رتینیت سیتومگالوویروسی

رتینیت سیتومگالوویروس (CMV) یک بیماری عفونی چشمی است که با نکروز و ادم تمام لایه‌های شبکیه ناشی از CMV مشخص می‌شود و در بزرگسالان، اکثر موارد به عنوان عفونت فرصت‌طلب در شرایط نقص ایمنی رخ می‌دهد.
نرخ آنتی‌بادی CMV 70 تا 90 درصد بالا است، اما در افراد سالم بیماری ایجاد نمی‌کند. افراد مبتلا به ایدز (CD4 <50/mm³)، پس از پیوند عضو، تومورهای بدخیم و مصرف‌کنندگان درمان سرکوب‌کننده ایمنی گروه‌های اصلی هستند.
ضایعات فوندوس به سه نوع گرانولار محیطی، واسکولیت قطبی خلفی و واسکولیت دندریتیک طبقه‌بندی می‌شوند. در عمل بالینی، اغلب ترکیبی هستند و محل و اندازه ضایعه برای پیش‌آگهی مهم است.
در مراحل اولیه، التهاب اتاق قدامی و ویتریت تقریباً دیده نمی‌شود که مهم‌ترین نکته افتراقی از نکروز حاد شبکیه (ARN) است.
نکروز و خونریزی شبکیه به شکل «پیتزا پای» (pizza pie) یک یافته فوندوس مشخص برای این بیماری است.
داروی خط اول گانسیکلوویر وریدی (5 mg/kg/dose دو بار در روز) یا والگانسیکلوویر خوراکی (900 mg دو بار در روز) است.
پس از معرفی HAART (درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال)، رتینیت CMV مرتبط با ایدز بیش از 90٪ کاهش یافت.
پس از شروع ART (درمان ضد HIV) و بهبود CD4، ممکن است در چشم‌هایی که سابقه رتینیت CMV دارند، یووئیت ناشی از بازگشت ایمنی (IRU) ایجاد شود¹⁾.
ناحیه نکروز شبکیه حتی پس از درمان نیز نازک باقی می‌ماند و خطر جداشدگی شبکیه ادامه دارد، بنابراین پیگیری طولانی‌مدت ضروری است.

1. رتینیت CMV چیست؟

ویروس هرپس انسانی 5، با نام عمومی سیتومگالوویروس (CMV)، بزرگ‌ترین ویروس خانواده هرپس‌ویروس با DNA دو رشته‌ای است. در بدن انسان تمایل گسترده‌ای به بافت‌ها دارد و از طریق عفونت اولیه، عفونت مجدد یا فعال‌سازی مجدد در شبکیه، باعث رتینیت CMV می‌شود که با نکروز و ادم تمام لایه‌های شبکیه مشخص می‌شود.

نرخ آنتی‌بادی CMV 70 تا 90 درصد بالا است و بیشتر افراد در دوران نوزادی بدون علامت آلوده می‌شوند. رتینیت CMV در بزرگسالان عمدتاً ناشی از عفونت فرصت‌طلب همراه با فعال‌سازی مجدد ویروس است¹⁾.

اگر مادر در اوایل بارداری دچار عفونت اولیه یا فعال‌سازی مجدد شود، 20 تا 40٪ موارد عفونت از طریق جفت به جنین منتقل می‌شود و به عنوان عفونت مادرزادی CMV، یکی از سندرم‌های TORCH، ممکن است رتینیت CMV ایجاد شود.

اپیدمیولوژی:

در دهه‌های 1980 و 1990 در دوران اوج ایدز به سرعت افزایش یافت. با گسترش ART (درمان ضد رتروویروسی)، میزان بروز به طور قابل توجهی کاهش یافت، اما همچنان یک عارضه چشمی مهم در بیماران ایدز و پس از پیوند عضو است^{4, 5, 6)}.
در نظرسنجی ملی سال 2002 از دستورالعمل‌های درمان یووئیت، رتینیت CMV 0.8٪ (24 مورد) و در نظرسنجی سال 2009، 1.0٪ (37 مورد) را تشکیل داد¹⁾.
در سال‌های اخیر، با گسترش استفاده از داروهای بیولوژیک، درمان با سلول‌های CAR-T و شیمی‌درمانی با دوز بالا، گزارش‌های رتینیت CMV در بیماران دچار نقص ایمنی غیر از ایدز افزایش یافته است ^{7, 9)}.

