نکروز پیشرونده شبکیه خارجی (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) یک رتینوپاتی هرپسی نکروزان ناشی از ویروس واریسلا-زوستر (VZV) است که اولین بار در سال 1990 توسط Forster و همکاران گزارش شد. 2) همانطور که از نام آن پیداست، التهاب عمدتاً از لایههای خارجی شبکیه شروع میشود و به سرعت پیشرفت کرده و به نکروز تمام لایهها منجر میشود. به درمان مقاوم است و پیشآگهی بسیار بدی دارد.
این بیماری عمدتاً در بیماران ایدز با تعداد لنفوسیتهای T CD4+ خون محیطی کمتر از 50/mm³ رخ میدهد، اما در بیماران با نقص ایمنی ناشی از پیوند مغز استخوان، بیماریهای کلاژن عروقی، لنفوم بدخیم و غیره نیز دیده میشود. 1) ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) و سیتومگالوویروس (CMV) نیز میتوانند عامل بیماری باشند. شایعترین ویروس عامل VZV است که حدود 71.5% موارد را تشکیل میدهد و پس از آن HSV قرار دارد.
نکروز حاد شبکیه (ARN) که یک رتینیت نکروزان ناشی از VZV است در افراد با ایمنی طبیعی رخ میدهد، در حالی که PORN یک بیماری مجزا با زمینه نقص ایمنی شدید است و از نظر تصویر بالینی، درمان و پیشآگهی تفاوت اساسی دارد. در سالهای اخیر موارد مشابه در افراد با ایمنی طبیعی نیز گزارش شده است و مفهوم طیف ARN/PORN مطرح شده است. 9)
اگر ضایعه ناحیه ماکولا را درگیر کند، کاهش بینایی و اگر به ناحیه محیطی محدود شود، تنگ شدن میدان بینایی رخ میدهد. اغلب زونا پیش از آن رخ میدهد. در طول دوره بیماری تقریباً در همه موارد هر دو چشم درگیر میشوند، بنابراین اختلال بینایی در نهایت اغلب شدید میشود.
یافتههای فوندوس
لکههای سفید: لکههای سفید مجزا در لایههای عمقی شبکیه محیطی به صورت متعدد ظاهر شده و طی ۱ تا ۲ هفته پس از شروع به سرعت گسترش یافته و به هم میپیوندند.
پاکشدن اطراف عروق: یافته مشخصه ناپدید شدن لکههای سفید از اطراف عروق.
نکروز شبیه «گل خشکشده ترکخورده»: کانونهای نکروز ترک خورده و از سوراخهای متعدد به سمت جداشدگی شبکیه پیشرفت میکنند.
سرعت پیشرفت: در مراحل سرکوب شدید ایمنی، بدون واسکولیت شبکیه و خونریزی شبکیه، به سرعت به نکروز تمام ضخامت قطب خلفی میرسد.
یافتههای بخش قدامی و زجاجیه
التهاب بخش قدامی اندک: رسوبات اندوتلیال قرنیه (KP) چرب و سلولهای اتاق قدامی تقریباً دیده نمیشوند.
تقریباً بدون زجاجیهالتهاب: در مقایسه با ARN، یافتههای التهابی به طور قابل توجهی اندک هستند.
چسبندگی عنبیه و افزایش فشار چشم نادر است
این «فقدان التهاب» مهمترین نکته افتراقی از ARN است و در زمان تشخیص باید به آن توجه کرد.
