La necrosis retiniana externa progresiva (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) es una retinitis herpética necrosante causada por el virus varicela-zóster (VZV), reportada por primera vez por Forster et al. en 1990. 2) Como su nombre indica, la inflamación comienza principalmente en la retina externa y progresa rápidamente a necrosis de espesor total. Es resistente al tratamiento y tiene un pronóstico extremadamente malo.
Ocurre con frecuencia en pacientes con SIDA con recuentos de linfocitos T CD4 positivos en sangre periférica ≤50/mm³, pero también se desarrolla en pacientes inmunocomprometidos después de trasplante de médula ósea, con enfermedades del colágeno o linfoma maligno. 1) El virus del herpes simple (VHS) y el citomegalovirus (CMV) también pueden ser agentes causales. El VZV es el más común, representando aproximadamente el 71.5%, seguido del VHS.
La necrosis retiniana aguda (ARN), también causada por VZV, ocurre en individuos inmunocompetentes, mientras que la PORN es una enfermedad diferente con inmunodeficiencia grave como antecedente, y sus características clínicas, tratamiento y pronóstico son fundamentalmente diferentes. En los últimos años, se han reportado casos similares en individuos inmunocompetentes, y se ha propuesto el concepto de un espectro ARN/PORN. 9)
Fotografía de fondo de ojo de necrosis retiniana externa progresiva. Se observan lesiones retinianas necróticas de color blanco-amarillento que se extienden desde la periferia.
Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.
La fotografía de fondo de ojo muestra extensas lesiones necróticas de color blanco-amarillento que se extienden desde la retina periférica hasta el polo posterior. Las lesiones se fusionan y agrandan, mostrando los hallazgos clínicos típicos de la necrosis retiniana externa progresiva.
Si la lesión afecta la mácula, causa disminución de la agudeza visual; si se limita a la periferia, causa estrechamiento del campo visual. Con frecuencia precede el herpes zóster. Durante el curso, casi todos los casos se vuelven bilaterales, por lo que la discapacidad visual a menudo se vuelve grave al final.
Manchas blancas: Múltiples manchas blancas aisladas aparecen en la retina profunda de la periferia del fondo de ojo, que se agrandan y fusionan rápidamente en 1 a 2 semanas después del inicio.
Aclaramiento perivascular: Un hallazgo característico donde las manchas blancas desaparecen alrededor de los vasos sanguíneos.
Necrosis en “barro agrietado”: Los focos necróticos presentan grietas y progresan a desprendimiento de retina a través de múltiples agujeros.
Progresión rápida: En etapas de inmunosupresión severa, progresa rápidamente a necrosis del polo posterior y de espesor total sin acompañarse de vasculitis retiniana ni hemorragia retiniana.
Hallazgos del segmento anterior y vítreo
Inflamación del segmento anterior mínima: Los precipitados queráticos en grasa de carnero (KP) y las células en cámara anterior están casi ausentes.
Casi sin vitritis: Los hallazgos inflamatorios son notablemente escasos en comparación con ARN.
La sinequia iridiana y la elevación de la presión intraocular son raras
Esta “escasez de inflamación” es el punto de diferenciación más importante con ARN y requiere atención en el diagnóstico.
La mayor diferencia es el estado inmunológico del paciente y el grado de inflamación intraocular. La ARN ocurre en individuos sanos inmunocompetentes y se acompaña de inflamación severa del segmento anterior (KP en grasa de carnero, células en cámara anterior) y vitritis. La PORN ocurre en pacientes con inmunodeficiencia grave (SIDA: CD4 ≤50/mm³) y casi no presenta inflamación del segmento anterior ni vítrea, progresando más rápida y extensamente. Además, el aciclovir es efectivo para la ARN, pero para la PORN, el aciclovir solo es ineficaz y se requiere la combinación de ganciclovir y foscarnet.
El factor de riesgo más importante para el desarrollo de PORN es la inmunodeficiencia celular grave. Las siguientes condiciones son los principales riesgos.