Q آیا رتینیت CMV حتی در افراد با ایمنی طبیعی نیز رخ می‌دهد؟

در اصل، بروز بیماری در افراد سالم با ایمنی طبیعی نادر است. با این حال، در سال‌های اخیر، گزارش‌های سندرم قدامی CMV که به صورت یووئیت قدامی و اندوتلیت قرنیه در افراد با ایمنی طبیعی ظاهر می‌شود، افزایش یافته است (به بخش «یووئیت قدامی CMV» مراجعه کنید). رتینیت CMV (ضایعه خلفی) عمدتاً یک عفونت فرصت‌طلب در شرایط نقص ایمنی است ¹⁾ و در افراد سالم بسیار نادر است. استفاده طولانی مدت از استروئیدها، کاهش عملکرد ایمنی ناشی از دیابت، و پیری ایمنی (immunosenescence) از جمله عوامل زمینه‌ای هستند ^{11, 12)}.

Q آیا ممکن است فردی بدون اطلاع از عفونت HIV با رتینیت CMV مراجعه کند؟

بله. در یک مطالعه گذشته‌نگر، ۱۵٪ از بیماران مبتلا به رتینیت CMV با HIV مثبت، قبل از تشخیص HIV به چشم‌پزشک مراجعه کرده بودند و در ۹٪ موارد، رتینیت CMV تنها معیار تشخیصی ایدز بود ¹³⁾. در صورت مشکوک شدن به رتینیت CMV، باید آزمایش HIV به طور فعال انجام شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

عکس فوندوس و آنژیوگرافی فلورسئین رتینیت سیتومگالوویروس. ضایعات دانه‌ای زرد-سفید شبکیه و رسوبات سفید در امتداد شریان‌های شبکیه دیده می‌شود.

Patel A, et al. Kyrieleis plaques in cytomegalovirus retinitis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3223340. License: CC BY.

تصویر سمت چپ عکس فوندوس است که ضایعات دانه‌ای زرد-سفید رتینیت را در نزدیکی ماکولا، همراه با خونریزی شبکیه و رسوبات سفید در امتداد شریان‌های شبکیه نشان می‌دهد. تصویر سمت راست آنژیوگرافی فلورسئین، یافته‌های عروقی همان ناحیه را نشان می‌دهد و تصویر بالینی رتینیت CMV را ارائه می‌دهد.

علائم ذهنی

علائم بسته به محل و اندازه ضایعه متفاوت است.

درگیری ماکولا: کاهش ناگهانی و شدید بینایی رخ می‌دهد
ضایعات اولیه محیطی: اغلب بدون علامت هستند
پس از پیشرفت: تنگ شدن میدان بینایی و مگس‌پرانی ظاهر می‌شود

در مراحل اولیه، التهاب اتاق قدامی و ویتریت تقریباً دیده نمی‌شود و این یافته‌ها با گسترش ضایعه ظاهر می‌شوند که این ویژگی، نکته مهمی در افتراق از ARN است.

3 نوع بالینی فوندوس

رتینیت CMV بر اساس یافته‌های مشخص فوندوس به سه نوع بالینی طبقه‌بندی می‌شود. در عمل بالینی، این انواع اغلب با هم مخلوط می‌شوند و محل و اندازه ضایعه برای پیش‌آگهی مهم‌تر است.

نوع دانه‌ای محیطی

ویژگی: تقریباً بدون خونریزی، لکه‌های اگزوداتیو سفید دانه‌ای به صورت بادبزنی تجمع می‌یابند.

تأثیر بر بینایی: اگر ماکولا درگیر نشود، بینایی نسبتاً حفظ می‌شود.

سیر: شایع‌ترین نوع. از محیط به تدریج به سمت مرکز پیشرفت می‌کند.

نوع واسکولیت قطب خلفی

ویژگی: لکه‌های اگزوداتیو زرد-سفید همراه با خونریزی و ادم شبکیه در امتداد عروق قطب خلفی ظاهر می‌شوند. نکروز و خونریزی گسترده که به «پیتزا پای» تشبیه می‌شود، مشخصه است.

تأثیر بر بینایی: به دلیل درگیری ماکولا و عصب بینایی، کاهش بینایی قابل توجه است.

سیر: بدترین پیش‌آگهی بینایی. شروع سریع درمان حیاتی است.

نوع واسکولیت درختی-آبی

ویژگی: عروق شبکیه به ویژه عروق بزرگ، به صورت واسکولیت درختی-آبی غلاف سفید می‌شوند (FBA).

شیوع: نوع نسبتاً نادر. ممکن است به عنوان نشانه CMV-IRIS ظاهر شود¹⁰⁾.

توجه: در عمل بالینی، سه نوع اغلب با هم مخلوط می‌شوند و محل و اندازه ضایعه برای پیش‌آگهی مهم است.