| ویژگی | PORN | ARN |
|---|---|---|
| پیشینه بیمار | نقص ایمنی شدید (CD4 <50/mm³) | افراد با ایمنی طبیعی |
| التهاب قدامی | ضعیف (تقریباً بدون KP و سلول اتاق قدامی) | شدید (KP چربیمانند و التهاب اتاق قدامی) |
| ویتریت | ضعیف | وجود دارد |
| واسکولیت | در مراحل اولیه ضعیف | واسکولیت انسدادی (قابل توجه) |
| محل ضایعه | لایه خارجی شبکیه → تمام لایهها (در حین پیشرفت) | شبکیه محیطی → قطب خلفی |
| سیر | سریع (کل شبکیه در ۱-۲ هفته) | سریع (پیشرفت در حدود ۱ هفته متوقف میشود) |
| درگیری دوطرفه | تقریباً در همه موارد در طول سیر بیماری دوطرفه میشود | حدود ۱۵٪ |
| داروی ضد ویروس مؤثر | گانسیکلوویر + فوسکارنت | آسیکلوویر / والاسیکلوویر |
| پیشآگهی | بسیار بد (نرخ بالای نابینایی) | بد (جداشدگی شبکیه در حدود ۷۰٪) |
بزرگترین تفاوت در وضعیت ایمنی بیمار و میزان التهاب داخل چشمی است. ARN در افراد سالم با ایمنی طبیعی رخ میدهد و با التهاب شدید بخش قدامی (کراتیت چرب، سلولهای اتاق قدامی) و ویتریت همراه است. PORN در بیماران با نقص ایمنی شدید (ایدز: CD4 کمتر از 50/mm³) رخ میدهد و التهاب بخش قدامی و ویتره تقریباً وجود ندارد و به طور گستردهتر و سریعتر پیشرفت میکند. همچنین، آسیکلوویر در ARN مؤثر است، اما در PORN آسیکلوویر به تنهایی بیاثر بوده و نیاز به ترکیب دو داروی گانسیکلوویر و فوسکارنت است.
مهمترین عامل خطر برای بروز PORN، نقص ایمنی سلولی شدید است. شرایط زیر خطر اصلی را تشکیل میدهند.
ماهیت پاتوفیزیولوژیک، فقدان پاسخ ایمنی به دلیل نقص ایمنی شدید است. در ARN، پاسخ التهابی میزبان تا حدودی انتشار VZV را مهار میکند، اما در PORN به دلیل پاسخ ایمنی بسیار ضعیف، ویروس در شبکیه کنترل نشده و به سرعت پیشرفت میکند. در بیماران با سابقه درمان طولانیمدت زونا، احتمال وجود VZV مقاوم به آسیکلوویر وجود دارد.1)
تشخیص بر اساس ترکیبی از سابقه زونا، یافتههای چشمی مشخص، سیر بالینی و یافتههای آزمایشگاهی انجام میشود.
| اقلام تشخیصی | محتوا |
|---|---|
| 1. یافتههای فوندوس | ضایعات زرد-سفید شبکیهای گسترده از قطب خلفی تا محیط، عمدتاً در لایههای خارجی شبکیه، با خونریزی و واسکولیت خفیف |
| 2. فقدان التهاب | یافتههای التهابی در اتاق قدامی و زجاجیه اندک است |
| 3. سیر بالینی | پیشرفت در طی چند هفته |
| 4. وضعیت عمومی | بیمار از نظر سیستمیک در وضعیت سرکوب ایمنی قرار دارد |
| 5. آزمایش ویروسشناسی | تشخیص DNA VZV در مایع اتاق قدامی یا زجاجیه با روش PCR (در صورت عدم وجود سلولهای التهابی در اتاق قدامی یا مصرف داروهای ضد VZV، میزان تشخیص کاهش مییابد) |
| 6. آزمایش خون | در بیماران ایدز، CD4 معمولاً ≤50/mm³. در غیر از ایدز، تأیید وضعیت نقص ایمنی مانند پس از پیوند عضو، بدخیمی، یا بیماری کلاژن عروقی |
نکات مهم در آزمایش:
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| نکروز حاد شبکیه (ARN) | افراد با ایمنی طبیعی؛ همراه با یووئیت قدامی شدید، ویتریت و واسکولیت؛ آسیکلوویر مؤثر است |
| رتینیت CMV | ضایعات زرد-سفید که به تدریج با خونریزی شبکیه و واسکولیت گسترش مییابند؛ تشخیص DNA CMV با PCR |
| توکسوپلاسموز چشمی | رتینیت گرانولوماتوز کانونی؛ اغلب همراه با اسکارهای قدیمی مجاور (ضایعات ماهوارهای) |
| لنفوم داخل چشمی بدخیم | سلولهای ویتره و نفوذ زیرشبکیه؛ میانسالان و سالمندان؛ ممکن است همراه با ضایعات مغزی باشد؛ تشخیص با سیتولوژی |
مقدار Q (ضریب Goldmann-Witmer) از نسبت میزان تولید آنتیبادی داخل چشم به میزان آنتیبادی سرم محاسبه میشود و در بیماریهایی با التهاب شدید مانند ARN یک آزمایش قابل اعتماد است. با این حال، از آنجایی که PORN در وضعیت نقص ایمنی شدید رخ میدهد، سیستم ایمنی تقریباً غیرفعال است. تولید آنتیبادی داخل چشم خود محدود است، بنابراین حتی با محاسبه مقدار Q نیز مقدار معناداری به دست نمیآید و نمیتوان از آن برای تشخیص استفاده کرد. این نکته تفاوت عمده با ARN (که از PCR + مقدار Q استفاده میکند) است.