Infección por VIH/SIDA: Recuento de linfocitos T CD4+ ≤50/mm³ (enfermedad subyacente más común)
Después de trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante renal: Aparición durante el uso de fármacos inmunosupresores
Linfoma maligno/leucemia: Inmunosupresión debida a quimioterapia
Fármacos biológicos/uso prolongado de esteroides: Inmunosupresión asociada al tratamiento de enfermedades del colágeno/enfermedades autoinmunes
Enfermedad del colágeno con inmunosupresión grave: Durante la fase activa o el tratamiento de la enfermedad sistémica
Diabetes mellitus no controlada: La hiperglucemia prolongada puede contribuir a la inmunosupresión9)
Antecedentes de herpes zóster: A menudo precede el herpes zóster cutáneo, y si hay antecedentes de tratamiento prolongado con aciclovir, puede haber VZV resistente a ACV1)
La esencia de la patología radica en la falta de respuesta inmune debido a la inmunodeficiencia grave. En ARN, la respuesta inflamatoria del huésped suprime la diseminación del VZV hasta cierto punto, pero en PORN, la respuesta inmune es extremadamente pobre, por lo que el virus no se controla dentro de la retina y progresa rápidamente. En pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado de herpes zóster, puede haber VZV resistente al aciclovir. 1)
El diagnóstico se realiza de manera integral basándose en el antecedente de herpes zóster, hallazgos oculares característicos, curso clínico y hallazgos de laboratorio.
Lesiones retinianas extensas de color blanco-amarillento centradas en la capa externa de la retina, que se extienden desde el polo posterior hasta la periferia, con hemorragia retiniana y vasculitis leves
2. Escasa inflamación
Escasos hallazgos inflamatorios en la cámara anterior y el vítreo
3. Curso clínico
Progresión en varias semanas
4. Estado sistémico
Estado de inmunosupresión sistémica
5. Pruebas virológicas
Detección de ADN de VZV mediante PCR en humor acuoso o vítreo (la tasa de detección disminuye si no hay células inflamatorias en la cámara anterior o durante el tratamiento anti-VZV)
6. Análisis de sangre
En pacientes con SIDA, el recuento de CD4 suele ser ≤50/mm³. En pacientes sin SIDA, confirmar estado de inmunodeficiencia como trasplante de órgano, neoplasia maligna o enfermedad del colágeno
Notas importantes sobre las pruebas:
La tasa de detección por PCR disminuye cuando no hay células inflamatorias en la cámara anterior o durante el tratamiento anti-VZV1)
El valor Q (coeficiente de Goldmann-Witmer) no se utiliza para PORN (a diferencia de ARN). En inmunodeficiencia grave, la producción de anticuerpos intraoculares es escasa, lo que hace que las mediciones no sean fiables3)
El título de anticuerpos séricos contra VZV no tiene valor diagnóstico debido a la infección latente por VZV.
OCT (Tomografía de Coherencia Óptica): Puede confirmar el patrón de destrucción/daño selectivo de las capas externas de la retina. También es útil para diferenciar de ARN9)
RM cerebral: Se realiza para confirmar la coinfección del SNC por VZV. Pueden observarse áreas hiperintensas en el lóbulo temporal, etc. 10)
Retinitis granulomatosa focal; a menudo adyacente a cicatrices antiguas (lesiones satélite).
Linfoma intraocular
Células vítreas e infiltración subretiniana; edad media o avanzada; puede asociarse con lesiones cerebrales; se confirma por citología.
Q¿Por qué no se puede usar la prueba del valor Q (título de anticuerpos) para PORN?
A
El valor Q (coeficiente de Goldmann-Witmer) se calcula a partir de la relación entre la producción de anticuerpos intraoculares y los niveles de anticuerpos séricos, y es una prueba de alta confiabilidad en enfermedades con inflamación intensa como la ARN. Sin embargo, debido a que la PORN se desarrolla en un estado de inmunodeficiencia grave, el sistema inmunológico apenas funciona. Dado que la producción de anticuerpos intraoculares es deficiente, calcular el valor Q no produce resultados significativos y no puede utilizarse para el diagnóstico. Esta es una gran diferencia con la ARN (que utiliza PCR y valor Q).