طبقه‌بندی ناحیه‌ای ضایعه برای تعیین فوریت درمان مهم است.

ناحیه	محدوده	اهمیت بالینی
Zone 1	درون 1DD از دیسک بینایی و درون 2DD از ماکولا	شروع فوری درمان
Zone 2	از خط استوا تا آمپول وریدهای گردابی	درمان در نظر گرفته شود
Zone 3	دورترین ناحیه محیطی	پیگیری قابل قبول است

جداشدگی شبکیه (RD) یک عارضه جدی است. هرچه ناحیه درگیر وسیع‌تر باشد، خطر جداشدگی رگماتوژن شبکیه بیشتر است. اگرچه پس از رواج ART این خطر نسبت به گذشته کاهش یافته، اما حتی پس از درمان نیز نیاز به پیگیری طولانی‌مدت وجود دارد³⁾.

Tang و همکاران (2021) یک بیمار HIV را گزارش کردند که 35 روز پس از شروع HAART دچار واسکولیت شاخه‌های یخ‌زده شد¹⁰⁾. IL-6 در زلالیه 2845 pg/mL و IL-8 برابر 967.8 pg/mL بود که افزایش قابل توجهی داشت و به عنوان FBA از نوع IRIS آشکارساز (unmasking) تشخیص داده شد. التهاب تنها با درمان ضد ویروسی بهبود یافت.

جداشدگی شبکیه

در نواحی قدیمی رتینیت CMV، تمام لایه‌های شبکیه دچار نکروز شده و نازک و توری‌مانند می‌شوند. با کشش زجاجیه، به راحتی پارگی‌های متعدد ایجاد شده و جداشدگی شبکیه رخ می‌دهد. بنابراین حتی پس از فروکش کردن رتینیت، پیگیری طولانی‌مدت ضروری است.

Q چرا در رتینیت CMV جداشدگی شبکیه شایع است؟

لایه‌های نکروز شده شبکیه نازک و توری‌مانند می‌شوند. با کشش زجاجیه، به راحتی پارگی‌های متعدد ایجاد می‌شود. به ویژه در لبه نکروز که نازک‌تر است، خطر ایجاد پارگی بیشتر است. حتی پس از فروکش التهاب با درمان، شبکیه نازک باقی می‌ماند و نیاز به پیگیری طولانی‌مدت دارد.

3. علل و عوامل خطر

CMV رتینیت در اکثر موارد یک عفونت فرصت‌طلب در شرایط نقص ایمنی است. بررسی سابقه بیماری‌های زمینه‌ای مانند سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) که منجر به نقص ایمنی می‌شوند و همچنین سابقه مصرف داروهای سرکوب‌کننده ایمنی در بیماران بزرگسال، نقطه شروع تشخیص است ¹⁾.

عوامل خطر اصلی:

ایدز: بیمارانی که تعداد لنفوسیت‌های T CD4 مثبت آن‌ها به کمتر از 50/mm³ کاهش یافته است. این عامل در گذشته شایع‌ترین علت CMV رتینیت بود ¹⁾
پس از پیوند عضو: درمان سرکوب‌کننده ایمنی پس از پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز، پیوند کلیه و پیوند کبد
بدخیمی‌ها: شیمی‌درمانی برای لوسمی و لنفوم، درمان با دوز بالای کورتیکواستروئید
داروهای بیولوژیک: استفاده از اینفلیکسیماب، ریتوکسیماب و غیره
پس از درمان با سلول‌های CAR-T: مواردی در زمینه نقص ایمنی شدید گزارش شده است ⁸⁾
تزریق داخل زجاجیه‌ای استروئید: 9 مورد پس از ایمپلنت دگزامتازون با رهش آهسته (Ozurdex®) گزارش شده است که میانگین زمان بروز 2.6 ماه پس از تزریق بوده است ¹²⁾
دیابت: اختلال در سد خونی-شبکیه و افزایش بار ویروس CMV در این زمینه نقش دارد ¹²⁾
COVID-19 شدید: تداخل بین نهفتگی و فعال‌سازی مجدد CMV گزارش شده است ¹⁴⁾
عفونت مادرزادی: در صورت عفونت اولیه یا فعال‌سازی مجدد در مادر در اوایل بارداری، 20 تا 40 درصد موارد از طریق جفت منتقل می‌شود

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

اگرچه معیار تشخیصی قطعی برای رتینیت CMV وجود ندارد، اما با توجه به ضایعات مشخص شبکیه، تشخیص بالینی بر اساس ترکیب زمینه بیمار (وضعیت نقص ایمنی) و یافته‌های فوندوس امکان‌پذیر است.

