ПЦР показала высокие уровни ЦМВ 6,7×10⁷ копий/мл и VZV 1,3×10⁸ копий/мл, и на обоих глазах произошла отслойка сетчатки.
Когда количество CD4-положительных T-лимфоцитов резко возрастает после начала АРТ, может наблюдаться ухудшение существующих оппортунистических инфекций или появление новых поражений. Это называется синдромом восстановления иммунитета (IRIS). В офтальмологии известно состояние IRU, при котором после начала АРТ в глазу с историей затихшего ЦМВ-ретинита возникает витрит1).
Механизм IRU: Преобладающая теория заключается в том, что когда АРТ восстанавливает ЦМВ-специфический T-клеточный ответ, остаточные антигены ЦМВ, которые в небольшой степени реплицируются в клетках по краям затихших очагов ЦМВ-ретинита, вызывают увеит за счет иммунной реакции. IRIS «демаскирующего» типа — это состояние, при котором ранее контролируемая инфекция проявляется вскоре после начала ВААРТ10).
Симптомы и диагностика IRU: Помимо начальных поражений, таких как иридоциклит и витрит, могут возникать вторичные макулярный отек и катаракта. Для диагностики необходимы история начала АРТ и повышение количества CD4-положительных T-лимфоцитов.
Лечение IRU: Различается в зависимости от тяжести и стадии. Случаи варьируются от спонтанной ремиссии при наблюдении до тех, которые требуют прекращения АРТ, системного введения стероидов или хирургического лечения. Однако основой является возобновление анти-ЦМВ терапии против остаточного патогена1).
В то время как ЦМВ-ретинит у пациентов со СПИДом значительно сократился благодаря распространению АРТ, растет число сообщений у пациентов с иммуносупрессией без СПИДа, таких как после трансплантации органов, CAR-T-клеточной терапии или применения биологических препаратов7, 9). Причины иммунодефицита становятся разнообразными, и стандартизация показаний, продолжительности и выбора препаратов для профилактики ЦМВ является проблемой. У ВИЧ-отрицательных пациентов следует обращать внимание на задержку диагностики7, 9).
При лекарственно-устойчивом или рецидивирующем ЦМВ-ретините важно понимать не только противовирусные препараты, но и иммунный ответ хозяина. Li и соавт. (2022) сообщили о возможности недостаточной мобилизации ЦМВ-специфических T-клеток при ЦМВ-ретините у иммунокомпетентных лиц16), и выяснение механизмов локального уклонения от иммунитета может привести к будущим разработкам методов лечения. В настоящее время T-клеточная терапия находится на стадии исследований и не является стандартным лечением.
Летермовир и марибавир — новые противовирусные препараты, показавшие эффективность против ЦМВ, резистентного к ГЦВ/фоскарнету. В частности, марибавир получил одобрение FDA для лечения рефрактерной и резистентной ЦМВ-инфекции после ТГСК. Доказательства в отношении ЦМВ-ретинита пока ограничены, но ожидается их применение при множественной лекарственной устойчивости.
Zu и соавт. (2022) сообщили о первом в мире случае ЦМВ-ретинита после CAR-T-клеточной терапии 8). Выраженный гуморальный иммунодефицит, вызванный CAR-T-терапией, вероятно, способствовал реактивации ЦМВ, а для диагностики использовалось секвенирование нового поколения. Это указывает на необходимость послеоперационного скрининга на ЦМВ и офтальмологического наблюдения у пациентов после CAR-T-терапии.
ЦМВ может способствовать коинфекции с SARS-CoV-2 за счет повышения экспрессии ACE2 14). Также сообщалось о случаях реактивации ЦМВ после тяжелого COVID-19 14). У иммуносупрессивных пациентов с тяжелым COVID-19 следует рассмотреть офтальмологическое обследование.
Продолжается идентификация генетических полиморфизмов хозяина, влияющих на восприимчивость к ЦМВ 14). В будущем генетический скрининг пациентов высокого риска может быть использован в стратегиях профилактики.
Долгосрочное наблюдение в рамках исследования SOCA (Studies of Ocular Complications of AIDS) показало, что зрительный прогноз у пациентов с ЦМВ-ретинитом в эпоху АРТ улучшился, но макулярный отек, катаракта и пролиферативная витреоретинопатия, обусловленные ИРВ, остаются основными причинами снижения зрения 3).
В последние годы у иммунокомпетентных лиц сообщается о случаях иридоциклита и эндотелита роговицы, вызванных ЦМВ (ЦМВ-ассоциированный передний увеит), что расширяет внутриглазной спектр ЦМВ-инфекции. Отчет TITAN 2 представил международный консенсус по ведению ЦМВ-ассоциированного переднего увеита, и ожидается накопление доказательств 2).
Продолжаются исследования раннего вмешательства для улучшения долгосрочного прогноза офтальмологических осложнений (ЦМВ-ретинит, атрофия зрительного нерва) при врожденной ЦМВ-инфекции. Раннее начало противовирусной терапии может улучшить прогноз зрительных функций.