No se ha establecido un tratamiento eficaz. El aciclovir solo es ineficaz, y el enfoque básico es la combinación sistémica de ganciclovir (Denosine) y foscarnet (Foscavir), o la administración sistémica de un fármaco más la inyección intravítrea del otro. 1)
Régimen de farmacoterapia (combinación de dos fármacos como base)
2,400 μg/0.1 mL; fase activa 2 veces/semana, luego 1 vez/semana
Los dos fármacos anteriores se administran por vía sistémica (intravenosa), o uno por vía sistémica y el otro por vía intravítrea. La combinación de terapia sistémica con inyección intravítrea aumenta la concentración local y se espera que suprima la progresión de la lesión. 7)
En casos de infección por VIH, iniciar u optimizar la terapia antirretroviral (TAR) para restaurar el recuento de CD4 es el tratamiento fundamental. Para inmunodeficiencias no relacionadas con el SIDA (postrasplante de órganos, uso de biológicos, quimioterapia para neoplasias malignas), maneje la enfermedad subyacente y discuta la reducción de los inmunosupresores con el médico tratante.
Fotocoagulación láser profiláctica: Puede realizarse, pero su utilidad no está establecida1)
Vitrectomía: Se realiza cuando ocurre el desprendimiento de retina. El taponamiento con aceite de silicona también es una opción6)
Q¿Por qué el aciclovir solo no es efectivo?
A
Hay dos razones principales: ① Muchos pacientes han usado aciclovir a largo plazo para el herpes zóster (VZV), por lo que es probable que haya aparecido VZV resistente al aciclovir. ② Virus como el HHV-6, que carecen de timidina quinasa necesaria para la acción del aciclovir, también pueden ser patógenos. Por estas razones, es necesario combinar ganciclovir y foscarnet, que no dependen de la timidina quinasa.
El PORN se desarrolla debido al colapso de la vigilancia inmunológica contra el VZV causado por una inmunodeficiencia celular grave (especialmente una disminución marcada de los linfocitos T CD4 positivos).
Se ha demostrado la infección por VZV en la retina, y el virus del herpes simple y el CMV también pueden ser patógenos. Inicialmente, la necrosis se limita a las capas externas de la retina, pero a medida que progresa, se extiende a todo el espesor de la retina. En la inmunodeficiencia grave, la respuesta inmune es mínima, con inflamación débil en el segmento anterior y el vítreo, y el virus no puede ser contenido, lo que lleva a un curso rápido.
En la ARN, la respuesta inflamatoria del huésped suprime la diseminación viral hasta cierto punto, observándose como inflamación del segmento anterior, vitritis y vasculitis oclusiva. En contraste, en la PORN, la respuesta inmune es extremadamente pobre, resultando en casi ninguna inflamación, y el virus se disemina sin control dentro de la retina. Este cuadro clínico de “necrosis silenciosa pero rápidamente progresiva” es característico de la PORN. 4)
Afectación predominante de la capa externa: Inicialmente, las capas externas de la retina (fotorreceptores y epitelio pigmentario de la retina) se ven afectadas selectivamente. A medida que progresa, se produce necrosis de espesor completo. 3)
Mecanismo del aclaramiento perivascular: Se cree que las células alrededor de los vasos sanguíneos permanecen, posiblemente contribuyendo al mantenimiento del flujo sanguíneo en el borde de la necrosis.
Participación de VZV resistente a ACV: En pacientes que han usado aciclovir a largo plazo para el herpes zóster, es probable que surja VZV mutante resistente, lo que contribuye a la ineficacia del aciclovir.
Participación de HHV-6: HHV-6 no posee timidina quinasa, por lo que el aciclovir es ineficaz. Es necesario el uso de dos o más fármacos como ganciclovir o foscarnet.