نکات تشخیصی

آزمایش/ارزیابی	محتوا
یافته‌های فوندوس	تأیید سه نوع (نوع دانه‌ای محیطی، نوع واسکولیت قطب خلفی، نوع واسکولیت دندریتیک). در مراحل اولیه، التهاب اتاق قدامی و زجاجیه اندک است.
PCR کمی مایع داخل چشمی (Real-time)	حساسیت و ویژگی بالا دارد و برای تشخیص قطعی استفاده می‌شود. ممکن است در مراحل اولیه که سلول‌های التهابی اتاق قدامی وجود ندارند، شناسایی نشود¹⁾
PCR چندگانه (پزشکی پیشرفته)	جستجوی جامع چندین ویروس با نمونه کوچک. برای افتراق از ARN مفید است¹⁾
روش آنتی‌ژنمی CMV / PCR خون	به عنوان کمک تشخیصی، مقدار مرجع. برای تشخیص قطعی، PCR موضعی چشم اولویت دارد
بررسی زمینه بیمار	مقدار CD4، سابقه مصرف داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، وضعیت درمان ART و غیره

معیارهای ACTG (گروه کارآزمایی بالینی ایدز)¹⁾:

confirmed (قطعی): یافته‌های مشخص فوندوس + PCR مثبت مایع داخل چشمی یا تأیید بافت‌شناسی
probable (محتمل): فقط یافته‌های مشخص فوندوس (با زمینه نقص ایمنی)

معیارهای ACTG (گروه کارآزمایی بالینی ایدز)¹⁾:

confirmed (قطعی): یافته‌های مشخص فوندوس + PCR مثبت مایع داخل چشمی یا تأیید بافت‌شناسی
probable (محتمل): فقط یافته‌های مشخص فوندوس (با زمینه نقص ایمنی)

توالی‌یابی نسل بعد (NGS) به عنوان کمک تشخیصی برای مواردی که تشخیص با PCR دشوار است گزارش شده است و در موارد پس از CAR-T نیز کاربرد دارد⁸⁾. در بیماران سرکوب‌ایمنی HIV منفی، تشخیص اغلب به تأخیر می‌افتد و نباید تنها با آزمایش سرم رد شود، بلکه باید با ترکیب یافته‌های چشمی و آزمایش مایع داخل چشمی قضاوت کرد^{7, 9)}.

در افتراق از لکه پنبه‌ای (cotton-wool spot)، اندازه ضایعه کمک‌کننده است. ضایعات کوچک‌تر از 750 میکرومتر احتمالاً لکه پنبه‌ای و بزرگ‌تر از آن احتمالاً رتینیت CMV هستند.

تشخیص‌های افتراقی:

نکروز حاد شبکیه (ARN): در افراد سالم رخ می‌دهد، همراه با التهاب شدید قدامی، ویتریت و واسکولیت انسدادی
نکروز پیشرونده لایه خارجی شبکیه (PORN): نقص ایمنی شدید، التهاب قدامی کم، پیشرفت سریع از لایه خارجی
توکسوپلاسموز چشمی: اسکار قدیمی در اطراف ضایعه فعال، همراه با ویتریت
لنفوم داخل چشمی: کدورت زجاجیه شیشه‌ای، تشخیص سلول لنفوم
رتینوپاتی HIV: لکه‌های پنبه‌ای (کمتر از ۷۵۰ میکرومتر)، بدون التهاب

Q مهم‌ترین آزمایش برای تشخیص رتینیت CMV چیست؟

تشخیص بالینی بر اساس یافته‌های مشخص فوندوس (هر یک از سه نوع) و زمینه بیمار (وضعیت نقص ایمنی) اساس کار است. برای تشخیص قطعی، PCR کمی بلادرنگ مایع داخل چشمی (زلالیه یا زجاجیه) از نظر حساسیت و ویژگی بهترین است ¹⁾. PCR چندعاملی (پزشکی پیشرفته) مزیت تشخیص چندین ویروس را با نمونه کوچک دارد و به ویژه برای افتراق از ARN مفید است.

۵. روش‌های درمان استاندارد

درمان ضد CMV با تزریق داخل وریدی گانسیکلوویر به عنوان خط اول است و بسته به محل و اندازه ضایعه و وجود عوارض جانبی، از والگانسیکلوویر خوراکی، تزریق داخل وریدی فوسکارنت یا تزریق داخل زجاجیه به تنهایی یا ترکیبی استفاده می‌شود. رتینیت CMV احتمال عفونت نهفته CMV در چندین اندام را دارد و اساس درمان ضد ویروسی، درمان سیستمیک است.

داروهای ضد ویروسی سیستمیک

در زیر نسخه‌های اصلی آورده شده است.