روش درمان مؤثری ثابت نشده است. آسیکلوویر به تنهایی بیاثر است و اساس درمان ترکیب سیستمیک دو داروی گانسیکلوویر (دنوسین) و فوسکارنت (فوسکارویر) یا تجویز سیستمیک یک دارو به همراه تزریق داخل زجاجیهای داروی دیگر است. 1)
| دارو | راه تجویز | دوز و نحوه مصرف |
|---|---|---|
| گانسیکلوویر (تزریق وریدی دنوسین) | وریدی | شروع: 5 mg/kg دو بار در روز؛ نگهدارنده: 5 mg/kg یک بار در روز |
| فوسکارنت (تزریق فوسکارویر) | وریدی | شروع: 60 mg/kg سه بار در روز؛ نگهدارنده: 90 mg/kg یک بار در روز |
| تزریق داخل زجاجیهای گانسیکلوویر (خارج از پوشش بیمه) | داخل زجاجیهای | 400 μg/0.1 mL (قابل افزایش تا 2000 μg) یک بار در هفته |
| تزریق داخل زجاجیه فوسکارنت (خارج از پوشش بیمه) | داخل زجاجیه | ۲۴۰۰ میکروگرم/۰.۱ میلیلیتر؛ فاز فعال ۲ بار در هفته، سپس ۱ بار در هفته |
دو داروی فوق به صورت سیستمیک (داخل وریدی) تجویز میشوند، یا یک دارو به صورت سیستمیک و دیگری به صورت داخل زجاجیه ترکیب میشود. ترکیب تزریق داخل زجاجیه با درمان سیستمیک باعث افزایش غلظت موضعی و مهار پیشرفت ضایعه میشود. 7)
در موارد عفونت HIV، شروع یا بهینهسازی درمان ضد رتروویروسی (ART) برای افزایش تعداد CD4 درمان اساسی است. در نقص ایمنی غیر از ایدز (پس از پیوند عضو، استفاده از داروهای بیولوژیک، شیمیدرمانی بدخیمیها)، مدیریت بیماری زمینهای و کاهش داروهای سرکوبکننده ایمنی با پزشک معالج مشورت میشود.
دلایل اصلی دو مورد است: ① بسیاری از بیماران از آسیکلوویر طولانی مدت برای هرپس زوستر (VZV) استفاده کردهاند و احتمال ظهور VZV مقاوم به آسیکلوویر زیاد است. ② ویروسهایی مانند HHV-6 که تیمیدین کیناز (آنزیم مورد نیاز برای اثر آسیکلوویر) ندارند نیز میتوانند عامل بیماری باشند. به این دلایل، استفاده از دو داروی گانسیکلوویر و فوسکارنت که به تیمیدین کیناز وابسته نیستند، ضروری است.
بروز PORN به دلیل نقص شدید ایمنی سلولی (به ویژه کاهش قابل توجه لنفوسیتهای T CD4+) است که منجر به فروپاشی نظارت ایمنی علیه VZV میشود.
عفونت VZV در داخل شبکیه اثبات شده است و ویروس هرپس سیمپلکس و CMV نیز میتوانند عامل بیماری باشند. در مراحل اولیه، نکروز محدود به لایههای خارجی شبکیه است، اما با پیشرفت، تمام لایههای شبکیه را درگیر میکند. در حالت نقص ایمنی شدید، واکنش ایمنی خفیف است، التهاب بخش قدامی و زجاجیه ضعیف است و نمیتوان از پیشرفت ویروس جلوگیری کرد، بنابراین سیر بیماری سریع است.