Concepto del espectro de necrosis retiniana aguda/PORN
La necrosis retiniana aguda y la PORN pueden entenderse como un espectro continuo. 9) En estados inmunitarios intermedios (p. ej., diabetes no controlada, individuos inmunocompetentes), pueden observarse características clínicas intermedias. Se ha informado que los casos con ADN de VZV que superan 1 millón de copias progresan a no percepción de luz (NLP). 9)
En pacientes infectados por VIH, el inicio y la continuación de HAART (terapia antirretroviral de gran actividad) para restaurar los recuentos de CD4 contribuye a suprimir la progresión de la PORN y mejorar el pronóstico visual. Dado que puede ocurrir el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS), se requiere una cuidadosa sincronización con la combinación de fármacos antivirales. 11)
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Para el VZV resistente al aciclovir, se está considerando el uso de foscarnet y cidofovir. Informes sugieren que las pruebas de susceptibilidad a los fármacos en instalaciones capaces de realizar pruebas de resistencia son deseables para la selección de medicamentos. 5) Algunas opiniones recomiendan cambiar temprano a foscarnet, especialmente en pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado con aciclovir.
Con la generalización de la terapia antirretroviral (TAR), la incidencia de infecciones oportunistas oculares ha disminuido significativamente al mantener los recuentos de CD4 en pacientes con SIDA. Sin embargo, la rápida recuperación inmunitaria debida al TAR puede causar uveítis por recuperación inmunitaria (IRU). Al igual que en la IRU tras retinitis por CMV, se ha informado que se debe tener precaución con el momento de iniciar el TAR en la PORN. 6)
Importancia de la vitrectomía temprana con taponamiento de aceite de silicona
Se ha informado que las inyecciones intravítreas de antivirales (ganciclovir o foscarnet) además de la administración sistémica son útiles para suprimir la progresión de la lesión. Especialmente en casos difíciles de controlar solo con tratamiento sistémico, se considera la intensificación de la terapia local. 7) También se ha informado de PORN en pacientes pediátricos con SIDA, y se aplican los mismos principios de tratamiento que en adultos. 8)
Riazi-Esfahani et al. (2022) reportaron un caso de un paciente VIH de 33 años (CD4=42/μL) que se sometió a PPV con taponamiento de aceite de silicona y ganciclovir intravítreo (2 mg) al inicio de la enfermedad. 11) A los 7 meses, la AVMC se mantuvo en 20/60 (ojo derecho) y 20/100 (ojo izquierdo). Con TARGA, el CD4 mejoró de 42 a 147/μL. Se sugiere que el aceite de silicona puede desempeñar un papel antiviral más allá del soporte mecánico.
Manejo en pacientes inmunocompetentes y no VIH inmunodeprimidos
La PORN no es exclusiva de pacientes con SIDA; se ha reconocido que ocurre en pacientes postrasplante, con linfoma, diabetes e incluso inmunocompetentes. 9)10) El establecimiento de estrategias de tratamiento óptimas para la PORN en pacientes no VIH es un desafío futuro.
Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT, et al. Rapidly progressive outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;110(4):341-348.
Engstrom RE Jr, Holland GN, Margolis TP, et al. The progressive outer retinal necrosis syndrome. A variant of necrotizing herpetic retinopathy in patients with AIDS. Ophthalmology. 1994;101(9):1488-1502.
Moshfeghi DM, Dugel PU, Marx JL, et al. Pathogenesis of the progressive outer retinal necrosis syndrome. Am J Ophthalmol. 1996;121(1):101-104.
Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA, et al. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis: a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis. 1998;26(1):34-45.
Spaide RF, Martin DF, Teich SA, et al. Successful treatment of progressive outer retinal necrosis syndrome. Retina. 1996;16(6):479-487.
Scott IU, Luu KM, Davis JL. Intravitreal antivirals in the management of patients with acquired immunodeficiency syndrome with progressive outer retinal necrosis. Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1219-1222.
Purdy KW, Heckenlively JR, Church JA, Keller MA. Progressive outer retinal necrosis caused by varicella-zoster virus in children with acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(4):384-386.
Broyles HV, Chau FY, Drenser KA, et al. Two cases of progressive outer retinal necrosis–spectrum disease in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101119.
Sachan A, Arora R, Singh R, et al. Progressive outer retinal necrosis in a 10-year-old child post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e238697.
Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.
Copia el texto del artículo y pégalo en el asistente de IA que prefieras.
Artículo copiado al portapapeles
Abre un asistente de IA abajo y pega el texto copiado en el chat.