دارو	نام محصول	دوز شروع	دوز نگهدارنده
گانسیکلوویر تزریق داخل وریدی	دنوسین تزریق داخل وریدی (۵۰۰ میلی‌گرم)	۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/نوبت دو بار در روز	۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/نوبت یک بار در روز
والگانسیکلوویر خوراکی	قرص والیکسا (450 میلی‌گرم)	4 قرص (1800 میلی‌گرم) دو بار در روز بعد از غذا	2 قرص (900 میلی‌گرم) یک بار در روز بعد از غذا
فوسکارنت تزریق وریدی	ویال فوسکاویر (24 میلی‌گرم/میلی‌لیتر)	90 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز دو بار در روز	90 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز یک بار در روز

درمان القایی معمولاً به مدت 2 تا 3 هفته انجام می‌شود. پس از آن، درمان نگهدارنده ادامه می‌یابد. فوسکارنت جایگزینی برای موارد سرکوب شدید مغز استخوان ناشی از گانسیکلوویر است، اما باید به سمیت کلیوی آن توجه کرد.

تزریق داخل زجاجیه‌ای (خارج از پوشش بیمه)

در صورت وجود مشکلات عوارض جانبی یا قرارگیری ضایعه در قطب خلفی، ممکن است تزریق داخل زجاجیه‌ای GCV یا فوسکارنت انجام شود (خارج از پوشش بیمه).

تزریق داخل زجاجیه‌ای گانسیکلوویر: دوز القایی 400 میکروگرم دو بار در هفته (یا 800 میکروگرم یک بار در هفته)، دوز نگهدارنده 400 میکروگرم یک بار در هفته. در خارج از کشور گاهی از 2000 میکروگرم یک بار در هفته استفاده می‌شود.
تزریق داخل زجاجیه‌ای فوسکارنت: دوز القایی 2400 میکروگرم دو بار در هفته، دوز نگهدارنده 2400 میکروگرم یک بار در هفته.

سیدوفوویر (موارد مقاوم به چند دارو)

فوسکارنت و سیدوفوویر داروهای خط دوم در موارد عدم تحمل یا مقاومت به GCV/VGCV هستند. سیدوفوویر یک بار در هفته (القایی) و سپس هر دو هفته یک بار (نگهدارنده) تجویز می‌شود. عوارض جانبی شامل کاهش فشار چشم (تا 50%)، یووئیت قدامی و سمیت کلیوی است و نیاز به پیش‌درمانی با پروبنسید دارد.

مدیریت IRU (یووئیت بازسازی ایمنی)

پس از شروع HAART و در طی بهبود CD4، ممکن است پاسخ ایمنی بیش از حد به آنتی‌ژن‌های باقی‌مانده CMV رخ دهد (در ۱۰ تا ۱۷٪ موارد سیتومگالوویروس، اغلب در ۳ ماه اول پس از HAART). مدیریت به شرح زیر است:

درمان ضد ویروسی ادامه یابد
برای التهاب قابل توجه، از دوز متوسط استروئید سیستمیک استفاده شود
برای ادم ماکولار سیستوئید (CME)، تزریق اطراف حدقه، زیر تانون یا داخل زجاجیه استروئید انجام شود
IRIS همراه با FBA (نوع واسکولیت شاخه‌ای یخ‌زده) ممکن است پس از درمان ضد ویروسی خودبه‌خود برطرف شود¹⁰⁾

مدت درمان و پیگیری

پس از پایان درمان القایی، درمان نگهدارنده ادامه می‌یابد. در بیماران HIV/AIDS، درمان ضد ویروسی حداقل ۶ ماه ادامه یابد و در صورت تداوم CD4+ > 100 سلول/میکرولیتر به مدت ۴-۶ ماه، قطع آن در نظر گرفته شود. پیگیری: در طول القا هفته‌ای یک بار، در طول نگهداری هر دو هفته یک بار معاینه فوندوس با گشاد کردن مردمک، و پس از تثبیت ماهانه یک بار.

جراحی برای جداشدگی شبکیه همزمان

در صورت جداشدگی رگماتوژن شبکیه، درمان جراحی اندیکاسیون دارد. با توجه به اندازه ضایعه و میزان جداشدگی، ترکیبی از موارد زیر استفاده می‌شود:

ویترکتومی
فتوکواگولاسیون داخل چشمی
بستن حلقه‌ای (سرکلاژ)
تزریق گاز با ماندگاری طولانی یا روغن سیلیکون

در صورت درمان به موقع، پیش‌آگهی به اندازه نکروز حاد شبکیه بد نیست.