در ARN، پاسخ التهابی میزبان تا حدی انتشار ویروس را مهار میکند و به صورت التهاب بخش قدامی، التهاب زجاجیه و واسکولیت انسدادی مشاهده میشود. در مقابل، در PORN به دلیل فقدان شدید واکنش ایمنی، التهاب تقریباً رخ نمیدهد و ویروس بدون محدودیت در شبکیه منتشر میشود. این تصویر بالینی «نکروز سریع اما خاموش» ویژگی PORN است. 4)
نکروز حاد شبکیه و PORN را میتوان به عنوان یک طیف پیوسته درک کرد. 9) در موارد با وضعیت ایمنی متوسط (مانند دیابت کنترل نشده، افراد با ایمنی طبیعی) ممکن است تصویر بالینی میانی بین این دو مشاهده شود. در مواردی که تعداد کپی DNA VZV بیش از یک میلیون باشد، گزارش از دست دادن حس نور (NLP) شده است. 9)
در بیماران مبتلا به HIV، بازیابی تعداد CD4 با شروع و ادامه HAART (درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال) به مهار پیشرفت PORN و بهبود پیشآگهی بینایی کمک میکند. از آنجایی که ممکن است سندرم التهابی بازسازی ایمنی (IRIS) رخ دهد، زمان مصرف همزمان با داروهای ضد ویروس نیاز به توجه دارد. 11)
برای VZV مقاوم به آسیکلوویر، استفاده از فوسکارنت و سیدوفوویر بررسی میشود. گزارش شده است که در مراکز قادر به انجام آزمایش مقاومت، انتخاب دارو بر اساس تست حساسیت دارویی مطلوب است. 5) به ویژه در بیمارانی که سابقه طولانی درمان با آسیکلوویر دارند، برخی معتقدند که باید زودتر به فوسکارنت تغییر داده شود.
با گسترش درمان ضد رتروویروسی (ART)، با حفظ تعداد CD4 در بیماران ایدز، میزان بروز عفونتهای فرصتطلب چشمی به طور قابل توجهی کاهش یافته است. با این حال، بهبود سریع ایمنی ناشی از ART میتواند باعث سندرم بازسازی ایمنی (IRU: Immune Recovery Uveitis) شود. گزارش شده است که مانند IRU پس از رتینیت CMV، در PORN نیز باید در زمان شروع ART احتیاط کرد. 6)
گزارش شده است که تزریق داخل ویترهای داروهای ضد ویروس (گانسیکلوویر یا فوسکارنت) به همراه درمان سیستمیک در مهار پیشرفت ضایعه مفید است. به ویژه در مواردی که با درمان سیستمیک به تنهایی کنترل مشکل است، تقویت درمان موضعی در نظر گرفته میشود. 7) بروز PORN در کودکان مبتلا به ایدز نیز گزارش شده است و اصول درمانی مشابه بزرگسالان اعمال میشود. 8)
Riazi-Esfahani و همکاران (2022) موردی از یک بیمار 33 ساله HIV مثبت (CD4=42/μL) را گزارش کردند که از مراحل اولیه تحت PPV + تامپوناد روغن سیلیکون + تزریق داخل ویترهای گانسیکلوویر (2 میلیگرم) قرار گرفت. 11) پس از 7 ماه، BCVA 20/60 (چشم راست) و 20/100 (چشم چپ) حفظ شد و بینایی خوب باقی ماند. با مصرف همزمان HAART، CD4 از 42 به 147/μL بهبود یافت. احتمال دارد روغن سیلیکون نقشی فراتر از حمایت مکانیکی و به عنوان یک عامل ضد ویروسی ایفا کند.
PORN یک بیماری منحصر به فرد بیماران ایدز نیست و مشخص شده است که در بیماران پس از پیوند، لنفوم، دیابت و حتی افراد با ایمنی طبیعی نیز رخ میدهد. 9)10) ایجاد استراتژی درمانی بهینه برای PORN در بیماران غیر HIV یک چالش آینده است.