درمان بیماری زمینه‌ای

درمان اساسی، رفع سرکوب ایمنی است. در افراد مبتلا به HIV، شروع و ادامه ART برای بازگرداندن CD4 و جلوگیری از عود رتینیت CMV اساسی است. باید مراقب بروز IRU (یووئیت ناشی از بازیابی ایمنی) پس از شروع ART بود (← به بخش «پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز» مراجعه کنید).

گانسیکلوویر و والگانسیکلوویر می‌توانند باعث سرکوب مغز استخوان (نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی) شوند. در طول درمان، شمارش کامل خون به طور منظم ضروری است.
فوسکارنت سمیت کلیوی بالایی دارد و در طول درمان، پایش عملکرد کلیه و هیدراتاسیون کافی لازم است.
تنظیم دوز والگانسیکلوویر بر اساس عملکرد کلیه ضروری است.
باید مراقب بروز IRU پس از شروع ART بود. این عارضه می‌تواند باعث ادم ماکولا، آب مروارید و رتینوپاتی پرولیفراتیو زجاجیه‌ای شود.

Q آیا آسیکلوویر و والاسیکلوویر برای رتینیت CMV مؤثر نیستند؟

خیر، مؤثر نیستند. CMV حساسیت کمی به آسیکلوویر و والاسیکلوویر دارد و داروهای ضد HSV/VZV کافی نیستند. برای CMV، گانسیکلوویر یا والگانسیکلوویر داروهای خط اول هستند. اگر گانسیکلوویر به دلیل عوارضی مانند سرکوب مغز استخوان قابل استفاده نباشد، فوسکارنت به عنوان داروی جایگزین استفاده می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

نهفتگی و فعال‌سازی مجدد CMV

CMV بزرگترین ویروس DNA دو رشته‌ای در خانواده هرپس‌ویروس‌ها است. پس از عفونت اولیه، در سلول‌های پیش‌ساز میلوئید، مونوسیت‌ها و ماکروفاژها به صورت نهفته باقی می‌ماند. در شرایط کاهش عملکرد ایمنی، ویروس دوباره فعال شده و از طریق خون به داخل چشم منتشر می‌شود و باعث رتینیت CMV می‌گردد.

مکانیسم آسیب شبکیه

CMV تمام لایه‌های شبکیه را آلوده می‌کند و آسیب مستقیم سلولی ویروسی اصلی‌ترین عامل نکروز شبکیه است. برخلاف ARN، التهاب شدید با واسطه ایمنی در این بیماری نادر است و به دلیل پاسخ ایمنی ضعیف، علائم التهابی نیز قابل توجه نیستند. این دلیل عدم وجود التهاب اتاق قدامی و زجاجیه در مراحل اولیه است.

CMV با تولید اینترلوکین-10 ویروسی (cmvIL-10) ایمنی را سرکوب می‌کند، پروتئین pp65 مسیر سیگنال‌دهی cGAS-STING را مهار می‌کند و با مولکول‌های شبه MHC-I از حمله سلول‌های NK جلوگیری می‌کند¹⁴⁾. این مکانیسم‌های فرار ایمنی زمینه‌ساز عفونت مزمن پایدار هستند. همچنین نشان داده شده است که CMV بیان گیرنده ACE2 را افزایش می‌دهد که ممکن است عفونت همزمان با SARS-CoV-2 را تسهیل کند¹⁴⁾.

عفونت همزمان چند ویروس

عفونت همزمان CMV با VZV و EBV پیش‌آگهی بدتری نسبت به عفونت تک‌ویروسی دارد.

کوندو و همکاران (2025) موردی از رتینیت CMV دوطرفه همراه با عفونت همزمان EBV و VZV را گزارش کردند¹⁵⁾. PCR کمی مقادیر بالای CMV 6.7×10⁷ کپی/میلی‌لیتر و VZV 1.3×10⁸ کپی/میلی‌لیتر را نشان داد و جداشدگی شبکیه در هر دو چشم رخ داد.

یووئیت ناشی از بازگشت ایمنی (IRU)

پس از شروع ART، افزایش ناگهانی تعداد لنفوسیت‌های T CD4+ ممکن است باعث تشدید عفونت‌های فرصت‌طلب موجود یا ظهور ضایعات جدید شود. این سندرم بازسازی ایمنی (IRIS) نامیده می‌شود. در چشم‌پزشکی، IRU به عنوان التهاب زجاجیه در چشم‌هایی با سابقه رتینیت CMV که پس از ART فروکش کرده است، شناخته می‌شود¹⁾.

مکانیسم IRU: نظریه غالب این است که پس از ART، پاسخ سلول‌های T اختصاصی CMV بازیابی می‌شود و آنتی‌ژن‌های باقی‌مانده CMV که در سلول‌های حاشیه ضایعات رتینیت CMV فروکش‌یافته به مقدار کم تکثیر می‌شوند، از طریق واکنش ایمنی باعث یووئیت آشکار می‌شوند. IRIS از نوع «unmasking» وضعیتی است که در آن عفونت قبلاً کنترل‌شده بلافاصله پس از شروع HAART آشکار می‌شود¹⁰⁾.

علائم و تشخیص IRU: علاوه بر ضایعات اولیه مانند ایریدوسیکلیت و ویتریت، عوارض ثانویه مانند ادم ماکولا و آب مروارید رخ می‌دهد. سابقه شروع ART و افزایش تعداد لنفوسیت‌های T CD4+ برای تشخیص ضروری است.

درمان IRU: بسته به شدت و زمان متفاوت است. موارد از بهبود خودبه‌خودی با پیگیری تا نیاز به قطع ART یا تجویز سیستمیک استروئید و حتی درمان جراحی متغیر است، اما اساس درمان، ازسرگیری درمان ضد CMV علیه پاتوژن باقی‌مانده است¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

افزایش رتینیت CMV در بیماران غیر ایدزی

با گسترش ART، رتینیت CMV در بیماران ایدزی به شدت کاهش یافته است، در حالی که گزارش‌ها در بیماران غیر ایدزی با نقص ایمنی مانند پس از پیوند عضو، پس از درمان با سلول‌های CAR-T و مصرف‌کنندگان داروهای بیولوژیک در حال افزایش است^{7, 9)}. علل نقص ایمنی متنوع شده‌اند و استانداردسازی اندیکاسیون، مدت و انتخاب دارو برای پروفیلاکسی CMV به یک چالش تبدیل شده است. در بیماران HIV منفی باید به تأخیر در تشخیص توجه کرد^{7, 9)}.

تحقیقات پاسخ سلول‌های T اختصاصی CMV

در رتینیت CMV مقاوم به دارو یا عودکننده، درک پاسخ ایمنی میزبان علاوه بر داروهای ضدویروسی مهم است. لی و همکاران (2022) احتمال عدم بسیج کافی سلول‌های T اختصاصی CMV را در رتینیت CMV افراد با ایمنی طبیعی گزارش کردند¹⁶⁾ و کشف مکانیسم‌های فرار ایمنی موضعی ممکن است به توسعه درمان‌های آینده کمک کند. در حال حاضر، درمان‌های مرتبط با سلول‌های T در مرحله تحقیقاتی هستند و درمان استاندارد محسوب نمی‌شوند.

داروهای جدید برای CMV مقاوم

لترموویر (letermovir) و ماریباویر (maribavir) داروهای ضد ویروسی جدیدی هستند که اثربخشی خود را در برابر CMV مقاوم به GCV/فوسکارنت نشان داده‌اند. به ویژه ماریباویر برای عفونت CMV مقاوم و دشوار پس از HSCT تأیید FDA را دریافت کرده است. اگرچه شواهد برای رتینیت CMV هنوز محدود است، اما انتظار می‌رود در موارد مقاوم به چند دارو کاربرد داشته باشد.

رتینیت CMV پس از درمان CAR-T

زو و همکاران (2022) اولین مورد رتینیت CMV را پس از درمان با سلول‌های CAR-T گزارش کردند ⁸⁾. کاهش شدید ایمنی هومورال ناشی از درمان CAR-T احتمالاً باعث فعال‌سازی مجدد CMV شده است و برای تشخیص از NGS استفاده شد. این یافته نشان‌دهنده نیاز به غربالگری CMV و پایش چشمی پس از درمان در بیماران تحت CAR-T است.

تداخل COVID-19 و CMV

CMV با افزایش بیان ACE2 ممکن است عفونت همزمان با SARS-CoV-2 را تسهیل کند ¹⁴⁾. همچنین مواردی از فعال‌سازی مجدد CMV پس از COVID-19 شدید گزارش شده است ¹⁴⁾. در بیماران دچار نقص ایمنی با COVID-19 شدید، ارزیابی چشمی نیز باید مد نظر قرار گیرد.

عوامل ژنتیکی میزبان

شناسایی پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی میزبان که بر حساسیت به CMV تأثیر می‌گذارند در حال پیشرفت است ¹⁴⁾. در آینده، غربالگری ژنتیکی بیماران پرخطر ممکن است در استراتژی‌های پیشگیری استفاده شود.

پیش‌آگهی بلندمدت در عصر ART

پیگیری طولانی‌مدت توسط Studies of Ocular Complications of AIDS (SOCA) نشان داده است که اگرچه پیش‌آگهی بینایی در بیماران مبتلا به رتینیت CMV در عصر ART بهبود یافته است، اما ادم ماکولا، آب مروارید و رتینوپاتی پرولیفراتیو ناشی از IRU علل اصلی کاهش بینایی هستند ³⁾.

ارتباط با یووئیت قدامی CMV

اخیراً، مواردی از ایریدوسیکلیت و اندوتلیت قرنیه ناشی از CMV (یووئیت قدامی CMV) در افراد با ایمنی طبیعی گزارش شده است و طیف عفونت CMV داخل چشمی در حال گسترش است. گزارش TITAN Report 2 یک اجماع بین‌المللی برای مدیریت یووئیت قدامی CMV ارائه کرده است و انتظار می‌رود شواهد بیشتری جمع‌آوری شود ²⁾.

مدیریت عفونت مادرزادی CMV

تحقیقات در مورد مداخله زودهنگام برای بهبود پیش‌آگهی بلندمدت عوارض چشمی عفونت مادرزادی CMV (رتینیت CMV و آتروفی عصب بینایی) در حال پیشرفت است. شروع زودهنگام درمان ضد ویروسی ممکن است پیش‌آگهی بینایی را بهبود بخشد.

8. منابع

日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-796.
Thng ZX, Putera I, Testi I, et al. The Infectious Uveitis Treatment Algorithm Network (TITAN) Report 2: global current practice patterns for the management of Cytomegalovirus anterior uveitis. Eye (Lond). 2024;38(1):68-75.
Jabs DA, Ahuja A, Van Natta ML, et al. Long-term outcomes of cytomegalovirus retinitis in the era of modern antiretroviral therapy. Ophthalmology. 2015;122(7):1452-1463.
Holland GN. AIDS and ophthalmology: the first quarter century. Am J Ophthalmol. 2008;145(3):397-408.
Jabs DA. Cytomegalovirus retinitis and the acquired immunodeficiency syndrome—bench to bedside: LXVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol. 2011;151(2):198-216.
Heiden D, Ford N, Wilson D, et al. Cytomegalovirus retinitis: the neglected disease of the AIDS pandemic. PLoS Med. 2007;4(12):e334.
Yeh S, Albini TA, Moshfeghi AA, et al. Cytomegalovirus retinitis in an era of CMV prophylaxis and non-AIDS immunosuppression. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2014;45(4):309-313.
Zu C, Xu Y, Wang Y, et al. Cytomegalovirus retinitis and retinal detachment following chimeric antigen receptor T cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma. Curr Oncol. 2022;29(2):901-907. doi:10.3390/curroncol29020044. PMID: 35200544; PMCID: PMC8870699.
Downes K, Tarasewicz D, Weisfeld-Adams JD, et al. Cytomegalovirus retinitis in HIV-negative patients: associated conditions and clinical outcomes. Ophthalmology. 2016;123(4):898-906. doi:10.1016/j.ophtha.2015.11.037. PMID: 26798906; PMCID: PMC4874138.
Tang Z, Chen SN, Lu Y, Li X. Frosted branch angiitis as immune reconstitution inflammatory syndrome associated with cytomegalovirus retinitis after highly active antiretroviral therapy: analysis of intraocular and plasma cytokines. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101046. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101046. PMID: 33831856.
Shukla R, et al. CMV retinitis in a young immunocompetent patient. Cureus. 2023;15(9):e44948.
Shoji MK, et al. CMV retinitis associated with intravitreal dexamethasone implant. J Vitreoretin Dis. 2024;8(2):215-219.
Ferreira Tatá C, Ramires T, Piteira M, et al. Cytomegalovirus retinitis as a sole manifestation of HIV infection. Cureus. 2021;13(10):e18642.
Stoicescu ER, et al. CMV retinitis in the context of SARS-CoV-2 infection: a case study and comprehensive review of viral interactions. Pathogens. 2024;13(11):938. doi:10.3390/pathogens13110938. PMID: 39599491.
Kondo H, Egawa M, Yanai R, Mitamura Y. Bilateral cytomegalovirus retinitis with co-infection of Epstein-Barr virus and varicella-zoster virus: a rare case. Cureus. 2025;17(12):e99893. doi:10.7759/cureus.99893. PMID: 41583226; PMCID: PMC12824466.
Li Y, Liu N, Wang X, Chen W, et al. CMV-specific T cells are refractory to mobilization during CMV retinitis in immunocompetent individuals. J Immunol Res. 2022;2022:6285510. doi:10.1155/2022/6285510. PMID: 35693064.